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A comparison of two conventional sedatives-diazepam and droperidol in combination with fentanyl in surgical.. 1985

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A COMPARISON OF TWO CONVENTIONAL SEDATIVES-DIAZEPAM AND DROPERIDOL IN COMBINATION WITH FENTANYL IN SURGICAL PATIENTS by D e b o r a h E. B a t t r u m - M o u n t s B . S c , The U n i v e r s i t y o f T o r o n t o , 1975 D . D . S . , The U n i v e r s i t y o f T o r o n t o , 1 9 7 9 A THESIS SUBMITTED IN PARTIAL FULFILMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE OF MASTER OF SCIENCE in THE FACULTY OF GRADUATE STUDIES ( F a c u l t y o f D e n t i s t r y ) We a c c e p t t h i s t h e s i s a s c o n f o r m i n g _ to^ t h e r e q u i r e d s t a n d a r d THE UNIVERSITY OF B R I T I S H COLUMBIA A u g u s t , 1985 0 D e b o r a h E. B a t t r u m - M o u n t s In presenting t h i s thesis i n p a r t i a l f u l f i l m e n t of the requirements for an advanced degree at the University of B r i t i s h Columbia, I agree that the Library s h a l l make i t f r e e l y available for reference and study. I further /agree that permission for extensive copying of t h i s thesis f for scholarly purposes may be granted by the head of my department or by his or her representatives. I t i s ^/understood that copying or publication of t h i s thesis jfor f i n a n c i a l gain s h a l l not be allowed without my written permission. Deborah E. Battrum Department of r i p n t i s t r y The University of B r i t i s h Columbia 1956 Main Mall Vancouver, Canada V6T 1Y3 Date A u g . 6 . 1 9 8 5 DE - 6 /"i/jm i ABSTRACT One h u n d r e d p a t i e n t s who w e r e t o h a v e c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t c a r r i e d o u t w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d t o o n e o f t w o d r u g g r o u p s . The p u r p o s e was t o c o m p a r e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l a n d d i a z e p a m / f e n t a n y l f o r t h e f o l l o w i n g e f f e c t s : c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m d e p r e s s i o n , c a r d i o v a s c u l a r d e p r e s s i o n a n d a b i l i t y t o a l l e v i a t e a n x i e t y . P a t i e n t s , p s y c h o l o g y o b s e r v e s , a n d s u r g e o n s w e r e n o t c o g n i z a n t o f o t h e r s ' o p i o n o n s , n o r o f a s s i g n m e n t o f d r u g t r e a t m e n t g r o u p . E x p e r i m e n t a l d e s i g n was a b e t w e e n g r o u p s i n g l e t r e a t m e n t d e s i g n . P s y c h o l o g i c a l t e s t i n g c o n s i s t e d o f S t a t e - T r a i t A n x i e t y I n v e n t o r y o f S p i e l b e r g e r , G o r s u c h a n d L u s h e n e , a n d t h e S e n s o r y / A f f e c t r a t i o p a i n d e s c r i p t o r s o f G r a c e l y , D u b n e r a n d M c G r a t h . O p i n i o n o f e a s e o f c a r r y i n g o u t t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e was o b t a i n e d f r o m t h e s u r g e o n , a n d o p i n i o n o f t h e a n a e s t h e t i c o u t c o m e was o b t a i n e d f r o m t h e a n a e s t h e t i s t . W h i l e b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s p r o v e d t o be s u c c e s s f u l f o r u s e a s a s e d a t i v e a d j u n c t t o l o c a l a n a e s t h e t i c f o r t h i s t y p e o f s u r g i c a l p r o c e d u r e some d i f f e r e n c e s w e r e ' o u n d . P a t i e n t s f o u n d t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n p r o v i d e d f o r a l e s s i n t e n s e o v e r a l l p r o c e d u r e , a n d h a d l i t t l e i f a n y r e c a l l o f t h e p r o c e d u r e . T h e s u r g e o n s a l s o f o u n d t h e p a t i e n t s l e s s r e s t l e s s i n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p . A n a e s t h e t i s t s r a t e d t h e l e v e l o f s e d a t i o n a s e q u i v a l e n t f o r b o t h g r o u p s a n d f o u n d t h e r e was n o t a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e a m o u n t o f s e d a t i o n t h e y o b s e r v e d . i i TABLE OF ABBREVIATIONS p . o . p e r o s m i n . m i n u t e s mg. mi 11i grams C . N . S . c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m GABA gamma a m i n o b u t y r i c a c i d i . v . i n t r a v e n o u s i . m . i n t r a m u s c u l a r G . I . S . g a s t r o i n t e s t i n a l s y s t e m PAR p o s t a n a e s t h e t i c r e c o v e r y E . E . G . ' e l e c t r o - e n c e p h a l o g r a p h R . E . M . r a n d o m e y e movement i i i TABLE OF CONTENTS Page Abstract i Table of Abbreviations i i Table of Contents i i i I Introduction 1 II Dental Sedatives-Prior to the Introduction 5 of the Benzodiazepines III Benzodiazepines-General Pharmacology 12 IV Specific Benzodiazepines and their Sedative 20 Use in Dentistry V " '^Applications of the Newer Benzodiazepines 34 VT Conclusion 43 VTI Neuroleptanalgesia 46 VIII Fentanyl ' 4 9 IX Introduction to the Experiment-Objectives 51 X Rationale for Studying Surgical Cataract Patients, and for Drug Regimen 53 XI Materials and Methods 54 XII Assessment 60 XIII Statistical Analysis 63 XIV Results 64 XV Discussion 80 XVT Summary 85 XVII Acknowledgement 87 XVIII Appendices 88 XIX Bibliography 94 XX Statistics 98 1 INTRODUCTION L i k e o t h e r f o r m s o f b e h a v i o r , d e n t a l f e a r d e v e l o p s t h r o u g h t h e i n t e r a c t i o n o f t h r e e phenomena - t h o s e w h i c h a r e i n a t e , t h o s e d e p e n d a n t on m a t u r a t i o n p r o c e s s e s , a n d t h o s e d e v e l o p e d t h r o u g h l e a r n i n g p r o c e s s e s f r o m i n d i v i d u a l a n d s o c i a l e x p e r i e n c e s . L e a r n i n g may r e s u l t d i r e c t l y , t h r o u g h a v e r s i v e c o n d i t i o n i n g , o r i n d i r e c t l y , t h r o u g h m o d e l i n g ( 1 ) . When v o l u n t a r y e f f o r t s c a n n o t r e a s o n away d e n t a l p h o b i a s , a v o i d a n c e o f d e n t a l t r e a t m e n t u l t i m a t e l y r e s u l t s . I n 1 9 5 8 , J a m ' s ( 2 ) p o i n t e d o u t t h a t t h e f e a r o f p a t i e n t s p r i o r t o d e n t a l p r o c e d u r e s e x c e e d e d t h e f e a r o f g e n e r a l s u r g i c a l p a t i e n t s p r i o r t o g e n e r a l s u r g e r y . H a y d e n p o i n t e d o u t t h a t more t h a n 50% o f t h e p o p u l a t i o n s u r v e y e d d i d n o t a t t e n d d e n t a l a p p o i n t m e n t s b e c a u s e o f f e a r , r a t h e r t h a n f o r f i n a n c i a l r e a s o n s ( 5 0 ) . Non p h a r m a c o l o g i c a l m e t h o d s o f o b t a i n i n g a r e d u c t i o n i n p a t i e n t a n x i e t y a n d an i n c r e a s e i n p a t i e n t c o o p e r a t i o n a r e p r e s e n t l y a v a i l a b l e f o r some p a t i e n t s . H y p n o s i s , b i o - f e e d b a c k a n d g u i d e d i m a g e r y m e t h o d s h a v e b e e n u s e d by p s y c h o l o g i s t s f o r a c o n s i d e r a b l e p e r i o d o f t i m e , f o r t h e t r e a t m e n t o f o t h e r p h o b i a s w i t h c o n s i d e r a b l e s u c c e s s . A s w i t h l e a r n i n g i n t r a v e n o u s s e d a t i o n t e c h n i q u e s , t h e o p e r a t o r r e q u i r e s a c o n s i d e r a b l e amount o f t r a i n i n g i n h y p n o s i s a n d b i o - f e e d b a c k t e c h n i q u e s t o become s u c c e s s f u l i n t r e a t i n g t h e p h o b i c p a t i e n t . A l s o , n o t e v e r y p a t i e n t c a n be h e l p e d w i t h h y p n o s i s . H o w e v e r i f t h e t i m e i s a f f o r d e d , c e r t a n l y t h i s i s a v i a b l e a l t e r n a t i v e t o t h e u s e o f i n t r a v e n o u s s e d a t i o n . 2 The a i m o f p h a r m a c o l o g i c a l a d j u n c t s , when u s e d t o h e l p t h e a n x i e t y p r o n e d e n t a l p a t i e n t i s t o p r o d u c e a s t a t e o f c o n s c i o u s s e d a t i o n a t t a i n e d v i a d e p r e s s i o n o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) , e n a b l i n g t r e a t m e n t t o be c a r r i e d o u t , y e t m a i n t a i n i n g t h e p r o t e c t i v e r e f l e x e s n o r m a l l y o b t u n d e d w i t h t h e u s e o f s u c h p r o c e d u r e s a s g e n e r a l a n a e s t h e s i a . P r i o r t o t h e i n t r o d u c t i o n o f c h l o r d i a z e p o x i d e ( L I B R I U M ) i n 1 9 6 0 , t h e f i r s t c l i n i c a l l y u s e d b e n z o d i a z e p i n e , n u m e r o u s d r u g s h a d b e e n u s e d a s h y p n o t i c s a n d s e d a t i v e s . A number o f d e f i n i t i o n s f o r t h e s e t e r m s e x i s t , h o w e v e r a s e d a t i v e may be c o n s i d e r e d t o be a compound w h i c h h a s a c a l m i n g e f f e c t o n t h e p a t i e n t a n d w h i c h p r o d u c e s a r e d u c t i o n i n a c t i v i t y . The c o n s c i o u s p a t i e n t i s r e n d e r e d f r e e o f f e a r a n d a n x i e t y a n d d e p r e s s i o n w h i l e r e m a i n i n g c o m f o r t a b l y r e l a x e d . I t i s n o t a m e t h o d o f p a i n c o n t r o l . A h y p n o t i c may be t h e same c o m p o u n d , b u t i s u s e d i n a g r e a t e r d o s e , i n o r d e r t o r e d u c e s l e e p l a t e n c y ( 4 6 ) . A n x i o l y t i c d r u g s w h i c h a r e n o t u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f p s y c h o g e n i c d i s o r d e r s a r e o f t e n u s e d a s s e d a t i v e s a n d h y p n o t i c s , e x c e p t t h a t e f f o r t s a r e made n o t t o i n t e r f e r e w i t h d a y t i m e p r o d u c t i v i t y . O b v i o u s l y t h e n a t u r e o f t h e d r u g s t h e m s e l v e s a n d t h e v a r i a b i l i t y e n c o u n t e r e d i n t h e p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s o f t h e human l e a d s t o t h e n e c e s s i t y o f t h e s e d e f i n i t i o n s b e i n g somewhat l i b e r a l l y i n t e r p r e t e d . S i n c e c h l o r d i a z e p o x i d e , t h e r e h a s b e e n a m a j o r d e c r e a s e i n t h e u s e o f p r e v i o u s l y e m p l o y e d d r u g s f o r a t t a i n i n g s e d a t i o n a n d h y p n o s i s . T h e r e h a s b e e n a g e n e r a l s h i f t i n p r e s c i p t i o n w r i t i n g t o 3 o t h e r members o f t h e b e n z o d i a z e p i n e g r o u p . I n a d d i t i o n t o p r o d u c i n g a r e d u c t i o n i n a c t i v i t y , b e n z o d i a z e p i n e s h a v e t h e c a p a c i t y t o p r o d u c e w i d e s p r e a d CNS d e p r e s s i o n , y e t do s o more s e l e c t i v e l y t h a n t h e b a r b i t u r a t e s . Due t o t h e h i g h n u m b e r s o f d e n t a l p a t i e n t s a v o i d i n g d e n t a l t r e a t m e n t due t o h i g h a n x i e t y l e v e l s , p r i o r t o a n d d u r i n g d e n t a l a p p o i n t m e n t s (15%-20% o f t h e p o p u l a t i o n ( 3 ) ) , n u m e r o u s d r u g s h a v e b e e n e m p l o y e d t o a l l a y p a t i e n t s ' f e a r a n d make t h e d e n t a l a p p o i n t m e n t more a c c e p t a b l e t o t h e p a t i e n t , a n d t h u s t h e d e n t i s t . C l i n i c a l e x a m p l e s o f s u d d e n a n d u n e x p e c t e d d e a t h due t o s t r e s s h a v e b e e n r e p o r t e d , e v e n w h e r e p a t i e n t s h a v e b e e n g e n e r a l l y i n g o o d h e a l t h ( 4 ) . O b v i o u s l y a r e d u c t i o n i n t h i s r i s k w o u l d be a c o n s i d e r a b l e b e n e f i t . As w e l l , t h e d e n t i s t c o u l d o n l y b e n e f i t b y h a v i n g a c a l m , c o o p e r a t i v e a n d r e l a x e d p a t i e n t whose p r o t e c t i v e r e f l e x e s a r e m a i n t a i n e d . The m o s t p r e c i s e m e t h o d o f o b t a i n i n g s e d a t i o n i n p a t i e n t s i s by i n t r a - v e n o u s s e d a t i o n t e c h n i q u e . The m a j o r i t y o f d e n t i s t s u s e o r a l s e d a t i o n t e c h n i q u e s , e i t h e r f o r r e a s o n s o f i n s e c u r i t y w i t h i n t r a v e n o u s t e c h n i q u e s , o r i f n o t h a v i n g o f f i c e s c a p a b l e o f h a n d l i n g p o s s i b l e c o m p l i c a t i o n s e f f i c i e n t l y . H o w e v e r , o r a l l y a d m i n i s t e r e d d r u g s a r e n o t a s p r e d i c t a b l e n o r a s c o n s i s t a n t i n o n s e t a n d i n t e n s i t y o f e f f e c t s a s i n t r a v e n o u s l y a d m i n i s t e r e d d r u g s a s t h e r e a r e n u m e r o u s f a c t o r s w h i c h i n f l u e n c e b l o o d p l a s m a l e v e l s . By u s e o f t h e i n t r a v e n o u s r o u t e t h e d r u g s may be t i t r a t e d t o m e e t t h e i n d i v i d u a l n e e d s o f t h e p a t i e n t s . 4 A t p r e s e n t t h e m o s t commonly u s e d d r u g s f o r i n t r a v e n o u s s e d a t i o n a r e b e n z o d i a z e p i n e s , b u t y r o p h e n o n e s o r b a r b i t u r a t e s . T h e r e i s a n e e d t o c o m p a r e t h e s e d i f f e r e n t d r u g r e g i m e s f o r v a r i a t i o n s i n p h a r m a c o l o g i c a l a n d p s y c h o l o g i c a l e f f e c t s o n t h e p a t i e n t s , a n d f r o m t h i s t o make r e c o m m e n d a t i o n s a s t o t h e a p p r o p r i a t e u s e o f t h e p a r t i c u l a r d r u g r e g i m e n f o r d e n t a l p a t i e n t s . S i n c e b a r b i t u r a t e s a r e m o s t c o m m o n l y u s e d a s i n d u c t i o n a g e n t s f o r g e n e r a l a n a e s t h e s i a , a n d h a v e b e e n s t u d i e d a t l e n g t h w i t h t h e i r s h o r t c o m i n g s a n d a d v a n t a g e s known t o t h o s e i n v o l v e d i n t h e i r u s e i t w o u l d be i n t e r e s t i n g t o s t u d y t h e o t h e r t w o g r o u p s ; b e n z o - d i a z e p i n e s a n d b u t y r o p h e n o n e s . F o r t h e p u r p o s e s o f t h i s s t u d y i t was d e c i d e d t o c o m p a r e two c o n v e n t i o n a l d r u g t r e a t m e n t r e g i m e n s p r e s e n t l y i n u s e a t t h e C e n t r e f o r H e a l t h S c i e n c e s a t t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , f o r p h a r m a c o l o g i c a l a n d p s y c h o l o g i c a l v a r i a t i o n a m o n g s t p a t i e n t s , a n d t o f o r m u l a t e g u i d e l i n e s f o r t h e i r u s e i n d e n t i s t r y . 5 A REVIEW OF LITERATURE REGARDING SEDATIVE DRUGS PERTINANT TO DENTISTRY I I - DENTAL S E D A T I V E S - P R I O R TO THE INTRODUCTION OF BENZODIAZEPINES P r i o r t o t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s , t h e b a r b i t u r a t e s w e r e t h e m o s t commonly u s e d d r u g s f o r p u r p o s e s o f s e d a t i o n a n d a l l e v i a t i o n o f a n x i e t y . C e r t a i n o t h e r n o n - b a r b i t u r a t e s h a d some p o p u l a r i t y , e . g . e t h c h l o r v y n o l , g l u t e t h i m i d e , p a r a l d e h y d e , e t h i n a m i d , rriu-probamate, c h l o r a l h y d r a t e a n d some a n t i h i s t a m i n i c d r u g s w i t h s e d a t i v e e f f e c t s . C h r o n o l o g i c a l l y , t h e b r o m i d e s a n d c h l o r a l h y d r a t e " r e p l a c e d " o p i u m , a l c o h o l , and t h e b e l l a d o n n a a l k a l o i d s t o w a r d t h e e n d o f t h e 1 9 t h c e n t u r y . C h l o r a l h y d r a t e (NOCTEC) a n d c h l o r a l b e t a i n e a r e i n e x p e n s i v e a n d o r a l l y e f f e c t i v e s e d a t i v e s w i t h a f a s t o n s e t o f a c t i o n ( 2 0 - 3 0 ) m i n u t e s a n d d u r a t i o n o f f o u r h o u r s . C h l o r a l h y d r a t e h a s many d i s a d v a n - t a g e s ; i t i s h i g h l y i r r i t a t i n g t o t h e s k i n a n d mucous membranes a n d g a s t r i c i r r i t a t i o n o f t e n r e s u l t s i f t a k e n w i t h o u t f o o d . A d m i n i s t r a t i o n i s a b s o l u t e l y c o n t r a i n d i c a t e d t o t h o s e p a t i e n t s w i t h g a s t r i c o r d u o d e n a l u l c e r s . I t h a s b e e n h e l p f u l i n t h e t r e a t m e n t o f s t a t u s e p i l e p t i c u s a n d e c l a m p t i c s e i z u r e s . A s t h e m a r g i n b e t w e e n t h e r a p e u t i c a n d t o x i c d o s e i s n a r r o w i t s h o u l d be a v o i d e d i n p a t i e n t s w h e r e g e n e r a l a n a e s t h e s i a i s p l a n n e d . E v e n s m a l l d o s e s o f c h l o r a l h y d r a t e may r e s u l t i n p e r i p h e r a l v a s o d i l a t i o n a n d h y p o t e n s i o n , a n d some d e g r e e o f m y o c a r d i a l d e p r e s s i o n . I n t e r n a l l y i t i s r a p i d l y c o n v e r t e d t o t r i c h l o r e t h a n o l w h i c h i s b e l i e v e d t o c a u s e t h e c e n t r a l d e p r e s s a n t e f f e c t s . 6 I n s p i t e o f t h e b a d t a s t e t h e r e i s an a b u s e p o t e n t i a l , a n d s u d d e n w i t h d r a w a l a f t e r c h r o n i c u s e r e s u l t s i n a s i m i l a r s y n d r o m e t o t h a t c a u s e d by a l c o h o l w i t h d r a w a l ( 8 ) . C o n s i d e r i n g t h e s e p r o b l e m s i t i s d i f f i c u l t t o u n d e r s t a n d why i t i s s t i l l u s e d i n d e n t a l s e d a t i o n . W h i l e b e n z o d i a z e p i n e s h a v e l a r g e l y t a k e n o v e r , t h e r e i s s t i l l some u s e o f t h i s d r u g i n r e s t h o m e s , c h r o n i c c a r e c e n t r e s a n d .some p e a d o d o n t i c p r a c t i c e s . P a r a l d e h y d e , a p o l y m e r o f a c e t a l d e h y d e h a s b e e n a v a i l a b l e f o r s e d a t i v e u s e f o r o v e r a c e n t u r y . I t i s i n e x p e n s i v e a n d o r a l l y e f f e c t i v e w i t h a r a p i d o n s e t a n d a l o n g e r d u r a t i o n t h a n c h l o r a l h y d r a t e . I t h a s a d i s a g r e e a b l e t a s t e a n d more t h a n 25% i s e x h a l e d . The b a l a n c e u n d e r g o e s l i v e r m e t a b o l i s m . I n s p i t e o f t h e b a d t a s t e i t h a s some a b u s e p o t e n t i a l , b u t d e n t a l p a t i e n t a c c e p t a n c e i s p o o r a n d t h e d r u g h a s l i t t l e t o o f f e r ( 8 ) . E t h i n a m a t e ( V A L M I D ) , a u r e t h a n e , was i n t r o d u c e d t o t h e m a r k e t i n 1 9 5 4 . T a k e n o r a l l y i t h a s a f a s t o n s e t a n d s h o r t d u r a t i o n o f a c t i o n . B e c a u s e o f t h e s h o r t d u r a t i o n i t h a s had l i m i t e d p o p u l a r i t y a s a p r e o p e r a t i v e s e d a t i v e i n d e n t i s t r y . P a r a d o x i c a l e x c i t e m e n t h a s b e e n r e p o r t e d i n c h i l d r e n a n d r a s h e s a n d g a s t r i c u p s e t a r e r e l a t i v e l y common i n b o t h a d u l t s a n d c h i l d r e n ( 8 ) . E t h c h l o r v y n o l ( P L A C I D Y L ) , a p p e a r e d o n t h e m a r k e t i n 1 9 5 4 . B e c a u s e o f i t s r e l a t i v e l y f a s t o n s e t a n d d u r a t i o n ( a p p r o x i m a t e l y 30 m i n u t e s a n d 4 - 6 h o u r s r e s p e c t i v e l y ) , i t h a s h a d some p o p u l a r i t y a s a n o r a l s e d a t i v e i n d e n t i s t r y . I t h a s a w i d e m a r g i n o f s a f e t y a n d h a s a n t i c o n v u l s a n t a n d m u s c l e r e l a x a n t p r o p e r t i e s . H o w e v e r , 7 b e i n g a c o n d e n s a t i o n p r o d u c t o f c h l o r a l h y d r a t e , i t t h e r e f o r e e x h i b i t s s i m i l a r a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s . The m o s t common s i d e e f f e c t s a r e : a f t e r - t e s t e , d i z z i n e s s , n a u s e a a n d v o m i t i n g , h y p o k i n e s i a a n d f a c i a l n u m b n e s s . M i l d h a n g o v e r a n d a t a x i a a l s o o c c u r r e l a t i v e l y c o m m o n l y . R a r e l y , t h e r e a r e a l l e r g i c r e a c t i o n s . C a s e s o f s u p p r e s s e d a n t i c i p a t e d a n t i c o a g u l a n t r e s p o n s e t o d i c o u m e r o l i n p a t i e n t s h a v e b e e n r e p o r t e d , a n d e t h c h l o r v y n o l i s a b s o l u t e l y c o n t r a i n d i c a t e d i n p a t i e n t s w i t h i n t e r m i t t e n t p o r p h y r i a . T a k e n o r a l l y , a p p r o x i m a t e l y 770 m i l l i g r a m s (mg) e t h c h l o r v y n o l i s c o n s i d e r e d t o g i v e an e q u i v a l e n t s e d a t i v e r e s p o n s e t o t h a t o f 100 mg s e c o b a r b i t a l ( 6 ) . G l u t e t h i m i d e (DORIDEN) was i n t r o d u c e d i n 1 9 5 5 . I t i s a p i p e r a d i n e d i o n e s i m i l a r i n s t r u c t u r e t o m e t h y p r y l o n . I t h a s b e e n a s s o c i a t e d w i t h a c u t e a l l e r g i c r e a c t i o n s , p o r p h y r i a a n d b l o o d d y s c r a s i a s . W i t h p r o l o n g e d u s e , p h y s i c a l a n d p s y c h i c d e p e n d e n c e may f o l l o w . W i t h - d r a w a l symptoms a r e e q u i v a l e n t t o t h o s e o f t h e b a r b i t u r a t e s . G a s t r i c a b s o r p t i o n i s somewhat e r r a t i c . I n t r a v e n o u s l y i t s a b s o r p t i o n p a t t e r n r e s e m b l e s t h a t o f t h i o p e n t a l . A c u t e i n t o x i c a t i o n may r e s u l t f r o m o v e r d o s e o r f r o m a c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m (CNS) d e p r e s s a n t s . R e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n o c c u r s l e s s f r e q u e n t l y t h a n w i t h t h e b a r b i t u r a t e s b u t c i r c u l a t o r y d e p r e s s i o n may be more s e v e r e i n o v e r d o s e s i t u a t i o n s a n d t h e a n t i - m u s c a r i n i c e f f e c t s p e r s i s t f o r h o u r s . T h e r e i s no l o n g e r a n y r e a s o n t o recommend i t s u s e i n d e n t i s t r y ( 8 ) . M e p r o b a m a t e (MILTOWN) i n t r o d u c e d i n 1 9 5 5 , r e c e i v e d b o t h r a p i d m e d i c a l a n d l a y p o p u l a r i t y . I t s f i r s t u s e was a s a m u s c l e r e l a x i n g a g e n t a n d l a t e r a s a n a n x i o l y t i c . C l i n i c a l t e s t i n g h a s shown 8 i t t o be l i t t l e b e t t e r t h a n a p l a c e b o a t s u g g e s t e d t h e r a p e u t i c d o s e s , a n d l e s s e f f e c t i v e t h a n an i n t e r m e d i a t e a c t i n g b a r b i t u r a t e r e g a r d i n g s e d a t i v e e f f e c t s . I t may c a u s e w i d e s p r e a d C . N . S . d e p r e s s i o n , y e t d o e s s o u n e v e n l y , a n d i t i s n o t a g e n e r a l a n a e s t h e t i c . I t i s more s e l e c t i v e t h a n t h e b a r b i t u r a t e s i n t h e d e p r e s s i o n o f s p i n a l c h o r d r e f l e x e s , b e i n g s e l e c t i v e o n l y f o r p o l y s y n a p t i c , n o t m o n o s y n a p t i c r e f l e x e s . A l t h o u g h i t i s r e p o r t e d t o be h y p e r a l g e s i c , when i t i s c o m b i n e d w i t h a n a l g e s i c c o m p o u n d s , i t e n h a n c e s t h e a n a l g e s i c e f f e c t . W e l l a b s o r b e d o r a l l y , i t s p l a s m a c o n c e n t r a t i o n p e a k s i n 1 - 3 h o u r s . M o s t o f t h e d r u g i s e x c r e t e d i n t h e u r i n e u n c h a n g e d . L i t t l e i s p l a s m a p r o t e i n b o u n d . P l a s m a T 1 / 2 i s 6 - 1 7 h o u r s . M a j o r p r o b l e m s w h i c h c o u l d a r i s e w i t h a s e d a t i v e d o s e a r e d r o w s i n e s s a n d a t a x i a . I n m u l t i p l e d o s e s t h e r e i s c o n s i d e r a b l e i m p a i r m e n t o f l e a r n i n g a n d m o t o r c o o r d i n a t i o n . H y p o t o n i a a l s o may o c c u r i n r e s p o n s e t o c l i n i c a l d o s e s . C . N . S . d e p r e s s a n t d r u g s w i l l h a v e e n h a n c e d e f f e c t s when u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h m e p r o b a m a t e . The a b u s e p o t e n t i a l i s h i g h , a n d w i t h i n a y e a r o f m a r k e t i n g m a j o r p r o b l e m s h a d b e e n r e p o r t e d . A b r u p t d i s c o n t i n u a t i o n a f t e r c h r o n i c u s e r e s u l t s i n a w i t h d r a w a l s y n d r o m e w h i c h i n c l u d e s a n x i e t y , i n s o m n i a , t r e m o r s , g a s t r i c d i s t u r b a n c e s a n d h a l l u c i n a t i o n s . T h o u g h p o p u l a r i t y h a s d r o p p e d c o n s i d e r a b l y i n r e c e n t y e a r s , o v e r d o s e r e p o r t s i n h o s p i t a l s a r e s t i l l n o t u n c o m m o n , a n d t h e r e i s a r e l a t i v e l y h i g h s u i c i d e r i s k i n p a t i e n t s t a k i n g t h e d r u g on a c h r o n i c b a s i s . S i n c e t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s i n t h e 60's , t h e r e i s l i t t l e i n d i c a t i o n f o r i t s c o n t i n u e d u s e i n d e n t i s t r y ( 8 ) . 9 H e t h a g u a l o n e (QUALUDE) a q u i n a z e - l i n e , p o s s e s s e s h y p n o t i c , a n t i c o n v u l s a n t , a n t i s p a s m o t i c , l o c a l a n a e s t h e t i c a n d weak a n t i h i s t a m i n e p r o p e r t i e s . A n t i t u s s i v e p r o p e r t i e s a r e e q u i v a l e n t t o t h o s e o f c o d e i n e . T o l e r a n c e d e v e l o p s t o i t s d e p r e s s a n t , a n t i c o n v u l s a n t a n d b e h a v i o r i a l e f f e c t s . I n l a r g e d o s e s i t c a u s e s m y o c a r d i a l d e p r e s s i o n . O r a l l y , i t i s a b s o r b e d i n 2 h o u r s , a n d becomes 7 0 - 9 0 % p l a s m a p r o t e i n b o u n d . I n s e d a t i v e d o s e s i t c a u s e s f a t i g u e a n d o c c a s i o n a l l y d i z z i n e s s , a n d i n h y p n o t i c d o s e s i t may c a u s e t r a n s i e n t p a r e s t h e s i a s . R e s i d u a l p e r i p h e r a l n e u r o p a t h i e s h a v e b e e n r e p o r t e d t o l a s t m o n t h s o r y e a r s . E x c e s s i v e d r e a m i n g , s o m n a m b u l i s m , a n d d r u g h a n g o v e r a r e common o c c u r r e n c e s . CNS d e p r e s s i o n i s p o t e n t i a t e d when i t i s c o m b i n e d w i t h a l c o h o l o r o t h e r d e p r e s s a n t d r u g s . I t s d r u g a b u s e seems t o s t e m f r o m t h e b e l i e f t h a t m e t h a q u a l o n e i s an a p h r o d i s i a c w h i c h a l s o p r o v i d e s a ' h i g h ' w i t h o u t t h e u s u a l b a r b i t u r a t e - l i k e d r o w s i n e s s . Some f e e l i t g i v e s e f f e c t s s i m i l a r t o h e r o i n . I n l i g h t o f i t s a b u s e p o t e n t i a l , i t w o u l d be u n w i s e t o u s e t h i s i n d e n t i s t r y , t h o u g h i t i s m a r k e t e d f o r u s e a s s u c h ( 5 ) . P r i o r t o t h e m a r k e t i n g o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s , t h e b a r b i t u r a t e s w e r e t h e m o s t p o p u l a r d e n t a l s e d a t i v e s . Formed by a c o n d e n s a t i o n o f u r e a a n d m a l o n i c a c i d , o n i t s own b a r b i t u r i c a c i d h a s no s e d a t i v e e f f e c t . S u b s t i t u t i o n o f d i f f e r e n t l e n g t h a l k y l c h a i n s , a n d t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o f a s u l p h e r a t o m d e t e r m i n e s , t o a g r e a t e x t e n t , t h e o n s e t a n d d u r a t i o n o f t h e p a r t i c u l a r d r u g ( 6 ) . O n s e t o f b a r b i t u r a t e e f f e c t s i s a l s o d e t e r m i n e d b y i t s s o l u b i l i t y i n f a t . T h i o p e n t a l , w h i c h i s h i g h l y l i p i d s o l u b l e , e n t e r s t h e b r a i n r a p i d l y c a u s i n g C . N . S . d e p r e s s i o n a n d t h e n i s q u i c k l y 10 d i s t r i b u t e d t o t h e o t h e r t i s s u e s . The r e d i s t r i b u t i o n r e s u l t s i n o n l y a s h o r t d u r a t i o n o f a c t i o n . I n c o n t r a s t , s e c o b a r b a r b i t a l i s d i s t r i b u t e d t o o t h e r b o d y t i s s u e s b e f o r e p e a k c o n c e n t r a t i o n s i n t h e b r a i n h a v e b e e n r e a c h e d . R e c o v e r y i s l o n g e r w i t h s e c o b a r b i t a l s i n c e m e t a b o l i s m i s r e s p o n s i b l e f o r t h e d u r a t i o n o f a c t i o n t o a g r e a t e r d e g r e e t h a n w i t h t h i o p e n t a l . T h e d e g r e e o f i o n i z a t i o n a l s o h a s a b e a r i n g o n t h e d u r a t i o n o f e f f e c t s . I n l o w pH c o n d i t i o n s , t h e u n i o n i z e d f o r m o f t h e d r u g i s p r e d o m i n a n t , w h i l e i n h i g h pH c o n d i t i o n s t h e i o n i z e d f o r m s p r e d o m i n a t e . T h e r e f o r e i t i s r e a s o n a b l e t h a t t h e a l k a l i n i z a t i o n o f u r i n e w o u l d r e s u l t i n t h e e x c r e t i o n o f t h e i n a c t i v e i o n i z e d f o r m . M e t a b o l i s m i s a l s o e n h a n c e d by t h e r e p l a c e m e n t o f s u l p h e r w i t h o x y g e n , t h e o x i d a t i o n o f s i d e c h a i n s a t C-5 a n d t h e r e m o v a l o f m e t h y l g r o u p s a t N-3. I n l o w d o s e s b a r b i t u r a t e s a c t b y s e l e c t i v e r e m o v a l o f i n h i b i t o r y i n f l u e n c e o f r e t i c u l a r s t r u c t u r e s , r e s u l t i n g i n u n c o n t r o l l e d c o r t i c a l a c t i v i t y . C l i n i c a l l y , t h e p i c t u r e i s s i m i l a r t o e a r l y a l c o h o l i n t o x i c a t i o n . An i n c r e a s e d d o s e w i l l r e s u l t i n d e p r e s s i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s a n d m e d u l l a r y c e n t r e s w h i c h a r e r e s p o n s i b l e f o r c a r d i o - v a s c u l a r a n d r e s p i r a t o r y c o n t r o l . I n o v e r d o s e s i t u a t i o n s , r e s p i r a t i o n i s s l o w e d , r e f l e x e s a r e a b s e n t a n d d e a t h r e s u l t s u l t i m a t e l y f r o m r e s p i r a t o r y f a i l u r e . T h e s e d r u g s h a v e a h i g h a b u s e p o t e n t i a l a n d c h r o n i c u s e h a s l e a d t o b o t h m e t a b o l i c a n d a d a p t i v e t o l e r a n c e , a n d a d d i c t i o n . B a r b i t u r a t e s w i l l c a u s e t h e i n d u c t i o n o f h e p a t i c m i c r o s o m a l e n z y m e s 11 r e s p o n s i b l e f o r b a r b i t u r a t e m e t a b o l i s m . H o w e v e r t h e d r u g m u s t be p r e s e n t f o r a s u f f i c i e n t t i m e t o c a u s e i n d u c t i o n . T o l e r a n c e a l s o d e v e l o p s t o t h e a d a p t i v e c h a n g e s i n t h e n e r v o u s s y s t e m . T h e s e c h a n g e s c o m p e n s a t e f o r t h e d r u g e f f e c t s by c a u s i n g a n i n c r e a s e i n n e u r o n a l e x c i t e a b i l i t y . Upon w i t h d r a w a l o f b a r b i t u a t e s a n a b s t i n a n c e s y n d r o m e d e v e l o p s w h i c h i s s i m i l a r t o t h a t o c c u r r i n g w i t h a l c o h o l w i t h d r a w a l . I n a d d i t i o n , b a r b i t u r a t e s a g g r a v a t e a c u t e a t t a c k s i n i n d i v i d u a l s s u f f e r i n g f r o m c o n g e n i t a l p o r p h y r i a . T h e r a p e u t i c a l l y t h e r e a r e s t i l l s e v e r a l i n d i c a t i o n s f o r t h e u s e o f b a r b i t u r a t e s , a l t h o u g h t h e i r i n d i c a t i o n s f o r u s e a s d a y t i m e s e d a t i v e s a n d n i g h t t i m e s l e e p - i n d u c i n g a g e n t s h a v e d e c r e a s e d . T h e y a r e s t i l l u s e d i n h o s p i t a l s f o r p r e m e d i c a t i o n p r i o r t o a n a e s t h e s i a , a s a n a n t i c o n v u l s a n t i n t h e t r e a t m e n t o f g r a n d mal e p i l e p s y , a n d a s a d i a g n o s t i c a i d i n t h e p r a c t i c e o f p s y c h i a t r y . C e r t a i n s e d a t i v e s w i t h a n t i h i s t a m i n e e f f e c t s h a v e a l s o b e e n u s e d w i t h some s u c c e s s . H y d r o x y z i n e ( A T A R A X ) , i s a v a i l a b l e f o r o r a l a n d i n t r a m u s c u l a r a d m i n i s t r a t i o n . I t a l s o h a s a n t i e m e t i c a n d m u s c l e r e l a x a n t p r o p e r t i e s . Due t o i t s w i d e m a r g i n o f s a f e t y i t h a s become p o p u l a r w i t h d e n t i s t s w i t h p a e d o d o n t i c p r a c t i c e s . The m o s t common a d v e r s e e f f e c t i s d r o w s i n e s s , a n d p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a r e n o t r e a c h e d f o r t h r e e o r f o u r h o u r s , s o a d m i n i s t r a t i o n m u s t be c a r r i e d o u t by t h e p a r e n t w e l l i n a d v a n c e . P r o m e t h a z i n e (PHENERGAN) i s a p o w e r f u l a n t i h i s t a m i n e w i t h p r o m i n a n t s e d a t i v e e f f e c t s . I t i s a v a i l a b l e i n o v e r t h e c o u n t e r 12 p r e p a r a t i o n s , a n d p a r e n t s o f t e n u s e t h i s d r u g t o i n d u c e s l e e p i n t h e i r c h i l d r e n . A s i t i s a member o f t h e p h e n o t h i a z i n e g r o u p , i t i s l i a b l e t o p r o d u c e s e r i o u s r e a c t i o n s when t a k e n w i t h o t h e r p s y c h o t h e r a - p e u t i c a g e n t s . I n d e n t i s t r y i t g a i n e d some p o p u l a r i t y when m a r k e t e d a s ( M E P E R G A N ) , a c o m b i n a t i o n o f p r o m e t h a z i n e a n d m e p e r i d i n e . S i n c e p o t e n t i a t i o n i s a p r o b l e m w i t h t h i s c o m b i n a t i o n , i t i s w i s e t o u s e a r e d u c e d d o s a g e w i t h t h i s p r e p a r a t i o n . I n a d d i t i o n , when u s e d w i t h c h i l d r e n , s i n c e d r u g m e t a b o l i s m m e c h a n i s m s a r e n o t f u l l y d e v e l o p e d , d r u g o v e r d o s e may o c c u r u n e x p e c t e d l y . I l l BENZODIAZEPINES-GENERAL PHARMACOLOGY S i n c e t h e c l i n i c a l i n t r o d u c t i o n o f c h l o r d i a z e p o x i d e a s L I B R I U M , o v e r 2 0 0 0 b e n z o d i a z e p i n e s h a v e b e e n p r o d u c e d , a n d a b o u t 50 h a v e b e e n m a r k e t e d . The t e r m b e n z o d i a z e p i n e r e f e r s t o t h e 5 , a r y l 1 - 4 b e n z o d i a z e p i n e , a s a l l C . N . S . d e p r e s s a n t t y p e s h a v e t h e 5 a r y l g r o u p . I n p a r t i c u l a r , f o r t h o s e i n c l i n i c a l u s e , l o w e l e c t r o n d e n s i t y e x i s t s a b o u t R - 4 . G e n e r a l l y a l l b e n z o d i a z e p i n e s h a v e t h e same q u a l i t a t i v e a n d m e c h a n i s m s o f a c t i o n , b u t d i f f e r i n d u r a t i o n a n d q u a n t i t a t i v e e f f e c t s . " L i t t l e e v i d a n c e t h a t t h e p h a r m a c o l o g i c a l p r o f i l e o f a n y s i n g l e compound among t h e many now a v a i l a b l e t o t h e c l i n i c i a n , i s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m a n y o t h e r : i . e . a l l p r o d u c e s e d a t i o n / a n x i o l y s i s i n a p p r o x i m a t e l y t h e same p r o p o r t i o n s " ( 7 ) . H o w e v e r , i t i s p o s s i b l e t o a c c e n t u a t e c e r t a i n e f f e c t s by a n a l y z i n g t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e g r o u p , e . g . t h o s e w i t h a l o n g T 1 / 2 c o u l d be u s e d w h e r e p r o l o n g e d e f f e c t s s u c h a s d a y t i m e a n x i o l y s i s a r e d e s i r a b l e , a n d t h o s e 13 w i t h a s h o r t T 1/2 u s e d w h e r e s h o r t t e r m s e d a t i o n , o r h y p n o s i s a r e GENERAL BENZODIAZEPINE STRUCTURE T h e o r i e s f o r b i n d i n g s i t e s f o r t h e b e n z o d i a z e p i n e s h a v e b e e n s u g g e s t e d b y s e v e r a l p e o p l e . One c u r r e n t t h e o r y i s t h a t r e c e p t o r s h a v e s t e r e o s p e c i f i c b i n d i n g s i t e s , a n d an e x c e l l e n t c o r r e l a t i o n h a s b e e n shown b e t w e e n b i n d i n g a f f i n i t i e s a n d a v e r a g e t h e r a p e u t i c d o s e s . The e x i s t a n c e o f a p o s t - s y n a p t i c t r i a d o f a gamma a m i n o b u t y r i c a c i d (GABA) r e c e p t o r - b e n z o d i a z e p i n e r e c e p t o r - a n d c h l o r i d e i o n o p h o r e c o m p l e x h a s b e e n s u g g e s t e d (7). The a c t i v a t i o n o f t h e b e n z o d i a z e p i n e r e c e p t o r w o u l d p r o d u c e a c o n f o r m a t i o n a l c h a n g e i n t h e GABA r e c e p t o r ( f r o m l o w t o h i g h a f f i n i t y ) by b l o c k i n g t h e a c t i o n s o f GABA m o d u l i n ; a p r o t e i n w h i c h l o w e r s r e c e p t o r a f f i n i t y . T h u s , b e n z o d i a z e p i n e s a n d t h e i r r e c e p t o r s a r e v i e w e d a s an a m p l i f y i n g s y s t e m w h i c h p o t e n t i a t e s G A B A ' s i n h i b i t o r y e f f e c t s (8). d e s i r e d . Ri 14 The w o r k o f S q u i r e s e t a l . ( 1 9 7 9 ) s h o w e d t h a t t r i a z a l o p y r a d a z i n e d i s p l a c e d b e n z o d i a z e p i n e s f r o m two b i n d i n g s i t e s , w h e r e a s d i a z e p a m was u n a b l e t o d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h e s e same two s i t e s . T h e i r t h e o r y s u g g e s t e d o n e b i n d i n g s i t e e x i s t e d f o r a n x i o l y t i c a n d a n t i c o n v u l s a n t e f f e c t s , a n d a n o t h e r f o r s e d a t i v e e f f e c t s . The R o c h e Company d e v e l o p e d a compound w h i c h i s s t r u c t u r a l l y r e l a t e d t o t h e b e n z o d i a z e p i n e s w i t h h i g h r e c e p t o r a f f i n i t y , f o r u s e a s an a n t a g o n i s t . C i b a - G e i g y h a s a l s o d e v e l o p e d an a n t a g o n i s t , b u t w i t h l i t t l e s t r u c t u r a l r e s e m b l a n c e t o b e n z o d i a z e p i n e s y e t w i t h h i g h r e c e p t o r a f f i n i t y . T h e s e o b s e r v a t i o n s may be e x p l a i n e d by t h e e x i s t a n c e o f d i f f e r e n t c o n f o r m a t i o n s o r s t a t e s o f t h e same r e c e p t o r . The t h e o r y o f d i f f e r e n t r e c e p t o r s f o r d i f f e r e n t e f f e c t s seems a r e a s o n a b l e o n e , s i n c e t o l e r a n c e d e v e l o p s t o t h e a t a x i c , m u s c l e r e l a x a n t and a n t i - c o n v u l s a n t p r o p e r t i e s m o r e q u i c k l y t h a n d o e s t o l e r a n c e t o t h e s e d a t i v e a n d h y p n o t i c e f f e c t s . G e n e r a l l y t h e b e n z o d i a z e p i n e s a r e c a p a b l e o f t h e f o l l o w i n g c e n t r a l e f f e c t s : s e d a t i o n , h y p n o s i s , a n x i o l y s i s , m u s c l e r e l a x a t i o n , a n d a n t i c o n v u l s a n t a c t i v i t y i n t h e t r e a t m e n t o f e p i l e s p s y . I n t h e c a s e o f a l p r a z o l a m , a p o s s i b l e a n t i - d e p r e s s a n t a c t i o n e x i s t s . When g i v e n i n t r a v e n o u s l y ( i . v . ) i n l o w d o s e s t h e r e may be m i l d c o r o n a r y v a s o d i l a t i o n , w h i l e i n h i g h d o s e s n e u r o m u s c u l a r b l o c k a d e may r e s u l t . U n l i k e t h e b a r b i t u r a t e s , a l c o h o l , o t h e r s e d a t i v e s a n d g e n e r a l a n a e s t h e t i c s , t h e b e n z o d i a z e p i n e s a r e n o t g e n e r a l n e u r o n a l d e p r e s s a n t s . T h e b e n z o d i a z e p i n e s a c t a t a l l l e v e l s o f t h e n e u r a x i s , h o w e v e r a t a g i v e n l e v e l some members o f t h e g r o u p p r o d u c e m o r e 15 e f f e c t s t h a n o t h e r s . T h e g e n e r a l p h a r m a c o l o g i c a l p r o f i l e i s s i m i l a r f o r a l l members a l t h o u g h some v a r i a t i o n i n s e l e c t i v i t y a t a p a r t i c u l a r l e v e l o f t h e n e u r a x i s w i l i r e s u l t i n v a r i a t i o n s f o r t h e c l i n i c a l i n d i c a t i o n s o f t h e d i f f e r e n t b e n z o d i a z e p i n e s , e . g . a l p r a z o l a m a s a n a n t i - d e p r e s s a n t ( 1 3 ) . I n t h e h e a l t h y p a t i e n t s e d a t i v e / h y p n o t i c d o s e s h a v e l i t t l e i f a n y e f f e c t o n b o t h t h e c a r d i o v a s c u l a r a n d r e s p i r a t o r y s y s t e m s . I n t h e d e b i l i t a t e d p a t i e n t o r i n a h e a l t h y p a t i e n t s u b j e c t e d t o i n t o x i - c a t i n g d o s e s , e f f e c t s o n t h e s e s y s t e m s w i l l v a r y . T h e s e e f f e c t s w i l l be d i s c u s s e d w i t h t h e i n d i v i d u a l d r u g s . I n d i r e c t a c t i o n s o n t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t may o c c u r , s i n c e i t h a s b e e n shown t h a t i n a n t i a n x i e t y d o s e s b e n z o d i a z e p i n e s h a v e b e e n shown t o d e c r e a s e some g a s t r o i n t e s t i n a l d i s o r d e r s i n n e r v o u s p a t i e n t s . PHARMACOKINETICS-ONSET AND DURATION The p h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s a r e d e t e r m i n e d by n u m e r o u s v a r i a b l e s . A d m i n i s t e r e d p e r o s ( p . o . ) , t h e r a t e o f a b s o r p t i o n f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l s y s t e m ( G . I . S . ) i s a m a j o r d e t e r m i n a n t o f r a t e o f o n s e t o f a c t i v i t y . A b s o r p t i o n o f some may be a s r a p i d a s 20 m i n . a s i n t h e c a s e o f d i a z e p a m , a n d a s s l o w a s s i x h o u r s a s i n t h e c a s e o f b r o m a z e p a m . E f f e c t s may be d e l a y e d by s l o w d i s i n t i g r a t i o n o f t a b l e t s , o r t h e p r e s e n c e o f f o o d i n t h e s t o m a c h . I n a d d i t i o n , t h e p r e s e n c e o f a l u m i n u m c o n t a i n i n g c o m p o u n d s i n t h e s t o m a c h r e d u c e s t h e r a t e o f a b s o r p t i o n . 16 G i v e n i n t r a m u s c u l a r l y ( i . m . ) , t h e w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e s a r e m o r e p r e d i c t a b l y a b s o r b e d t h a n n o n - w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e s . F o r e x a m p l e , l o r a z e p a m , a w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e i s p r e d i c t a b l y a b s o r b e d i . m . , a n d i s u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f a n x i e t y p r i o r t o s u r g i c a l p r o c e d u r e s . G i v e n i n t r a v e n o u s l y ( i . v . ) , t h e o n s e t i s m o s t p r e d i c t a b l e , b o t h f o r w a t e r a n d n o n - w a t e r s o l u b l e m e m b e r s , a n d v a r i a t i o n s i n o n s e t a r e w i t h i n m i n u t e s f r o m o n e d r u g t o a n o t h e r . A l l b e n z o d i a z e p i n e s b i n d t o human p l a s m a a l b u m i n . The d e g r e e o f b i n d i n g v a r i e s d i r e c t l y w i t h t h e l i p i d s o l u b i l i t y o f t h e p a r t i c u l a r d r u g . F o r t h e m o s t l i p i d s o l u b l e d r u g s , a t h r e e c o m p a r t m e n t m o d e l i s p r o p o s e d , b u t f o r t h e m a j o r i t y a two c o m p a r t m e n t m o d e l i s c o n s i d e r e d t o r e s e m b l e o b s e r v e d d r u g p a t t e r n s . G e n e r a l l y , t h e s u g g e s t e d m o d e l i s : a f a s t u p t a k e t o t h e g r e y m a t t e r , f o l l o w e d ' by a s l o w e r r e d i s t r i b u t i o n t o t h e w h i t e m a t t e r , v e s s e l r i c h o r g a n s , p l a s m a p r o t e i n s , m u s c l e , b o n e a n d f a t . To a g r e a t e x t e n t , d i s t r i b u t i o n d e t e r m i n e s s i n g l e d o s e d u r a t i o n o f a c t i o n . A p p a r e n t l y t h e r e i s a c o n s i d e r a b l e e f f e c t o n d i a z e p a m , b r o m a z e p a m a n d n i t r a z e p a m by e n t e r o h e p a t i c c i r c u l a t i o n . E a r l y o n , t h e r e i s c o n s i d e r a b l e b i l i a r y s e c r e t i o n , f o l l o w e d h o u r s l a t e r by r e a b s o r p t i o n , w i t h a s u b s e q u e n t s u r g e i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n a n d p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s ( 6 ) . 17 METABOLISM AND ELIMINATION U n l i k e m o s t o t h e r p h e n y l o r b e n z o g r o u p c o n t a i n i n g d r u g s , t h e b e n z o d i a z e p i n e s a r e r e s i s t a n t t o h y d r o x y ! a t i o n a t t h e b e n z o r i n g . B i o t r a n s f o r m a t i o n t a k e s p l a c e by n i t r o - r e d u c t i o n o f t h e b e n z o r i n g a n d a c e t y l a t i o n o f t h e r e s u l t i n g a m i n e s . O t h e r w i s e m e t a b o l i s m t a k e s p l a c e a t t h e 1 , 4 - d i a z e p i n e m o i e t y , w i t h g l u c u r o n i d e b e i n g t h e m a j o r r e s u l t i n g c o n j u g a t e . A c e t a m i d e s a r e t h e c h i e f c o n j u g a t e s o f t h e 7 - n i t r o c o m p o u n d s , a n d some t y p e s h a v e t r a c e a m o u n t s o f s u l f a t e s . Many n o n - c o n j u g a t e d m e t a b o l i t e s a r e a c t i v e i n t h e m s e l v e s , e . g . medazepam --->, d i a z e p a m + o x a z e p a m + . t e m a z e p a m . B i o t r a n s f o r m a t i o n f o r m o s t members t a k e s p l a c e i n t h e l i v e r , e x c e p t f o r f l u r a z e p a m w h e r e t h e d r u g d i s a p p e a r s r a p i d l y f r o m t h e s m a l l i n t e s t i n e t o t h e c i r c u l a t i o n a n d o n l y t h e m e t a b o l i t e a p p e a r s i n t h e u r i n e . E l d e r l y p a t i e n t s m e t a b o l i z e a n d e l i m i n a t e t h e d r g u s more s l o w l y , t h e r e f o r e t h e d r u g d o s e s h o u l d be a d j u s t e d downwards a c c o r d i n g l y . As a g r o u p t h e b e n z o d i a z e p i n e s do n o t i n d u c e m i c r o s o m a l enzyme s y n t h e s i s s i g n i f i c a n t l y . C h l o r d i a z e p o x i d e , d i a z e p a m a n d f l u o r a z e p a m a r e e x c e p t i o n s h o w e v e r a n d t h e s e t h r e e a r e c a p a b l e o f i n d u c i n g t h e i r own m e t a b o l i s m . O t h e r s i n t h e g r o u p a r e n o t ( 6 ) . ADVERSE EFFECTS A t p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s , t h e m o s t c o m m o n l y o c c u r i n g a d v e r s e e f f e c t s a r e : v a r i a t i o n s i n l i g h t h e a d e d n e s s , l a s s i t u d e 18 i n c r e a s e d r e a c t i o n t i m e t o s t i m u l i , a t a x i a , a n d i m p a i r e d m e n t a l a n d p s y c h o m o t o r f u n c t i o n s . C o n f u s i o n , a m n e s i a , x e r o s t o m i a , a n d d y s a r t h r i a a r e a l s o common. A l c o h o l o r o t h e r CNS d e p r e s s e n t s w i l l p r o l o n g a n d i n t e n s i f y t h e s e e f f e c t s . A l t h o u g h uncommon, a p a r a d o x i c a l a d v e r s e p s y c h o l o g i c a l r e a c t i o n may o c c u r , t h e m e c h a n i s m o f w h i c h i s u n k n o w n . TOLERANCE T o l e r a n c e t o b e n z o d i a z e p i n e s r e s u l t s i n c r o s s - t o l e r a n c e t o m e t h a q u a l o n e a n d t h e b a r b i t u r a t e s , a n d t o a l e s s e r e x t e n t t o a l c o h o l . I t i s r e a s o n a b l e c l i n i c a l t h e r a p e u t i c p r a c t i c e t o w i t h d r a w t h e d r u g , i n some c a s e s , a t t h e f i r s t s i g n o f a n e e d f o r i n c r e a s e d d o s e f o r m a i n t e n a n c e o f e f f e c t . As w i t h t h e b a r b i t u r a t e s , t o l e r a n c e d e v e l o p s t o e l e c t r o e n c e p h a l o g r a p h i c (EEG) e f f e c t s . W i t h d r a w a l o f b e n z o d i a z e p i n e s a f t e r c h r o n i c u s e h a s b e e n shown t o r e s u l t i n p o s s i b l e d e p r e s s i o n , a n x i e t y a n d a g i t a t i o n , w i t h t h e a c c o m p a n i m e n t o f a b n o r m a l s l e e p a n d d r e a m s . L e s s o f t e n , c a s e s o f a c u t e p s y c h o s e s , d e l e r i u m , a n d t h e r e t u r n o f c o n v u l s i o n s h a v e b e e n r e p o r t e d . EFFECTS ON SLEEP I n t h e r a p e u t i c h y p n o t i c d o s e s t h e r e i s a d e c r e a s e i n s l e e p l a t e n c y a n d an i n c r e a s e i n w a k e n i n g t h r e s h o l d . N o t a l l s t a g e s o f s l e e p a r e u n i f o r m l y e f f e c t e d b y a l l b e n z o d i a z e p i n e s . O x a z e p a m , d i a z e p a m , a n d c h l o r d i a z e p o x i d e h a v e b e e n shown t o i n c r e a s e s t a g e 1 s l e e p w h i l e f l u r a z e p a m , l o r a z e p a m , n i t r a z e p a m a n d t e m a z e p a m w i l l 19 d e c r e a s e t h i s i n t e r v a l . S t a g e 2 i s u n i f o r m l y i n c r e a s e d , w h i l e s t a g e s 3 a n d 4 a r e d e c r e a s e d . A l l t y p e s i n c r e a s e r a n d o m e y e movement (REM) l a t e n c y . USE IN PREGNANCY B e c a u s e o f t h e r i s k o f t e r a t o g e n e s i s , t h e u s e o f b e n z o d i a z e p i n e s i s n o t recommended i n t h e f i r s t t r i m e s t e r o f p r e g n a n c y . B e n z o d i a z e p i n e s h a v e b e e n u s e d d u r i n g l a b o u r , w i t h t h e w a r n i n g s t h a t h y p o t h e r m i a , h y p o t o n i a , a n d m i l d r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n may o c c u r . R e p o r t e d l y , c a s e s o f c h r o n i c a b u s e by t h e m o t h e r h a s r e s u l t e d i n a w i t h d r a w a l s y n d r o m e i n t h e i n f a n t . DRUG INTERACTIONS M a j o r p r o b l e m s w i t h d r u g i n t e r a c t i o n s may o c c u r when b e n z o d i a z e p i n e s a r e c o m b i n e d w i t h a l c o h o l a n d o t h e r CNS d e p r e s s a n t s s i n c e d r u g p o t e n t i a t i o n may o c c u r . I n n o r m a l t h e r a p e u t i c d o s e s i n h e a l t h y i n d i v i d u a l s b e n z o d i a z e p i n e s h a v e l i t t l e r e s p i r a t o r y e f f e c t , b u t when c o m b i n e d w i t h t h e a f o r e m e n t i o n e d d r u g s , r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n i s a p r o b a b i l i t y . A l s o , i t i s p o s s i b l e f o r c o m b i n a t i o n s o f v a l p r o a t e a n d t h e b e n z o d i a z e p i n e s t o c a u s e p s y c h o t i c e p i s o d e s . V a l p r o a t e i s n o r m a l l y u s e d f o r t r e a t m e n t o f p e t i t mal e p i l e p s y . When t a k e n i n c o m b i n a t i o n w i t h a h i s t a m i n e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s u c h a s c i m e t i d i n e ( T A G A M E T ) , t h e r e i s a d e l a y i n h e p a t i c m e t a b o l i s m a n d t h u s e l i m i n a t i o n o f b e n z o d i a z e p i n e s , r e s u l t i n g i n an e n h a n c e d e f f e c t . Where b e n z o d i a z e p i n e s a r e m e t a b o l i z e d o t h e r t h a n b y t h e h e p a t i c s y s t e m , t h i s e l i m i n a t i o n p r o b l e m i s n o t e x h i b i t e d . 2 0 IV S P E C I F I C BENZODIAZEPINES AND THEIR SEDATIVE USE IN DENTISTRY D i a z e p a m (VALIUM) was i n t r o d u c e d by t h e R o c h e company s h o r t l y a f t e r i t i n t r o d u c e d c h l o r d i a z e p o x i d e ( L I B R I U M ) . D i a z e p a m was m a r k e t e d m a i n l y f o r i t s a n t i - a n x i e t y e f f e c t s . T h e a i m was t o p r o d u c e a c a l m i n g e f f e c t w i t h m i n i m a l h y p n o s i s a n d m i n i m a l r e d u c t i o n o f t h e * f i g h t / f l i g h t ' m e c h a n i s m . The p a t i e n t w o u l d s t i l l be a w a r e o f d a y t o d a y d a n g e r s , a n d be a b l e t o make t h e d e c i s i o n t o a v o i d t h e m ( 9 ) . L a t e r , d i a z e p a m was a l s o u s e d f o r i t s a n t i - c o n v u l s a n t a n d m u s c l e r e l a x a n t e f f e c t s . The a n t i - c o n v u l s a n t e f f e c t s h a v e b e e n shown t o be s u p e r i o r t o t h o s e o f p h e n o b a r b i t a l i n t h e r e d u c t i o n o f g e n e r a l i z e d s e i z u r e s , i n t h a t d i a z e p a m w i l l r e d u c e s e i z u r e s w i t h o u t t h e s i g n i f i c a n t CNS d e p r e s s i o n c a u s e d b y e q u i v a l e n t a n t i - s e i z u r e d o s e s o f p h e n o b a r b i t a l . I n c l i n i c a l d o s e s , m u s c l e r e l a x a n t p r o p e r t i e s o f d i a z e p a m a r e s u p e r i o r t o t h o s e o f m e p r o b a m a t e ( 6 ) . R o c h e c l a i m s s i n g l e o r a l d o s e s w i l l p e a k i n p l a s m a w i t h i n o n e h o u r a n d r a p i d l y d e c l i n e o v e r 2 - 3 h o u r s . I n p r a c t i c e , t h e many v a r i a b l e s p r e v i o u s l y m e n t i o n e d w i l l e f f e c t o n s e t a n d h a l f l i f e . A r e c o g n i z e d r e b o u n d e f f e c t o c c u r s a t a b o u t 8 - 1 0 h o u r s a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n due t o d r u g r e d i s t r i b u t i o n a n d / o r t h e p r e s e n c e o f a c t i v e m e t a b o l i t e s . W i t h i n t r a v e n o u s u s e i n r e p e t a t i v e d o s e s , m i n o r d e p r e s s i v e e f f e c t s o n b l o o d p r e s s u r e h a v e b e e n n o t e d . W i t h t h e r a p e u t i c d o s e s o f d i a z e p a m t h e r e a r e i n s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n b l o o d p r e s s u r e a n d n o r m a l r e s p o n s e s t o a d r e n a l i n e , a c e t y l c h o l i n e , s e r o t o n i n , c a r o t i d o c c l u s i o n a n d c e n t r a l v a g a l s t i m u l a t i o n o c c u r . 21 C L I N I C A L INDICATIONS B e i n g t h e f i r s t n o n - g e n e r a l a n a e s t h e t i c a d m i n i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y i n d e n t i s t r y f o r a n t i - a n x i e t y p u r p o s e s , d i a z e p a m g a i n e d r a p i d p o p u l a r i t y w i t h d e n t i s t s s i n c e i n s e d a t i v e d o s e s p r o t e c t i v e r e f l e x e s a r e n o t o b t u n d e d . F o r many p a t i e n t s , t h e r e a l i z a t i o n t h a t t h e y w i l l n o t be " p u t t o s l e e p " , w i l l i n i t s e l f a l l a y much a n x i e t y . The d u r a t i o n o f a c t i o n i n t h e a v e r a g e a d u l t p a t i e n t a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n i s 1 5 - 4 5 m i n u t e s , w i t h a mean o f a b o u t 30 m i n u t e s . M o s t p a t i e n t s w i l l e x h i b i t a c e r t a i n d e g r e e o f a m n e s i a r e g a r d i n g t h e p r o c e d u r e . U s u a l l y t h e y r e c a l l o n l y t h e l a t t e r p a r t s o f t h e p r o c e d u r e . T h i s a m n e s i c e f f e c t c o u l d be p a r t i c u l a r l y u s e f u l i n p a t i e n t s r e q u i r i n g q u a d r a n t d e n t i s t r y , s u r g i c a l r e m o v a l o f i m p a c t e d t e e t h , a p i c a l o r p e r i o d o n t a l s u r g e r y a n d l e n g t h y c r o w n a n d b r i d g e p r o c e d u r e s . T h e l e s s t r a u m a t i c p r o c e d u r e s c o u l d be l e f t f o r t h e e n d o f t h e a p p o i n t m e n t when s e d a t i v e e f f e c t s a r e d i m i n i s h i n g . C l i n i c a l l y , t h e d o s a g e u s e d f o r t h e p a t i e n t i s t h a t r e q u i r e d t o p r o d u c e m a r k e d p t o s i s ( t h e V e r r i l l s i g n ) , a n d a s l u r r i n g o f s p e e c h . The e x a c t amount w i l l v a r y f r o m p a t i e n t t o p a t i e n t , b u t i n m o s t h e a l t h y a d u l t p a t i e n t s 1 2 . 5 mg a d m i n i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y i s s u f f i c i e n t . LOCAL COMPLICATIONS C o n s i d e r a b l e r e s e a r c h h a s b e e n d e v o t e d t o t h e i n c i d e n c e o f t h r o m b o p h l e b i t i s . I t h a s b e e n f o u n d t h a t when t h e d r u g i s i n j e c t e d s l o w l y i n t o t h e v e i n s o f t h e a n t e - c u b i t a l f o s s a t h e r e i s a d e c r e a s e d 22 r i s k o f t h r o m b o p h l e b i t i s when c o m p a r e d t o i n j e c t i o n i n t o t h e d o r s u m o f t h e h a n d . I n a d d i t i o n , u s e o f t h e i . v . d r i p t e c h n i q u e when i n j e c t i n g t h e v e i n s o f t h e d o r s u m o f t h e h a n d h a s p r o v e n e f f e c t i v e i n a v o i d i n g t h r o m b o p h l e b i t i s o v e r d i r e c t i n j e c t i o n o f d i a z e p a m . O t h e r l o c a l c o m p l i c a t i o n s i n c l u d e : h e m a t o m a , p h l e b i t i s , a n d i n a d v e r t a n t b r a c h i a l a r t e r y i n j e c t i o n ( a t t h e a n t e - c u b i t a l f o s s a ) ( 4 8 ) . P r o p e r i . v . t e c h n i q u e a n d k n o w l e d g e o f l o c a l a n a t o m y i s i m p o r t a n t i n a v o i d i n g t h e s e s e q u e l a e . SYSTEMIC COMPLICATIONS I n o r d e r t o a v o i d s y s t e m i c c o m p l i c a t i o n s , p a t i e n t s e l e c t i o n i s i m p o r t a n t . S u i t a b l e p a t i e n t s g e n e r a l l y f i t i n t o t h e A m e r i c a n S o c i e t y o f A n a e s t h e s i o l o g y (ASA I ) , a n d c e r t a i n (ASA I I ) c a t e g o r i e s . When t r e a t i n g p a t i e n t s t a k i n g o t h e r CNS a c t i n g d r u g s , o r t h o s e w i t h c a r d i o v a s c u l a r a b n o r m a l i t i e s a n d t h o s e w i t h m e n t a l a b b e r a t i o n s , a l t e r n a t i v e m e t h o d s o f s e d a t i o n s h o u l d be s o u g h t ( 2 4 , 3 8 ) . A s u g g e s t e d i n t r a v e n o u s d o s e f o r c h i l d r e n o v e r t w o y e a r s i s 2 - 1 0 mg d e p e n d i n g on w e i g h t a n d d e g r e e o f e x c i t e m e n t . A l t e r n a t i v e l y , t h e m a n u f a c t u r e r s u g g e s t s g i v i n g 2 - 5 mg p . o . b e f o r e r e t i r i n g t h e n i g h t p r i o r t o t h e a p p o i n t m e n t a n d 5 - 1 0 m g , t a k e n o n an e m p t y s t o m a c h , 4 5 m i n u t e s b e f o r e t h e a p p o i n t m e n t . S h o r t l y a f t e r d i a z e p a m became a v a i l a b l e f o r u s e i n d e n t i s t r y , n u m e r o u s p a p e r s a p p e a r e d d i s c u s s i n g t h e a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s - 2 3 o f i t s i n t r a v e n o u s u s e . I t h a s b e e n shown t h a t " p r e o p e r a t i v e a n x i e t y , by i t s e l f a n d i n h e a l t h y p a t i e n t s , i s n o t t h e o n l y m a j o r i n d i c a t i o n f o r c o n s c i o u s s e d a t i o n ( 1 0 ) . " The o c c u r r e n c e o f c a r d i a c a r r h y t h m i a s d u r i n g o r a l s u r g i c a l p r o c e d u r e s h a s b e e n d e m o n s t r a t e d by c o n d u c t i n g s t u d i e s on c a r d i a c f u n c t i o n . I n t h e i r s t u d y , H i l l m a n a n d M c F a l l s h o w e d " n o i n c i d e n c e o f v a s o v a g a l o r f r a n k s y n c o p a l r e a c t i o n , w i t h s e d a t i o n , w h e r e a s two s u b j e c t s d u r i n g t h e c o n t r o l e x p e r i e n c e d i s p l a y e d t r a n s i e n t b r a d y c a r d i a a n d h y p o t e n s i o n i n t h e f i r s t 10 m i n u t e s a f t e r i n t r a v e n o u s p l a c e b o i n j e c t i o n a n d d u r i n g l o c a l a n a e s t h e s i a a d m i n i s t r a t i o n ( 1 0 ) " . T h e y a l s o d e m o n s t r a t e d c o n s i s t a n t l y l o w e r s e r u m 1 7 - h y d r o c o r t i c o s t e r o i d l e v e l s , i n s e d a t e d v e r s u s p l a c e b o t r e a t e d p a t i e n t s ; c o n s i s t a n t l y l o w e r s y s t o l i c a n d d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e s a n d a s t a b i l i z a t i o n o f r e s p i r a t i o n i n s e d a t e d p a t i e n t s o v e r p l a c e b o p a t i e n t s . The a u t h o r s e x p l a i n t h e s i g n i f i c a n c e o f t h e d r o p i n s t e r o i d l e v e l w i t h t h e f o l l o w i n g r e a s o n i n g . A p a t i e n t a b o u t t o u n d e r g o a s u r g i c a l p r o c e d u r e i s b o u n d t o e x p e r i e n c e some p s y c h o l o g i c a l m a n i f e s t i o n s o f s t r e s s . The a u t o n o m i c n e r v o u s s y s t e m comes i n t o p l a y w i t h t h e a c t i v a t i o n o f t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m , i . e . t h e ' f i g h t o r f l i g h t 1 r e s p o n s e . A s s u m i n g t h e p a t i e n t i s g o i n g t o s t a y f o r t h e p r o c e d u r e , t h e p a r a s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m w i l l c o n t i n u e t o s t r i v e t o r e t r i e v e t h e l o s s o f e q u i l i b r i u m w i t h t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m , w h i c h h a s s i n c e g a i n e d d o m i n a n c e . I f v a s o v a g a l s y n c o p e o c c u r s , t h e n t h e p a r a s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m h a s s u d d e n l y a c h i e v e d d o m i n a n c e . T h i s , i n t h e e x t r e m e c i r c u m s t a n c e may c a u s e d e a t h ( 1 1 ) . S i n c e p a t i e n t s who h a d b e e n s e d a t e d d i s p l a y e d c o n s i s t a n t l y l o w e r c o r t i c o s t e r o i d l e v e l s a n d 24 l o w e r s y s t o l i c a n d d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e s t h a n d i d u n s e d a t e d p a t i e n t s , T a g g a r d a n d H e d w o r t h y - W h i t e l y p r o p o s e t h a t t h e l o s s o f e q u i l i b r i u m b e t w e e n t h e t w o n e r v o u s s y s t e m s i s l e s s l i k e l y t o o c c u r i n t h e s e d a t e d p a t i e n t . T h e y p r o p o s e d t h e i d e a l s t a t e a s o n e i n w h i c h t h e p a t i e n t i s s e d a t e d , a l m o s t t o t h e p o i n t o f s l e e p i n g , y e t i s e a s i l y a r o u s e d , r e m a i n s c o o p e r a t i v e , a n d h a s a n a n t e r o g r a d e a m n e s i c e x p e r i e n c e . I n a n o t h e r s t u d y G o l d s t e i n , D i o n n e e t a l . , o b s e r v e d t h e e f f e c t s o f i n t r a v e n o u s d i a z e p a m a n d t h e i n c l u s i o n o f e p i n e p h r i n e w i t h t h e l o c a l a n a e s t h e t i c i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g t h i r d m o l a r e x t r a c t i o n . S p e c i f i c a l l y t h e y w e r e i n t e r e s t e d i n t h e c i r c u l a t o r y , p s y c h o l o g i c a l , p l a s m a c a t e c h o l a m i n e , C o r t i s o l a n d l i p i d c h a n g e s i n r e s p o n s e t o t h i r d m o l a r e x t r a c t i o n s . W h e r e a s p l a s m a n o r e p i n e p h r i n e i n c r e a s e d 60% d u r i n g s u r g e r y i n t h e n o n - s e d a t e d p a t i e n t s , d i a z e p a m a b o l i s h e d t h e n o r e p i n e p h r i n e r e s p o n s e i n s e d a t e d p a t i e n t s w i t h o u t s i g n i f i c a n t c h a n g e i n t h e h e a r t r a t e o r s y s t o l i c p r e s s u r e . H o w e v e r t h e i n c l u s i o n o f e p i n e p h r i n e was shown t o r e s u l t i n a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n p l a s m a e p i n e p h r i n e a n d c a r d i a c o u t p u t w i t h i n m i n u t e s o f t h e i n j e c t i o n . The d i r e c t e f f e c t o f e p i n e p h r i n e w o u l d a c c o u n t f o r t h e i n c r e a s e n o t e d . The p a r t i c i p a t i o n o f t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m i s s u g g e s t e d i n p r o d u c i n g t h e r e s p o n s e n o t e d . T h e y c o n c l u d e d t h a t t h e e l i m i n a t i o n o f t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m r e s p o n s e by d i a z e p a m w i t h o u t a c c o m p a n y i n g r e d u c t i o n s i n s y s t o l i c p r e s s u r e a n d h e a r t r a t e , i n d i c a t e t h a t , more t h a n j u s t t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m i s r e s p o n s i b l e f o r t h e c i r c u l a t o r y c h a n g e s w h i c h o c c u r d u r i n g s t r e s s 25 s i t u a t i o n s ( 1 2 ) . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e a f o r e m e n t i o n e d s t u d y . R e g a r d i n g t h e p s y c h o l o g i c a l r e s p o n s e s o f t h e p a t i e n t s , " t h e p r e - m e d i c a t e d p a t i e n t s r e p o r t e d s i g n i f i c a n t l y l e s s a n x i e t y d u r i n g s u r g e r y . T h i s w o u l d s u g g e s t t h a t t h e e l e v a t e d n o r e p i n e p h r i n e r e s p o n s e s i n t h e n o n s e d a t e d p a t i e n t s r e s u l t e d f r o m a n a n x i e t y - p r o d u c e d i n c r e a s e i n s y m p a t h e t i c n e u r a l a c t i v i t y ( 1 2 ) . " F o r e t h i c a l r e a s o n s , s i n c e t h e e f f e c t s o f l o c a l a n a e s t h e t i c w i t h o u t e p i n e p h r i n e a r e o f c o n s i d e r a b l y s h o r t e r d u r a t i o n t h a n t h e e f f e c t s o f l o c a l a n a e s t h e t i c w i t h s p i n e p h r i n e , a n d s i n c e e v a l u a t i o n was made a t t h r e e h o u r s p o s t o p e r a t i v e l y , t h e a u t h o r s , n o t w i s h i n g t o l e a v e t h e i r p a t i e n t s i n p a i n d e c i d e d t o o m i t t h e g r o u p w h i c h w o u l d h a v e b e e n t r e a t e d w i t h o u t s e d a t i o n a n d w i t h a n e p i n e p h r i n e f r e e l o c a l a n a e s t h e t i c . T h e r e f o r e c o n c l u s i o n s r e g a r d i n g e p i n e p h r i n e e f f e c t s w e r e b a s e d o n s e d a t e d p a t i e n t s o n l y . SHORT ACTING VERSUS LONG ACTING BENZODIAZEPINES W h e r e a s d i a z e p a m h a s h e l d a p r o m i n a n t p o s i t i o n f o r many y e a r s a s t h e s e d a t i v e a g e n t o f c h o i c e , f u r t h e r r e s e a r c h h a s l e a d t o t h e d e v e l o p m e n t o f n u m e r o u s c o m p e t i t o r s . S e v e r a l g u i d e l i n e s h a v e a p p e a r e d f o r t h e i n d i c a t i o n s a n d u s e s o f d r u g s i n t h e g r o u p . I n a s y s t e m a t i c r e v i e w o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s , t h e B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l i n 1 9 8 0 s u g g e s t e d t h a t s e v e n f a c t o r s i n s h o u l d be c o n s i d e r e d b e f o r e u s e i n t h e r a p y ( 1 3 ) . 26 T h i s C o m m i t t e e o n t h e R e v i e w o f M e d i c i n e s d r e w a t t e n t i o n t o t h e f o l l o w i n g f a c t o r s : 1 . a n x i e t y a n d i n s o m n i a 2 . l o n g t e r m e f f i c a c y i n a l l i n d i c a t i o n s 3 . r e s i d u a l e f f e c t s o f t h e r a p y ( p a r t i c u l a r l y d a y t i m e s e d a t i o n ) 4 . p o s s i b l e d e p e n d e n c e s y n d r o m e 5 . w i t h d r a w a l symptoms 6 . e v a l u a t i o n o f t h e p h a r m a c o l o g i c a l i m p l i c a t i o n s o n g e n e r a l p r a c t i c e a n d 7 . u s e i n t h e e l d e r l y T h e c o m m i t t e e d r e w a d i s t i n c t i o n b e t w e e n ' l o n g - a c t i n g a g e n t s ' , ( w h e r e p l a s m a T 1/2 e x c e e d s 10 h o u r s ) e . g . d i a z e p a m , c h l o r a z e p a t e , c h l o r d i a z e p o x i d e a n d medazepam a n d ' s h o r t - a c t i n g a g e n t s ' e . g . t r i a z o l a m , l o r a z e p a m , a n d t e m a z e p a m . P a r t i c u l a r l y i n t h e e l d e r l y a n d i n t h o s e w i t h i m p a i r e d r e n a l o r h e p a t i c f u n c t i o n , t h e r a p i d e x c r e t i o n a n d l a c k o f a c c u m u l a t i o n p r o p e r t i e s o f t h e s h o r t - a c t i n g g r o u p w o u l d be a d v a n t a g e o u s o v e r t h e p r o p e r t i e s o f t h e l o n g - a c t i n g g r o u p . R e g a r d i n g e f f i c a c y o f t h e i n d i v i d u a l d r u g s , t h e c o m m i t t e e f o u n d t h a t a n y o f t h e d r u g s i n t h e s h o r t - a c t i n g g r o u p w o u l d be e f f e c t i v e i n t h e s h o r t t e r m t r e a t m e n t o f a n x i e t y a n d i n s o m n i a . A r i g i d d i v i s i o n o f t h e d r u g s a s a n x i o l y t i c s a n d h y p n o t i c s i s n o t b a s e d o n s o u n d p h a r m a c o l o g i c a l p r i n c i p l e s ( 1 4 ) . I t was n o t recommended t h a t t h e s e d r u g s be u s e d i n t r e a t m e n t o f d y s m e n n o r r h o e a , d e p r e s s i o n , t e n s i o n 27 h e a d a c h e s , p s y c h o t i c i l l n e s s , o r i n t h e u s e o f a n x i e t y o r i n s o m n i a i n c h i l d r e n . I n d i c a t i o n s f o r t h e l o n g - a c t i n g a g e n t " w e r e f o r m u s c u l a r s p a s m , s y m p t o m a t i c t r e a t m e n t o f a l c o h o l w i t h d r a w a l , n i g h t t e r r o r s , a n d s o m n a m b u l i s m . C o n s i d e r a b l e d i s c u s s i o n h a s b e e n r a i s e d o n t h e e f f e c t i v e n e s s o f t h e b e n z o d i a z e p i n e s when u s e d o v e r a p e r i o d o f a f e w m o n t h s i n t h e t r e a t m e n t o f i n s o m n i a . The F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ( F D A - U S A ) h o l d t h e v i e w t h a t t h e r e i s l i t t l e t o s u p p o r t t h ° l o n g t e r m u s e o f h y p n o t i c s , ( i n c l u d i n g b e n z o d i a z e p i n e s ) s i n c e m o s t s l e e p l a b o r a t o r y s t u d i e s show l o s s o f e f f i c a c y i n t h e r e d u c t i o n o f s l e e p l a t e n c y , o v e r a f e w w e e k s / m o n t h s o f u s e . A l o s s o f e f f i c a c y i n a n t i - a n x i e t y t r e a t m e n t was a l s o d e m o n s t r a t e d when t h e s e d r u g s w e r e u s e d c h r o n i c a l l y , y e t t h e r e a r e c o n t i n u e d r e p e a t p r e s c r i p t i o n s f o r p a t i e n t s w i t h t h e s e p r o b l e m s ( 1 5 ) . The c o n c l u s i o n o f t h e B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l s t u d y ( 1 3 ) s t a t e d t h a t d e s p i t e m e d i a r e p o r t s t h e r e i s l i t t l e a d d i c t i o n p o t e n t i a l t o b e n z o d i a z e p i n e s . T h i s i s n o t t o s a y t h a t symptoms a f t e r a b r u p t w i t h d r a w a l w i l l n o t o c c u r . I n d e e d symptoms i n c l u d i n g a n x i e t y , a p p r e h e n s i o n , t r e m o r , a t a x i a , n a u s e a a n d v o m i t i n g r e p o r t e d l y do o c c u r . D e p e n d i n g o n t h e h a l f l i f e o f t h e p a r t i c u l a r d r u g i n v o l v e d , l a t e n c y c o u l d be a s s h o r t a s 24 h o u r s , a s i s t h e c a s e w i t h s h o r t - a c t i n g d r u g s , a n d a s l o n g a s t h r e e d a y s , a s i s t h e c a s e w i t h l o n g - a c t i n g b e n z o d i a z e p i n e s . I n l i g h t o f t h e s e s y m p t o m s , i t i s p o s s i b l e t o s e e why a p h y s i c i a n w o u l d r e p r e s c r i b e t h e d r u g , a s i t w o u l d a p p e a r t h e p r e v i o u s d r u g r e g i m e n h a d b e e n a p p r o p r i a t e a n d s h o u l d t h e r e f o r e be c o n t i n u e d i n o r d e r t o a v o i d t h e ' r e t u r n ' o f a n x i e t y a n d i t s m a n i f e s t a t i o n s . 2 8 LONG-ACTING BENZODIAZEPINES C h l o r d i a z e p o x i d e ( L I B R I U M ) i s p r e s e n t l y u s e d f o r a n t i a n x i e t y t r e a t m e n t a n d a l c o h o l w i t h d r a w a l a n d i s c o n s i d e r e d t o be a p p r o x i m a t e l y h a l f a s p o t e n t a s e d a t i v e a s d i a z e p a m . W h i l e c h l o r d i a z e p o x i d e i t s e l f h a s a h a l f l i f e o f 1 2 - 2 8 h o u r s , t h e p o s s i b i l i t y o f a c c u m u l a t i o n i n t h e p a t i e n t w i t h l i v e r d i s e a s e i s r e l e v a n t b e c a u s e o f i t s n u m e r o u s a c t i v e m e t a b o l i t e s : d e s m e t h y l c h l o r d i a z e p o x i d e , d e m o x e p a m , d e s m e t h y l d i a z e p a m a n d o x a z e p a m . The l a t t e r i s m a r k e t e d a s (SERAX) a n d h a s a h a l f l i f e o f 5 - 1 5 h o u r s . D e s m e t h y l d i a z e p a m r e p o r t e d l y h a s a h a l f l i f e o f e l i m i n a t i o n o f up t o 120 h o u r s . W h i l e a b s o r p t i o n i s g o o d o r a l l y , i t i s n o t w e l l a b s o r b e d i n t r a m u s c u l a r l y a n d c h l o r d i a z e p o x i d e s h o u l d n o t be g i v e n by t h a t r o u t e . Oxazepam (SERAX) i s a l s o u s e d f o r a n t i a n x i e t y a n d a l c o h o l w i t h d r a w a l t r e a t m e n t . I t d o e s n o t h a v e a c t i v e m e t a b o l i t e s a n d d o e s n o t a c c u m u l a t e i n p a t i e n t s w i t h l i v e r d i s e a s e . A b o u t 1 / 3 a s p o t e n t a s d i a z e p a m , i t i s u s u a l l y g i v e n i n d o s e s o f 3 0 - 6 0 mg f o r a n t i - a n x i e t y . U n l i k e d i a z e p a m , i t h a s n o t b e e n shown t o r e a c t w i t h t h e d r u g c i m e t i d i n e , n o r w i t h d i s u l f i r a m . I t s u s e f u l n e s s a s a n a n a e s t h e t i c a d j u n c t h a s n o t b e e n d e m o n s t r a t e d s i n c e i t i s o n l y a v a i l a b l e f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n ( 1 7 ) . A n o t h e r l o n g - a c t i n g a g e n t , c h l o r a z e p a t e (TRANXENE) i s i n d i c a t e d i n t h e t r e a t m e n t o f a n x i e t y a n d a l c o h o l w i t h d r a w a l . Due t o r a p i d d e c a r b o x y l a t i o n o f t h e compound i n t h e s t o m a c h , t h e d r u g 29 i s a b s o r b e d a s d e s m e t h y l d i a z e p a m . B e c a u s e c h l o r a z e p a t e l e v e l s p e a k i n 3 0 - 6 0 m i n u t e s , t h e e f f e c t s a r e l i k e l y due i n s t e a d t o t h i s a c t i v e m e t a b o l i t e w h i c h h a s a p l a s m a h a l f l i f e o f a b o u t 5 0 - 1 2 0 h o u r s s i n c e e f f e c t s i n c r e a s e o v e r t w o t o t h r e e d a y s o f c o n t i n u e d u s e . T h e p o t e n t i - a t i o n r e a c t i o n w i t h a l c o h o l a p p e a r s t o be c o n s i d e r a b l e . The e f f e c t s o f m o t o r i m p a i r m e n t seem p a r t i c u l a r l y s e v e r e a n d l a s t f o r d a y s . I t i s t h e r e f o r e o f l i t t l e u s e i n d e n t i s t r y . SHORT-ACTING AGENTS Some o f t h e m o r e common s h o r t - a c t i n g a g e n t s i n u s e a r e l o r a z e p a m , t e m a z e p a m , t r i a z o l a m , a n d h a l a z e p a m . M a r k e t i n g s t r a t e g i e s by t h e d r u g c o m p a n i e s h a v e e m p h a s i z e d o n l y some e f f e c t s o f t h e s e a g e n t s . H o w e v e r r e s e a r c h c o n t i n u e s t o show t h e m t o be more w i d e l y a p p l i c a b l e t h a n was o r i g i n a l l y t h o u g h t . L o r a z e p a m ( A T I V A N ) , was i n i t i a l l y i n t r o d u c e d f o r t h e t r e a t m e n t o f a n x i e t y o n l y . I n r e c e n t y e a r s i t h a s r i s e n i n p o p u l a r i t y a s an a d j u n c t t o g e n e r a l a n a e s t h e s i a . C o n s i d e r e d t o be a b o u t f i v e t i m e s a s p o t e n t a s e d a t i v e a s d i a z e p a m , i t h a s no a c t i v e m e t a b o l i t i e s , a n d h a s d e m o n s t r a t e d no a c c u m u l a t i o n i n p a t i e n t s w i t h l i v e r d i s e a s e . The W y e t h C o . p r e s e n t l y m a r k e t s t h e d r u g i n t h r e e f o r m s f o r a d m i n i s t r a t i o n : 1 . t a b l e t s f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n 2 . t a b l e t s f o r s u b l i n g u a l a d m i n i s t r a t i o n a n d 3 . i n s u s p e n s i o n f o r i n t r a m u s c u l a r o r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n . 30 When a d m i n i s t e r e d s u b l i n g u a l l y , t h e p e a k p l a s m a c o n c e n - t r a t i o n a c h i e v e d i s c l a i m e d t o be e q u i v a l e n t t o t h a t a c h i e v e d v i a i n t r a m u s c u l a r a d m i n i s t r a t i o n . The p e a k c o n c e n t r a t i o n o c c u r s i n a b o u t an h o u r . O r a l l y , i t t a k e s a b o u t an h o u r a n d a h a l f t o r e a c h t h e p e a k ( 1 8 ) . F o r l o r a z e p a m , a b s o r p t i o n i n t r a m u s c u l a r l y i s f a r more r a p i d a n d p r e d i c t a b l e t h a n f o r d i a z e p a m a n d c h l o r d i a z e p o x i d e . H o w e v e r s i n c e t h e i n t r o d u c t i o n o f s u b l i n g u a l t a b l e t s , t h e a v a i l a b i l i t y o f t h e i . m . p r e p a r a t i o n w o u l d seem r e d u n d a n t , a s a d m i n i s t e r i n g l o r a z e p a m s u b l i n - g u a l l y p r o v i d e s e q u i v a l e n t e f f e c t s , w i t h o u t t h e p a i n o f an i n j e c t i o n . L o r a z e p a m h a s b e e n shown t o be c o m p a t a b l e w i t h g e n e r a l a n a e s t h e t i c a g e n t s , m u s c l e r e l a x a n t s , a t r o p i n e s u l p h a t e , n a r c o t i c a n a l g e s i e s , a n d a n t i e m e t i c s . Due t o i t s i n s o l u b i l i t y i n w a t e r , l o r a z e p a m i r r i t a t e s t h e w a l l s o f b l o o d v e s s e l s . P r o p e r l y d i l u t e d , t h e i n c i d e n c e o f p a i n o n i n j e c t i o n , t h r o m b o p h l e b i t i s a n d p h l e b i t i s , h a s b e e n shown t o be c o n s i s t a n t l y l e s s t h a n w i t h d i a z e p a m ( 1 9 ) . C l i n i c a l o n s e t o f a n t i a n x i e t y e f f e c t s when a d m i n i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y a n d i n t r a m u s c u l a r l y i s c o n s i d e r a b l y l o n g e r t h a n w i t h d i a z e p a m . B e c a u s e o f t h i s , a d m i n i s t r a t i o n m u s t be 1 2 - 1 5 m i n u t e s p r i o r t o t h e a n t i c i p a t e d s u r g i c a l / d e n t a l p r o c e d u r e . T h i s c o n t r a s t s w i t h d i a z e p a m , w h i c h p r o v i d e s p e a k e f f e c t s w i t h i n 2 - 3 m i n u t e s when g i v e n i n t r a v e n o u s l y . The r e l a t i v e l y l o n g o n s e t o f l o r a z e p a m somewhat l i m i t s i t s p r a c t i c a l i n t r a v e n o u s u s e i n d e n t i s t r y s i n c e w a i t i n g 15 m i n u t e s p r i o r t o a d m i n i s t e r i n g t h e l o c a l a n a e s t h e t i c i s u s u a l l y n o t f e a s i b l e i n m o s t g e n e r a l d e n t a l o f f i c e s i t u a t i o n s . I n 31 t e a c h i n g s i t u a t i o n s , o r i n some s u r g i c a l s i t u a t i o n s s u c h a s m u l t i p l e t h i r d m o l a r e x t r a c t i o n s , t h e u s e o f l o r a z e p a m i s more f e a s i b l e . I n t e r e s t i n g l y , m o s t r e s e a r c h w i t h i n t r a v e n o u s l o r a z e p a m h a s u s e d l a r g e d o s e s . Due t o p r o l o n g e d r e c o v e r y t i m e , W y e t h h a s s u g g e s t e d t h a t a d m i n i s t r a t i o n be up t o t w o h o u r s p r i o r t o s u r g e r y , t o m i n i m i z e r e c o v e r y t i m e . T h i s a l s o w o u l d p r e s e n t a p r o b l e m i n d e n t i s t r y a s i t i s d i f f i c u l t t o h o l d a p a t i e n t f o r t w o h o u r s r e c o v e r y t i m e . The m a n u f a c t u r e r a d m i t s t h a t o n l y u p p e r e n d s o f recommended d o s e s h a v e b e e n c o n s i s t a n t l y s t u d i e d , a n d t h e y b e l i e v e t h a t r e c o v e r y t i m e c o u l d be c o n s i d e r a b l y r e d u c e d i f t h e d o s e was a l s o r e d u c e d , e . g . i n s t e a d o f 2 - 4 mg i v , 0 . 5 m g s h o u l d be t e s t e d . A d a n g e r e x i s t s w i t h t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g i n t h i s f o r m s i n c e o p e r a t o r s a c c u s t o m e d t o t h e f a s t o n s e t o f d i a z e p a m c o u l d f a i l t o w a i t s u f f i c i e n t t i m e t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f l o r a z e p a m a n d a d m i n i s t e r a d d i t i o n a l d r u g . S i n c e t h e l a c k o f i m m e d i a t e c l i n i c a l r e s p o n s e c o u l d mask i t s e l f a s l a c k o f e f f i c a c y t h e o p e r a t o r may be t e m p t e d t o a d m i n i s t e r a d d i t i o n a l d r u g r e s u l t i n g i n a n o v e r d o s e . R e g a r d i n g t h e a m n e s i c e f f e c t s o f l o r a z e p a m , e s p e c i a l l y a t t h e h i g h e r t h e r a p e u t i c d o s e s , i t h a s b e e n f o u n d t h a t p a t i e n t s do n o t r e c a l l e n t e r i n g t h e s u r g i c a l t h e a t r e , t h e e n t i r e p r o c e d u r e i t s e l f o r e n t e r i n g t h e r e c o v e r y a r e a . C o m p a r e d w i t h d i a z e p a m i . v . , p a t i e n t a m n e s i a p e a k s a b o u t t w o m i n u t e s a f t e r a d m i n i s t r a t i o n a n d s t e a d i l y d e c l i n e s f o r a b o u t 3 0 m i n u t e s . T h i s h a s b e e n shown t o be t h e c a s e i n a b o u t 20% o f p a t i e n t s t r e a t e d w i t h d i a z e p a m v e r s u s 8 0 - 9 0 % o f 32 p a t i e n t s t r e a t e d w i t h l o r a z e p a m ( 2 0 ) . The a d d i t i o n a l l a c k o f r e c a l l c o u l d be a c o n s i d e r a b l e b e n e f i t i f i t c o u l d be c o n f i n e d t o t h e r e c a l l o f t h e d e n t a l p r o c e d u r e a l o n e . L o r a z e p a m , 1 i k e d i a z e p a m i n t h e r a p e u t i c d o s e s i n h e a l t h y p a t i e n t s , h a s l i t t l e a p p r e c i a b l e e f f e c t o n t h e c a r d i o v a s c u l a r o r t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m . W h i l e o r a l d o s e s r e a c h p e a k p l a s m a c o n c e n t r a - t i o n s i n o n e a n d a h a l f t o two h o u r s a n d s u b l i n g u a l d o s e s i n o n e h o u r , t h e s u b l i n g u a l r o u t e may h a v e c o n s i d e r a b l e u s e i n d e n t i s t r y s i n c e a t l e a s t 50% i s a b s o r b e d w i t h i n t h e f i r s t 20 m i n u t e s . W h i l e 85% i s p l a s m a p r o t e i n b o u n d , l o r a z e p a m d o e s n o t a p p r e c i a b l y d i s p l a c e m o s t o t h e r p l a s m a p r o t e i n b o u n d d r u g s . I t s m a i n m e t a b o l i t e , a g l u c u r o n i d e h a s no d e m o n s t r a b l e c e n t r a l o r a c c u m u l a t i o n e f f e c t . Due t o i t s p o t e n t i a t i o n w i t h n a r c o t i c a n a l g e s i c s i t i s a d v i s a b l e t o r e d u c e d r u g d o s e s when n a r c o t i c s a r e u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h l o r a z e p a m . The o n l y a b s o l u t e c o n t r a i n d i c a t i o n s f o r l o r a z e p a m , o t h e r t h a n i n c o m b i n a t i o n w i t h s c o p o l a m i n e , a r e i n p a t i e n t s w i t h known h y p e r s e n s i t i v i t i e s t o o t h e r b e n z o d i a z e p i n e s , i n p a t i e n t s w i t h a c u t e n a r r o w a n g l e g l a u c o m a , a n d i n p a t i e n t s w i t h a p r i m a r y d e p r e s s i v e d i s o r d e r o r p s y c h o s i s , a n d i n t h o s e w i t h m y a s t h e n i a g r a v i s . A d v e r s e e f f e c t s a r e s i m i l a r t o t h o s e o c c u r i n g w i t h d i a z e p a m . B e c a u s e o f t h e l o n g o n s e t t i m e when t a k e n o r a l l y , t h e a b u s e p o t e n t i a l seems t o be somewhat l e s s p r o n o u n c e d t h a n w i t h d i a z e p a m . TABLE 1 (17) GENERIC NAME DIAZEPAM FLURAZEPAM LORAZEPAM OXAZEPAM TRIAZOLAM TRADE NAME VALIUM DALMANE ATIVAN SERAX HALCION PRESENT USES - a n t i c o n v u l s a n t -muscle r e l a x a n t " h y P n o t i c - a n a e s t h e t i c a d j u n c t - a n t i a n x i e t y PATHWAY OF METABOLISM - o x i d a t i o n o x i d a t i o n - a n t i a n x i e t y - a n t i a n x i e t y - a l c o h o l withdrawal c o n j u g a t i o n - a l c o h o l withdrawal c o n j u g a t i o n - h y p n o t i c o x i d a t i o n CATEGORY OF ELIMINATION HALF-LIFE T 1/2 PARENT & METABOLITES (HOURS) - l o n g -long -diazepam (24-28) - d e s a l k y l f l u r a z e p a m -desmethyldiazepam (47-100) (50-120) -temazepam ( 9 . 5 - 1 2 . 5 ) -oxazepam (5-15) - s h o r t -lorazepam(9-25) - s h o r t -oxazepam (5-15) - u l t r a - s h o r t - t r i a z o l a m (2-3) 34 V A P P L I C A T I O N OF NEWER BENZODIAZEPINES FOR DENTAL USE The r e c e n t i n t r o d u c t i o n o f l o r a z e p a m t a b l e t s f o r s u b l i n g u a l a d m i n i s t r a t i o n h a s b e e n shown t o " p r o d u c e a c l i n i c a l l y u s e f u l l a c k o f r e c a l l f o r t h o s e p a t i e n t s who m i g h t o t h e r w i s e h a v e u n p l e a s a n t m e m o r i e s o f t h e p e r i o d b e f o r e t h e o p e r a t i o n (21)". G a l e , G a l l o o n a n d P o r t e r d e m o n s t r a t e d t h a t l o r a z e p a m i m p a i r s r e t r i e v a l o f i n f o r m a t i o n i n c o n t r a s t t o d i a z e p a m w h i c h h a s b e e n shown i n s t e a d t o a f f e c t r e c a l l b y c a u s i n g i m p a i r m e n t o f memory i n p u t on t h e c o n s o l i d a t i o n p r o c e s s by a f f e c t i n g b o t h r e c a l l a n d r e c o g n i t i o n e q u a l l y . T h i s a m n e s i c e f f e c t was a l s o d e m o n s t r a t e d t o be more p r o f o u n d when l o r a z e p a m was a d m i n i s t e r e d s u b l i n g u a l l y t h a n i n t r a m u s c u l a r l y a l t h o u g h a b s o r p t i o n b y b o t h r o u t e s f o l l o w s s i m i l a r p a t t e r n s . A s u i t a b l e e x p l a n a t i o n f o r t h i s phenomena i s n o t a v a i l a b l e . S i n c e a b s o r p t i o n i s s l i g h t l y more r a p i d by s u b l i n g u a l t h a n i n t r a m u s c u l a r r o u t e , t h e a d d e d a d v a n t a g e o f n o t a d m i n i s t e r i n g a p a i n f u l i n j e c t i o n w o u l d seem t o i n d i c a t e l i t t l e i f a n y i n d i c a t i o n f o r i n t r a m u s c u l a r u s e i n d e n t i s t r y , e x c e p t o n a h o s p i t a l o u t - p a t i e n t b a s i s . A n o t h e r b e n z o d i a z e p i n e w h i c h h a s d e m o n s t r a t e d p r e d i c t a b l e a b s o r p t i o n when a d m i n i s t e r e d i n t r a m u s c u l a r l y i s f l u n i t r a z e p a m (ROHYPNOL). I t may a l s o be a d m i n i s t e r e d i . v . o r p . o . N e v e r t h e l e s s , when c o m p a r e d w i t h o t h e r more c o m m o n l y u s e d members o f t h e g r o u p , o r a l f l u n i t r a z e p a m was f o u n d t o be s u p e r i o r i n s e v e r a l a s p e c t s . I t was a s s o c i a t e d w i t h l e s s p o s t - o p e r a t i v e v o m i t i n g t h a n d i a z e p a m . I n c h i l d r e n f l u n i t r a z e p a m h a s b e e n shown t o p r e v e n t f a s c i c u l a t i o n s 35 c a u s e d b y s u x a m e t h o n i u m more e f f e c t i v e l y t h a n d i a z e p a m ( 2 2 ) . W i t h r e g a r d t o s e d a t i o n i n e q u i p o t e n t o r a l d o s e s , f l u n i t r a z e p a m was f o u n d t o be s u p e r i o r t o d i a z e p a m a n d f l u r a z e p a m i n p a t i e n t s p r i o r t o a n a e s t h e t i c i n d u c t i o n . R e g a r d i n g a n x i o l y s i s , d i a z e p a m was shown t o be s u p e r i o r , u s i n g h i g h e r d o s e s i n a s i m i l a r s i t u a t i o n . R e g a r d i n g a d v e r s e e f f e c t s , a r e d u c t i o n i n t h e i n c i d e n c e o f h e a d a c h e was d e m o n s t r a t e d w i t h f l u n i t r a z e p a m o v e r l o r a z e p a m a n d d i a z e p a m . A w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e , f l u n i t r a z e p a m was c o m p a r e d w i t h d i a z e p a m , a n o n - w a t e r s o l u b l e d r u g , v i a i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n , i n e q u i p o t e n t d o e s ( 2 3 ) . F o r t y m i n u t e s a f t e r t h e s t a r t o f t h e p r o c e d u r e a b o u t 85% o f t h e p a t i e n t s c o u l d n o t remember t h e l o c a l a n a e s t h e t i c i n j e c t i o n f o r e i t h e r d r u g . T h i r t y m i n t u e s a f t e r , 25% h a d r e c o v e r e d i n e a c h g r o u p , a n d one week l a t e r m o s t p a t i e n t s c o u l d n o t remember t h e p r o c e d u r e s a t a l l . A t a x i a i m m e d i a t e l y a f t e r t h e p r o c e d u r e was somewhat more p r o n o u n c e d w i t h f l u n i t r a z e p a m . The i n c i d e n c e o f a r m p a i n a n d t h r o m b o p h l e b i t i s was l e s s f r e q u e n t w i t h f l u n i t r a z e p a m ( 2 3 ) . T h i s i s c o n s i d e r e d t o be due t o t h e w a t e r s o l u b i l i t y o f f l u n i t r a z e p a m a n d i t s l e s s i r r i t a t i n g e f f e c t o n v e s s e l w a l l s . I t w o u l d a p p e a r f l u n i t r a z e p a m i s a v i a b l e a l t e r n a t i v e t o d i a z e p a m f o r i n t r a v e n o u s s e d a t i o n p u r p o s e s i n d e n t i s t r y . T h e p a t i e n t w i l l s t i l l n e e d a n e s c o r t i n e i t h e r c a s e . R e g a r d i n g t h e h i g h i n c i d e n c e o f t h r o m b o t i c phenomena w i t h t h e i n t r a v e n o u s u s e o f d i a z e p a m , n u m e r o u s s t u d i e s h a v e b e e n made i n a t t e m p t t o c o n t r o l o r e l i m i n a t e t h e p r o b l e m ( 2 4 ) . U n t i l r e c e n t l y t h e 36 d r u g h a s o n l y b e e n a v a i l a b l e o n l y i n s u c h s o l v e n t s a s p r o p y l e n e g l y c o l d i a z e p a m i s i n s o l u b l e i n w a t e r . P r o p y l e n e g l y c o l h a s b e e n shown t o p r o d u c e m o t o r i n c o o r d i n a t i o n , d e p r e s s i o n o f m o s t s y n a p t i c r e f l e x e s a n d a t a x i a ( 2 5 ) . A new s o l v e n t f o r l i p i d s o l u b l e d r u g s was d e v e l o p e d i n t h e 1 9 7 0 ' s . The a c t i v e s u b s t a n c e was d i s s o l v e d i n s o y a b e a n o i l a n d t h e n e m u l s i f i e d i n w a t e r . I n 1981 K a b i V i t r u m i n t r o d u c e d t h e d i a z e p a m e m u l s i o n (DIAZEMULS TM) i n t h e U n i t e d K i n g d o m . C o m p a r a t i v e p h a r m a c o k i n e t i c a n d p h a r m a c o d y n a m i c s t u d i e s s h o w e d t h i s d i a z e p a m e m u l s i o n t o h a v e a h i g h e r m a r g i n o f s a f e t y t h a n an a q u e o u s p r e p a r a t i o n o f d i a z e p a m , w h i l e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a n d e l i m i n a t i o n k i n e t i c s f o r b o t h w e r e s i m i l a r . The m a j o r d i f f e r e n c e s w e r e t h e g r e a t l y d e c r e a s e d i n c i d e n c e o f a d v e r s e e f f e c t s s u c h a s p a i n , a n d t h r o m b o p h l e b i t i s . An i n t e r e s t i n g f e a t u r e o f t h i s f o r m u l a t i o n h a s b e e n s e e n t o o c c u r o n a c c i d e n t a l i n f u s i o n o f t h e s o l u t i o n e x t r a v e n o u s l y , i n t h a t t h e t i s s u e c h a n g e s d i f f e r f r o m t h o s e s e e n u n d e r s i m i l a r c i r c u m s t a n c e s w i t h d i a z e p a m ( V A L I U M ) . T h e t i s s u e i s n o t r a i s e d s i g n i f i c a n t l y a t t h e i n j e c t i o n s i t e , w i d e s p r e a d b r u i s i n g d o e s n o t o c c u r , a n d p a i n o n i n j e c t i o n i s l e s s w i t h (DIAZEMULS) t h a n w i t h ( V A L I U M ) . T h e t i s s u e a l s o seems t o r e t u r n t o n o r m a l more q u i c k l y u n d e r c i r c u m s t a n c e s o f e x t r a v a s a t i o n w i t h (DIAZEMULS) t h a n w i t h d i a z e p a m . T h i s s t u d y was c a r r i e d o u t u s i n g v e i n s i n t h e a n t i - c u b i t a l f o s s a , a s i t i s h i g h l y l i k e l y t o h a v e t h r o m b o t i c phenomena o c c u r d u r i n g a d m i n i s t r a t i o n o f (VALIUM) t h r o u g h a v e i n i n t h e d o r s u m o f t h e h a n d ( 4 8 ) . C l i n i c a l l y , b e c a u s e o f t h e d e c r e a s e d v i s c o s i t y o f ( D I A Z E M U L S ) , i t i s n e c e s s a r y t o i n j e c t more s l o w l y , a s t h e s o l u t i o n e n t e r s t h e v e i n 37 w i t h c o n s i d e r a b l y l e s s r e s i s t a n c e t h a n (VALIUM) ( 2 5 ) ( 2 7 ) . W h i l e one o f t h e m a j o r p r o b l e m s o f i . v . d i a z e p a m , h a s b e e n t h e p r o b l e m o f t h r o m b o p h l e b o t i c p h e n o m e n a , a n d t h e i n t r o d u c t i o n o f (DIAZEMULS) h a s shown t o be a v i a b l e a l t e r n a t i v e , much r e c e n t r e s e a r c h h a s c e n t r e d u p o n t h e u s e o f w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e s . As was m e n t i o n e d e a r l i e r , f l u n i t r a z e p a m (ROHYPNOL) h a s shown l e s s i n c i d e n c e o f l o c a l s e q u l a e t h a n d i a z e p a m ( V A L I U M ) . A n o t h e r a p p r o a c h h a s b e e n t o s t u d y a " s h o r t a c t i n g d r u g w h i c h c a n be r e i n j e c t e d i n m e a s u r e d i n c r e m e n t s a s r e q u i r e d , w i t h o u t i n c r e a s i n g r e c o v e r y t i m e , a n d s t i l l a v o i d t h e i n c i d e n c e o f l o c a l e f f e c t s ( 2 8 ) . " U n f o r t u n a t l e y , w h i l e p r o v i n g s u c c e s s f u l i n t h e l a t t e r f a c t o r , f l u n i t r a z e p a m h a s a p r o l o n g e d r e c o v e r y t i m e . I n c a s e s w h e r e l o n g e r d u r a t i o n o f e f f e c t s i s d e s i r e a b l e , e . g . i n t h e p r e p a r a t i o n o f t e e t h f o r f u l l m o u t h r e c o n s t r u c t i o n w h e r e a p p o i n t m e n t s may l a s t s e v e r a l h o u r s , t h e n t h i s w o u l d be a v i a b l e a l t e r n a t i v e t o d i a z e p a m . I n t r a v e n o u s l y f l u n i t r a z e p a m a p p e a r s t o be 15 t i m e s a s p o t e n t a s e d a t i v e a s d i a z e p a m , s o c a r e f u l t i t r a t i o n w o u l d be o f u t m o s t i m p o r t a n c e . A n o t h e r w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e , m i d a z o l a m m a l e a t e (HYPNOVAL) i s r e c e i v i n g c o n s i d e r a b l e a t t e n t i o n . L i k e t h e o t h e r w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e s , t h i s a l s o s h o w s e x c e l l e n t l o c a l t o l e r a n c e when i n j e c t i o n i n t r a v e n o u s l y . Of p e r h a p s more i n t e r e s t i n d e n t i s t r y , i s i t s s h o r t e r d u r a t i o n o f a c t i o n a n d s h o r t e r r e c o v e r y t i m e . C h e m i c a l l y , when c o m p a r e d t o d i a z e p a m , t h e s a l i e n t d i f f e r e n c e s i n s t r u c t u r e , a r e a n i m i d a z o l e r i n g s u b s t i t u t i o n , i n m i d a z o l a m , 38 w h i c h a c c o u n t s f o r i t s i n c r e a s e d w a t e r s o l u b i l i t y . A f l u o r i d e s u b s t i t u t i o n i s r e s p o n s i b l e f o r t h e i n c r e a s e d p o t e n c y . I n s o l u t i o n , i t i s b u f f e r e d t o a pH o f 3 . 3 t o m a i n t a i n t h e b e n z o d i a z e p i n e r i n g i n t h e o p e n p o s i t i o n ( 2 9 ) . DIAGRAMME 2 D i a z e p a m M i d a z o l a m M i d a z o l a m i s s t i l l l a r g e l y i n t h e e x p e r i m e n t a l s t a g e . B e c a u s e o f t h e a c i d i c pH o f m i d a z o l a m s o l u t i o n s , a l k a l i n e s o l u t i o n s s h o u l d n o t be a d m i n i s t e r e d c o n c o m i t a n t l y . S i n c e m i d a z o l a m i s w a t e r s o l u b l e , t h e b u r n i n g s e n s a t i o n e x p e r i e n c e d w i t h d i a z e p a m (VALIUM) i s n o t p r e s e n t d u r i n g i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n . B i o t r a n s f o r m a t i o n o f m i d a z o l a m , f i r s t by h y d r o x y ! a t i o n , t a k e s p l a c e i n t h e l i v e r . T h r e e m e t a b o l i t e s h a v e b e e n i d e n t i f i e d , none o f w h i c h a r e a c t i v e . M i d a z o l a m t h e r e f o r e f a i l s t o e x h i b i t t h e ' s e c o n d p e a k ' e f f e c t n o t e d w i t h d i a z e p a m , b e c a u s e o f i t s l a c k 39 o f a c t i v e m e t a b o l i t e s a n d e n t e r o h e p a t i c c i r c u l a t i o n ( 3 0 ) . T h e p l a s m a h a l f l i f e o f m i d a z o l a m i s i n t h e r a n g e 1 . 7 - 2 . 4 h o u r s , a s c o m p a r e d t o d i a z e p a m w h i c h i s o v e r 24 h o u r s . W h i l e m i d a z o l a m i s a p p r o x i m a t e l y 94% p l a s m a p r o t e i n b o u n d , t h e v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n i s s o g r e a t t h a t no s i g n i f i c a n t d i s p l a c e m e n t o f o r a l a n t i c o a g u l a n t s n o r o f h y p o g l y c e m i c a g e n t s h a s b e e n d e m o n s t r a t e d . B o t h t h e s e q u a l i t i e s i n d i c a t e t h e d r u g s h o u l d h a v e a w i d e m a r g i n o f s a f e t y . I n s t u d i e s u s i n g m i d a z o l a m f o r t h e i n d u c t i o n o f g e n e r a l a n a e s t h e s i a , i n d u c t i o n t i m e s r a n g e f r o m o n e t o two m i n u t e s . I n t e s t s t o d e t e r m i n e t h e d u r a t i o n o f s l e e p a f t e r s i n g l e i n t r a v e n o u s d o s e s , i t was f o u n d t h a t t h e r e was l i t t l e d i f f e r e n c e i n t h e d o s e - r e s p o n s e e f f e c t s b e t w e e n d o s e s o f 10 mg a n d 15 mg. T h i s w o u l d a c c o u n t f o r i t s s a f e t y m a r g i n i n c l i n i c a l u s e . G e n e r a l l y s p e a k i n g , f o r b e n z o d i a z e p i n e s t h i s i s a common d o s e - r e s p o n s e s i t u a t i o n . A m n e s i c e f f e c t s a r e d e s i r a b l e i n t h e t r e a t m e n t o f a n x i o u s p a t i e n t s , a n d m i d a z o l a m i s e f f e c t i v e i n p r o d u c i n g t h e s e . I n o n e s t u d y 96% o f p a t i e n t s showed a m n e s i a a t two m i n u t e s , a n d 57% a t 4 3 m i n u t e s . T h i s w o u l d i n d i c a t e i t i s s u p e r i o r t o d i a z e p a m a n d l o r a z e p a m , f o r a n t e r o g r a d e a m n e s i a ( 3 1 ) . H a v i n g s i m i l a r c a r d i o v a s c u l a r e f f e c t s t o d i a z e p a m , i t may p o s s i b l y p r o v e u s e f u l i n p a t i e n t s w i t h i s c h e m i c h e a r t d i s e a s e " b e c a u s e o f i t s r a p i d a c t i o n a n d m o d e s t e f f e c t s o n h a e m o d y n a m i c p a r a m e t e r s " ( 2 9 ) . H i g h i n d u c t i o n d o s e s may r e s u l t i n t r a n s i e n t h y p o t e n s i o n . T h e h y p o t e n s i o n , a p o t e n t i a l p r o b l e m w i t h h y p o v o l e m i c p a t i e n t s may be 40 r e l a t e d t o t h e p o o l i n g o f b l o o d i n t h e s p l a n c h n i c v a s c u l a r b e d . When u s e d a s a g e n e r a l a n a e s t h e t i c i n d u c t i o n a g e n t , t r a n s i e n t e p i s o d e s o f a p n e a o c c u r b u t t h e s e a r e n o t d o s e r e l a t e d . H o w e v e r s u c h e p i s o d e s a r e s i g n i f i c a n t l y s h o r t e r t h a n t h o s e known t o t a k e p l a c e w i t h t h e u s e o f t h i o p e n t a l ( 2 9 ) . A n o t h e r s t u d y , w h i c h c o m p a r e d m i d a z o l a m a n d h y d r o x y z i n e (ATARAX) a s i n t r a m u s c u l a r s e d a t i v e p r e m e d i c a n t s , c o n c l u d e d t h a t m i d a z o l a m p r o d u c e d a f a s t e r o n s e t a n d s u p e r i o r a n x i o l y t i c e f f e c t s o v e r t h e f i r s t h o u r o f t r e a t m e n t . M o r e a m n e s i c e f f e c t s , l e s s l o c a l i r r i t a t i o n , a n d w i d e r p a t i e n t a c c e p t a n c e was r e p o r t e d w i t h m i d a z o l a m t h a n w i t h h y d r o x y z i n e ( 3 2 ) . The a d d i t i o n o f h y o s c i n e , b u t n o t a t r o p i n e , was f o u n d t o e n h a n c e t h e s e d a t i v e c a p a b i l i t i e s o f b o t h d r u g s . I t w o u l d a p p e a r t h e r e f o r e , t h a t m i d a z o l a m w i t h i t s i n c r e a s e d w a t e r s o l u b i l i t y , s h o r t h a l f l i f e , a n d l o w i n c i d e n c e o f l o c a l a n d s y s t e m i c e f f e c t s , may i n t h e f u t u r e become an i m p o r t a n t d r u g f o r d e n t a l s e d a t i v e t r e a t m e n t . I n t h e c o n t i n u i n g e f f o r t t o c l a s s i f y t h e s e d r u g s a c c o r d i n g t o t h e i r e l i m i n a t i o n h a l f l i v e s , G r e e n b l a t t , D i v o l 1, A b e r n a t h y e t a l . ( 3 3 ) h a v e l a b e l l e d m i d a z o l a m , t r i a z o l a m , a n d b r o t i z o l a m a s u l t r a - s h o r t a c t i n g a g e n t s . T h e i r p a t h w a y s o f m e t a b o l i s m i n v o l v e o x i d a t i o n a n d h y d r o x y l a t i o n t o a g l u c u r o n i d e , a n d no a c t i v e s u b s t a n c e s r e m a i n i n t h e b l o o d . W h i l e w i t h t h e h i g h l y l i p i d s o l u b l e d r u g s s u c h a s d i a z e p a m , h a l f 41 l i f e o f e l i m i n a t i o n may be a l m o s t i n c o n s e q u e n t i a l t o t h e d u r a t i o n o f a c t i o n d u e t o t h e r a p i d r e d i s t r i b u t i o n t o p e r i p h e r a l t i s s u e s , i n s h o r t a c t i n g a g e n t s e l i m i n a t i o n may be a s i m p o r t a n t a s r e d i s t r i b u t i o n i n t h e t e r m i n a t i o n o f d r u g a c t i o n . I t i s t h i s l a c k o f a c t i v e m e t a b o l i t e s t h a t i s b e l i e v e d t o be r e s p o n s i b l e f o r t h e s h o r t d u r a t i o n o f a c t i o n i n t h e s e new d r u g s . T r i a z o l a m ( H A L C I O N ) , h a s b e e n u s e d m a i n l y f o r i t s h y p n o t i c e f f e c t s i n t h e t r e a t m e n t o f i n s o m n i a . A d m i n i s t e r e d o r a l l y i n 0 . 2 5 mg o r 0 . 5 mg t a b l e t s i t h a s b e e n shown t o be s u p e r i o r t o f l u n i t r a z e p a m i n i n d u c t i o n , d u r a t i o n a n d q u a l i t y o f s l e e p . T r i a z o l a m i s l i t t l e b e t t e r t h a n p l a c e b o i n t h e s e e f f e c t s i n t h e n o n - i n s o m n i a c . L o n g t e r m u s e o f t r i a z o l a m i n i n s o m n i a c s h a s shown t h a t no t e n d a n c y f o r h a b i t u a t i o n o r t o l e r a n c e o c c u r o v e r a t w e l v e m o n t h p e r i o d ( 3 4 ) . M o n i t o r i n g o f i n s o m n i a c s ' c o g n i t i v e a n d p s y c h o m o t o r p e r f o r m a n c e s t h e d a y a f t e r u s i n g t r i a z o l a m h a s shown t h e l e a s t r e s i d u a l e f f e c t s when c o m p a r e d w i t h o t h e r b e n z o d i a z e p i n e s u s e d f o r i n s o m n i a . I t seems r e a s o n a b l e t o b e l i e v e t h a t t h e l o w e n d o f t h e u s u a l h y p n o t i c d o s e w o u l d p r o d u c e s e d a t i v e e f f e c t s i n t h e a n x i e t y p r o n e p a t i e n t , a n d h a v e m i n i m a l a f t e r e f f e c t s n o r m a l l y s e e n w i t h t h e l o n g e r - a c t i n g a g e n t s , d u e t o t h e l a c k o f a c t i v e m e t a b o l i t e s . When t a k e n o r a l l y t r i a z o l a m r e a c h e s p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n i n 1 - 2 h o u r s . E l i m i n a t i o n i n t h e h e a l t h y i n d i v i d u a l o c c u r s i n 2 - 4 h o u r s ( 3 3 ) . I n t h e e l d e r l y a n e x a g e r a t e d r e s p o n s e h a s b e e n n o t e d . G r e e n b l a t t e t a l f e e l t h i s i s d u e t o a r e d u c e d o x i d i z i n g c a p a c i t y i n e l d e r l y i n d i v i d u a l s t o g e t h e r w i t h r e d u c e d h e p a t i c b l o o d f l o w ( 3 3 ) . T h i s w o u l d m a n i f e s t a s a n i n c r e a s e i n s y s t e m i c 42 a v a i l a b i l i t y a n d s u b s e q u e n t l y a n i n c r e a s e i n h a l f - l i f e . S i m i l a r l y a n i n c r e a s e i n s y s t e m i c a v a i l a b i l i t y h a s b e e n n o t e d when t a k e n i n c o m b i n a t i o n w i t h c i m e t i d i n e o r i s o n i a z i d . I n p a t i e n t s w i t h c i r r h o s i s o r o t h e r h e p a t i c d i s e a s e , i t i s r e a s o n a b l e t o e x p e c t an i n c r e a s e i n b i o - a v a i l a b i l i t y due t o i n c o m p l e t e f i r s t - p a s s h e p a t i c e x t r a c t i o n . A t p r e s e n t t h e d r u g h a s b e e n m a r k e t e d o n l y f o r t h e t r e a t m e n t o f i n s o m n i a a n d o n l y i n t h e o r a l f o r m . I t w o u l d be i n t e r e s t i n g t o e x p l o r e t h e p o s s i b i l i t y o f u s i n g t h e s h o r t e n e d h a l f l i f e e f f e c t a n d l a c k o f a c c u m u l a t i o n p r o p e r t y , w h i l e u t i l i z i n g t h e s e d a t i v e a n d a n x i o l y t i c e f f e c t s f o r t h e d e n t a l p a t i e n t . ' C o n s i d e r i n g t h e n o n - a c c u m u l a t i n g e f f e c t s , a n d t h e l a c k o f c a r r i e d o v e r d a y - t i m e s e d a t i o n , t h e s e u l t r a - s h o r t a c t i n g a g e n t s s h o u l d be a c c e p t a b l e d r u g s f o r s e d a t i v e u s e p r i o r t o d e n t a l p r o c e d u r e s . I t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t p a t i e n t s i n h o s p i t a l when g i v e n t r i a z o l a m t h e n i g h t p r i o r t o s u r g e r y , h a d r e d u c e d s l e e p l a t e n c y a n d w o r k l e s s o f t e n t h a n t h o s e t a k i n g f l u r a z e p a m o r a p l a c e b o ( 3 6 ) . T h e c o n c l u s i o n d r a w n was t h a t a s i n g l e d o s e t a k e n t h e n i g h t p r i o r t o an e l e c t i v e o p e r a t i o n i m p r o v e d t h e p a t i e n t s ' s l e e p . The e f f e c t s w e r e m o r e p r o n o u n c e d w i t h t r i a z o l a m t h a n w i t h l o r a z e p a m . F o r t h e n e r v o u s d e n t a l p a t i e n t t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t r i a z o l a m t h e n i g h t p r i o r t o d e n t a l t r e a t m e n t w o u l d seem t o be s u i t a b l e t r e a t m e n t . 43 VI CONCLUSION The i d e a l d e n t a l s e d a t i v e t h e n , i s o n e w h i c h w i l l a l m o s t p u t t h e p a t i e n t t o s l e e p y e t l e a v e h i m a r o u s a b l e , c o o p e r a t i v e a n d w i l l m a i n t a i n p r o t e c t i v e r e f l e x e s . I t w i l l n o t i n t e r f e r e t o a n y g r e a t e x t e n t w i t h d a y t o d a y a c t i v i t i e s a f t e r t h e a p p o i n t m e n t i s o v e r . O b v i o u s l y t h e i d e a l h a s y e t t o be f o u n d , s i n c e l o n g t e r m i m p a i r m e n t i s s t i l l a f a c t o r w i t h a n y d r u g e m p l o y e d . I t may be s e e n t h e r e f o r e , t h a t t h e b e n z o d i a z e p i n e s o f f e r t h e d e n t i s t a c o n s i d e r a b l e number o f b e n e f i t s o v e r p r e v i o u s l y p o p u l a r s e d a t i v e a g e n t s when t r e a t i n g a n x i o u s p a t i e n t s . Due t o b e n z o d i a z e p i n e r e c e p t o r s p e c i f i c i t y , o v e r a l l e f f e c t s a r e g e n e r a l l y more p r e d i c t a b l e t h a n when s e d a t i v e s u c h a s b a r b i t u r a t e s a r e u s e d . L e s s ' d r u g h a n g o v e r ' i s s e e n w i t h b e n z o d i a z e p i n e s t h a n w i t h t h e b a r b i t u r a t e s . M o t o r i m p a i r m e n t v a r i e s w i t h b o t h t h e d r u g e m p l o y e d a n d t h e i n d i v i d u a l p a t i e n t , a n d c o n t i n u e s t o be a p r o b l e m . I n t h i s r e s p e c t , t h e b e n z o d i a z e p i n e s i n s e d a t i v e d o s e s d e m o n s t r a t e t h e l e a s t p r o b l e m . E v e n i n t h e r e s p i r a t o r y c o m p r o m i s e d p a t i e n t t h e b e n z o d i a z e - p i n e s a r e s u p e r i o r t o t h e b a r b i t u r a t e s a s s e d a t i v e s s i n c e t h e b e n z o - d i a z e p i n e s a r e l e s s l i k e l y t o p r o d u c e r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n . T h i s i s n o t t o be i n t e r p r e t e d a s a r e c o m m e n d a t i o n t h a t o n e u s e b e n z o d i a z e p i n e s i n t h e p a t i e n t w i t h c h r o n i c l u n g d i s e a s e . H o w e v e r , w i t h c a u t i o n , t h e r e may be i n d i c a t i o n s f o r b e n z o d i a z e p i n e s e d a t i v e u s e e . g . when t h e p a t i e n t i s b r e a t h i n g d u e t o h y p o x i c d r i v e n o t d u e t o h y p e r c a r b i a . P h a r m a c o k i n e t i c a l l y , t h e m o s t u s e f u l s e d a t i v e i n d e n t i s t r y i s o n e w i t h 44 r a p i d o n s e t . O r a l d i a z e p a m a n d s u b l i n g u a l l o r a z e p a m , b o t h w i t h a n o n s e t o f 20 m i n u t e s a r e q u i t e a c c e p t a b l e i n t h e d e n t a l p r a c t i c e . D i a z e p a m f o r m u l a t i o n s , a d m i n i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y w i t h a n o n s e t o f 3 - 4 m i n u t e s , a r e a l s o p r e s e n t l y a c c e p t e d . H o w e v e r (VALIUM) i . v . i s s t i l l by f a r t h e m o s t p o p u l a r i n N o r t h A m e r i c a , i n s p i t e o f g o o d r e p o r t s o f (DIAZEMULS) a n d (ATIVAN) a s a l t e r n a t i v e s p r o d u c i n g f e w e r t h r o m b o t i c phenomena t h a n ( V A L I U M ) . S i n c e a m a j o r g o a l i n d e n t a l s e d a t i o n i s t o m i n i m i z e t h e l o n g t e r m e f f e c t s o f t h e s e d a t i v e , a b e n z o d i a z e p i n e w h i c h i s b i o t r a n s f o r m e d t o n u m e r o u s a c t i v e a g e n t s s h o u l d be a v o i d e d . F o r e x a m p l e medazepam i s m e t a b o l i z e d t o d i a z e p a m a n d o x a z e p a m , b o t h o f w h i c h i n t u r n a r e m e t a b o l i z e d t o c o m p o u n d s w i t h l o n g h a l f l i v e s . L o r a z e p a m i s e f f e c t i v e i n m i n i m i z i n g l o n g t e r m e f f e c t s s i n c e i t d o e s n o t a l t e r t h e t r e a t m e n t o f o l d e r p a t i e n t s a n d i n t h o s e w i t h l i v e r d i s e a s e w h e r e m o s t s e d a t i v e s t e n d t o p r o d u c e e x a g g e r a t e d e f f e c t s , e v e n i n recommended d o s e s . I t i s a c c e p t e d t h a t b e n z o d i a z e p i n e s a r e e f f e c t i v e i n t h e t r e a t m e n t o f a n x i e t y i n t h e s h o r t t e r m . I t f o l l o w s t h a t d r u g t o l e r a n c e s h o u l d n o t o c c u r i n d e n t a l t r e a t m e n t s i n c e t h e s e a g e n t s s h o u l d o n l y be f o r s h o r t t e r m u s e . D r u g s s u c h a s c h l o r a z e p a t e (TRANXENE) s h o u l d be a v o i d e d i n d e n t i s t r y s i n c e t h e r e i s c o n s i d e r a b l e r e s i d u a l m o t o r i m p a i r m e n t , d u e t o t h e a c t i v e m e t a b o l i t e s . I t s u s e i s i n d i c a t e d i n t h e l o n g t e r m t r e a t m e n t o f a n x i e t y . 45 R e g a r d i n g i n t r a v e n o u s u s e o f b e n z o d i a z e p i n e s ; n e w e r w a t e r s o l u b l e a g e n t s s u c h a s f l u n i t r a z e p a m a n d m i d a z o l a m h a v e b e e n shown t o be e f f e c t i v e f o r s e d a t i o n o f p a t i e n t s p r i o r t o s u r g e r y , a n d t o p r o d u c e f e w e r l o c a l c o m p l i c a t i o n s t h a n d i a z e p a m . T h e r e i s a s l i g h t l y g r e a t e r i n c i d e n c e o f p o s t - o p e r a t i v e a t a x i a w i t h f l u n i t r a z e p a m t h a n w i t h d i a z e p a m . T h i s s h o u l d n o t be a m a j o r d e t e r r i n g f a c t o r i n i t s u s e a s a d e n t a l s e d a t i v e s i n c e a l l s e d a t e d p a t i e n t s s h o u l d be e s c o r t e d f r o m t h e d e n t a l o f f i c e a f t e r t h e a p p o i n t m e n t . M i d a z o l a m , w i t h i t s l a c k o f e n t e r h e p a t i c c i r c u l a t i o n , l a c k o f a c t i v e m e t a b o l i t e s a n d l a c k o f s e c o n d p e a k e f f e c t , h a s y e t t o be i n v e s t i g a t e d f o r u s e i n d e n t i s t r y , b u t i t s q u a l i t i e s d e m o n s t r a t e d t o d a t e a p p e a r t o i n d i c a t e i t w o u l d be a g o o d c a n d i d a t e f o r d e n t a l u s e . W h i l e d e n t a l f e a r may be e x t r e m e l y common, i t c a n be r e d u c e d i n a n u m b e r o f w a y s . I f a n x i e t y c a n n o t be a l l a y e d by n o n - p h a r m a c o l o g i c a l m e t h o d s , t h e p a t i e n t may be t r e a t e d w i t h a n x i o l y t i c a g e n t s u s u a l l y o f t h e b e n z o d i a z e p i n e g r o u p , u n l e s s t h e p a t i e n t s ' m e d i c a l h i s t o r y c o n t r a i n d i c a t e s t h e u s e o f t h e s e d r u g s . 46 NEUROLEPTANALGESIA HISTORY - I n 1 9 4 9 , t h e c o n c e p t o f an a n a e s t h e t i c t e c h n i q u e w h i c h b l o c k e d t h e c e r e b r a l c o r t i c a l , some e n d o c r i n e , a n d a u t o n o m i c r e s p o n s e s n o r m a l l y a c t i v a t e d by s u r g e r y was p r o p o s e d by L a b o r i t ( 4 3 ) . T h i s was a c h i e v e d b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f p r o m e t h a z i n e , c h l o r p r o m a z i n e , a n d m e p e r i d i n e . He l a t e r a d d e d a b u t y r o p h e n o n e , u s u a l l y d r o p e r i d o l , , a n d a n o p i o i d a n a l g e s i c s u c h a s f e n t a n y l . The c l i n i c a l s t a t e he a c h i e v e d w i t h h i s p a t i e n t s became known a s n e u r o l e p t a n a l g e s i a . I t i s c h a r a c t e r i z e d by a n a l g e s i a , a b s e n c e o f c l i n i c a l l y a p p a r e n t m o t o r a c t i v i t y a n d s u p p r e s s i o n o f a u t o n o m i c r e f l e x e s , m a i n t e n a n c e o f c a r d i o v a s c u l a r s t a b i l i t y , and a m n e s i a i n some b u t n o t a l l p a t i e n t s ( 4 4 ) . DROPERIDOL - ( I N A P S I N E ) W h i l e c l a s s i f i e d a s a n e u r o l e p t i c a n d a n t i e m e t i c d r u g , d r o p e r i d o l i s a l s o u s e d f o r i t s s e d a t i v e p r o p e r t i e s . C l i n i c a l l y i t p r o d u c e s a m e n t a l s t a t e o f d e t a c h m e n t a n d i n d i f f e r e n c e i n p a t i e n t s d u r i n g a n a e s t h e t i c i n d u c t i o n a n d m a i n t e n a n c e o f s u r g i c a l p r o c e d u r e s . I t d o e s n o t c a u s e l o s s o f p r o t e c t i v e r e f l e x e s i n h e a l t h y p a t i e n t s b e i n g t r e a t e d w i t h recommended d o s e s d u r i n g r e g i o n a l a n a e s t h e s i a p r o c e d u r e s . I n m a n , n e u r o l e p t i c d r u g s c a u s e a s t r i k i n g l a c k o f i n i t i a t i v e , d i s i n t e r e s t i n t h e e n v i r o n m e n t , l i t t l e d i s p l a y o f e m o t i o n a n d a l i m i t e d r a n g e o f a f f e c t . S u b j e c t s t e n d t o be e a s i l y a r o u s e d a n d c o o p e r a t i v e , a n d seem t o h a v e i n t e l l e c t u a l f u n c t i o n s i n t a c t ; t h e r e i s no a t a x i a , i n c o o r d i n a t i o n , o r d y s a r t h r i a ( 6 ) . 47 C h e m i c a l l y , d r o p e r i d o l i s a b u t y r o p h e n o n e d e r i v a t i v e . P h a r m a c o l o g i c a l l y , i n a d d i t i o n t o i n d u c i n g n e u r o l e p s i s , i t h a s a - a d r e n e r g i c b l o c k i n g , a n t i - e m e t i c , a n t i - f i b r i l l a t o r y a n d a n t i c o n v u l s a n t a c t i o n s . I t a l s o e n h a n c e s o t h e r CNS d e p r e s s a n t s . U n d e r n o r m a l c i r c u m s t a n c e s , d r o p e r i d o l h a s l i t t l e i f a n y a f f e c t o n t h e c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m . I n h y p o v o l e m i c p a t i e n t s , a c o n s i d e r a b l e d r o p i n b l o o d p r e s s u r e w i l l o c c u r due t o p r o f o u n d v a s o d i l a t a t i o n . I t s a - a d r e n e r g i c b l o c k i n g e f f e c t may r e s u l t i n m o d e r a t e h y p o t e n s i o n , t h e r e f o r e r a p i d c h a n g e s i n p o s t u r e s h o u l d be a v o i d e d . W h i l e t r a n s i e n t b r a d y c a r d i a may be o b s e r v e d , o t h e r c a r d i a c e f f e c t s a r e r a r e . The h e a r t i s n o t s e n s i t i z e d t o e p i n e p h r i n e , a n d a d v e r s e r e n a l , h a e m a t o l o g i c a l o r h e p a t i c e f f e c t s h a v e n o t b e e n d e m o n s t r a t e d ( 4 9 ) . R e s p i r a t o r y e f f e c t s may be p r o f o u n d . D e p r e s s e d r e s p i r a t i o n i s a p r e d i c t a b l e a n d r e a l p o s s i b i l i t y , a n d a s s i s t e d v e n t i l a t i o n d u r i n g a n a e s t h e t i c p r o c e d u r e s i s n e c e s s a r y . T h e t i m e r e q u i r e d f o r t h e o n s e t o f c l i n i c a l s i g n s i s r e l a t i v e l y s h o r t , u s u a l l y t h r e e t o t e n m i n u t e s , a n d d u r a t i o n o f a c t i o n i s u s u a l l y two t o f o u r h o u r s . S i n c e d r o p e r i d o l i s u s u a l l y c o m b i n e d w i t h f e n t a n y l f o r a n a e s t h e t i c p r o c e d u r e s , a n d s i n c e f e n t a n y l h a s a r e l a t i v e l y s h o r t e r d u r a t i o n o f a b o u t 2 0 - 3 0 m i n u t e s , a d d i t i o n a l i n c r e m e n t s o f f e n t a n y l a r e u s u a l l y i n d i c a t e d . C l i n i c a l s i g n s f o r t h e n e e d o f s u p p l e m e n t a l d o s e s may m a n i f e s t t h e m s e l v e s a s a n i n c r e a s e d p u l s e r a t e ( m a r k i n g a n i n c r e a s e i n s y m p a t h e t i c a c t i v i t y ) , a n i n c r e a s e d b l o o d p r e s s u r e , d i a p h o r e s i s a n d l i m b m o v e m e n t s . B e c a u s e o f a d d i t i v e o r p o t e n t i a t i n g 4 8 e f f e c t s i t i s recommended t h a t t h e u s u a l d o s e s be r e d u c e d by 50% when u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h b a r b i t u r a t e s , n a r c o t i c s o r a n t i - p s y c h o t i c a g e n t s ( 4 6 ) . A f t e r b o l u s i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n , h y p o t e n s i o n a n d t a c h y c a r d i a may o c c u r . T h i s i s o f s h o r t d u r a t i o n a n d may be a v o i d e d by s l o w a d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g . A s m a l l p e r c e n t a g e o f p a t i e n t s h a v e r e p o r t e d h a v i n g a ' b i g t o n g u e ' a n d d i f f i c u l t y s w a l l o w i n g . D e n t a l p a t i e n t s s h o u l d be l e s s l i k e l y t o c o m p l a i n o f t h e s e e f f e c t s s i n c e t h e y u s u a l l y e x p e c t t o e n c o u n t e r t h e s e p r o b l e m s a f t e r d e n t a l p r o c e d u r e s w h e r e r e g i o n a l a n a e s t h e s i a i s c u s t o m a r y . ADVERSE REACTIONS - I n a d d i t i o n t o t h e u n c o m m o n l y o c c u r r i n g e x t r a p y r a m i d a l e f f e c t s o f o c u l o g y r i a , d y s t o n i a , a n d a k a t h i s i a , an e m e r g e n c e s y n d r o m e may o c c u r o n r a r e o c c a s i o n s . T h i s s y n d r o m e c o n s i s t s o f u n u s u a l r e s t l e s s n e s s a n d e x c i t e m e n t . W i t h c a r e f u l t i t r a t i o n , t h i c s y n d r o m e , t h e e x t r a p y r a m i d a l r e a c t i o n s , o r o v e r s e d a t i o n o c c u r o n l y i n a b o u t 1% o f t h e p a t i e n t s . S i n c e d r o p e r i d o l h a s no s p e c i f i c a n t i d o t e , t h e t r e a t m e n t o f o v e r d o s e i s c h i e f l y s u p p o r t i v e ; o x y g e n , r e s t o r a t i o n o f f l u i d l e v e l s , a n d i n t h e c a s e o f e x t r a p y r a m i d a l s y m p t o m s , an a n t i - p a r k i n s o n i a n d r u g may be i n d i c a t e d ( 4 9 ) . The m a n u f a c t u r e r recommends a d o s e o f 2 . 5 - 5 . 0 mg be g i v e n i n t r a v e n o u s l y a s a n a d j u n c t t o r e g i o n a l a n a e s t h e s i a . R e d u c t i o n s i n d o s e s f o r d e b i l i t a t e d o r e l d e r l y p a t i e n t s a r e i n d i c a t e d . W h i l e b e n e f i t s a r e d e r i v e d w i t h t h e c o m b i n a t i o n o f d r o p e r i d o l a n d f e n t a n y l f o r b o t h t h e c l i n i c i a n a n d p a t i e n t , t h e r e i s a p o t e n t i a l p r o b l e m when 4 9 t h i s c o m b i n a t i o n i s u s e d on an o u t p a t i e n t b a s i s . Due t o t h e p o s s i b l e d u r a t i o n o f a c t i o n o f 24 h o u r s o f d r o p e r i d o l a n d t h e s h o r t d u r a t i o n o f a c t i o n o f f e n t a n y l t h e r e i s a d i s t i n c t p o s s i b i l i t y t h a t t h e p a t i e n t c o u l d be d i s m i s s e d o n l y t o h a v e t h e a n a l g e s i c e f f e c t w e a r o f f a n d t h e " t r a n q u i l i z e r " e f f e c t r e m a i n , i . e . t h e p a t i e n t c o u l d a p p e a r c a l m y e t be s u f f e r i n g f r o m m e n t a l a g i t a t i o n a n d r e s t l e s s n e s s ( 4 5 ) . When j u d i c i o u s l y u s e d d r o p e r i d o l i s a s a f e d r u g , p r o v i d e d t h e p a t i e n t i s p r o p e r l y m o n i t o r e d , i s n o t h y p o v o l e m i c , a n d i s n o t s u f f e r i n g f r o m P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . F E N T A N Y L - ( S U B L I M A Z E ) F e n t a n y l c i t r a t e i s a s y n t h e t i c n a r c o t i c a n a l g e s i c w i t h a n a e s t h e t i c a c t i o n s s i m i l a r t o m o r p h i n e , a n d some s e d a t i v e p r o p e r t i e s . W h i l e i t i s c o n s i d e r e d a ' s h o r t ' a c t i n g n a r c o t i c , t h i s t e r m r e f e r s t o i t s a n a l g e s i c e f f e c t s ; i t r e s p i r a t o r y d e p r e s s a n t e f f e c t s may l a s t c o n s i d e r a b l y l o n g e r ( 4 5 ) . W h i l e m o s t n a r c o t i c s d e m o n s t r a t e e m e t i c e f f e c t s , f e n t a n y l shows t h i s l e s s t h a n o t h e r o p i o i d s . F e n t a n y l s h o w s l i t t l e e f f e c t o n t h e c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m a n d o n l y m i n o r c h a n g e s i n p u l s e a n d b l o o d p r e s s u r e h a v e b e e n n o t e d ( 4 6 ) . I n t e r e s t i n g l y , a f t e r t h e a d d i t i o n o f 10 mg d i a z e p a m , s e v e r a l p a t i e n t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t d e c r e a s e i n s t r o k e v o l u m e , c a r d i a c o u t p u t a n d b l o o d p r e s s u r e , a n d an i n c r e a s e i n c e n t r a l v e n o u s p r e s s u r e ( 4 6 ) . 50 C h e m i c a l l y , f e n t a n y l i s g r o u p e d w i t h t h e n a r c o t i c s s u c h a s m e p e r i d i n e , a l p h a p r o d i n e , a n i l e r i d i n e a n d d i p h e n o x y l a t e . T h o u g h a l l d r u g s i n t h i s g r o u p d i f f e r s t r u c t u r a l l y f r o m m o r p h i n e , t h e y a l l d e m o n s t r a t e s i m i l a r p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s t o m o r p h i n e . Fentanyl j D i a g r a m f r o m (6). P h a r m a c o l o g i c a l l y , f e n t a n y l b i n d s t o t h e o p i o i d r e c e p t o r s , a n d p r o d u c e s e f f e c t s c h i e f l y o n t h e CNS. C l i n i c a l l y t h i s m a n i f e s t s a s a n a l g e s i a a n d r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n . G a s t r o - i n t e s t i n a l e f f e c t s a r e s i m i l a r t o m o r p h i n e b u t l e s s p r o n o u n c e d . A b s o r p t i o n a n d o n s e t o f c l i n i c a l symptoms i s r a p i d , a s i s d r u g r e d i s t r i b u t i o n . T h e r e f o r e p l a s m a l e v e l s d e c r e a s e r a p i d l y . O l d e r p a t i e n t s o f t e n d e m o n s t r a t e h i g h e r t h a n a v e r a g e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s , a n d d e c r e a s e d p l a s m a p r o t e i n b i n d i n g . T h e s e phenomena may a c c o u n t f o r a n i n c r e a s e d r e s p o n s e t o t h e ' a v e r a g e ' t h e r a p e u t i c d o s e s . 51 INTRODUCTION TO THE STUDY I n c o n s i d e r a t i o n o f t h e a f o r e m e n t i o n e d d r u g s , b e n z o d i a z e p i n e s a n d b u t y r o p h o n o n e s , i t was r e a s o n a b l e t o s t u d y t h e s e d r u g s i n c o m b i n a t i o n w i t h f e n t a n y l . S p e c i f i c a l l y t h e c o m b i n a t i o n s d i a z e p a m + f e n t a n y l , a n d d r o p e r i d o l + f e n t a n y l , w e r e c h o s e n . R e a s o n s f o r t h e c h o i c e o f t h e s e s p e c i f i c d r u g s a s b e i n g r e p r e s e n t a t i v e o f t h e d r u g g r o u p w e r e m a n y ; b o t h d i a z e p a m a n d d r o p e r i d o l a r e r e a d i l y a v a i l a b l e i n i n t r a v e n o u s s o l u t i o n s , b o t h a r e e m p l o y e d a s c o n v e n t i o n a l s e d a t i v e s f o r s u r g i c a l p r o c e d u r e s , a n d b o t h d r u g s a r e u s e d o n a r e g u l a r b a s i s a t t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a A c u t e C a r e U n i t . I n a d d i t i o n , a n a e s t h e t i s t s u s e t h e s e d r u g s o n a r e g u l a r a n d a p p r o x i m a t e l y e q u a l f r e q u e n c y when p r o v i d i n g s e d a t i v e s e r v i c e s f o r t h e p a t i e n t s u n d e r g o i n g s u r g i c a l p r o c e d u r e s a t t h i s c e n t r e . E a c h o f t h e s e d r u g s i s u s u a l l y c o m b i n e d w i t h a n a r c o t i c s u c h a s f e n t a n y l i n s u c h p r o c e d u r e s . I n d e n t i s t r y , d i a z e p a m i s o f t e n u s e d f o r s e d a t i o n . I t w o u l d be be i n t e r e s t i n g t o s t u d y t h e a n a e s t h e t i c , p s y c h o l o g i c a l , a n d p h a r m a c o l o g i c a l a s p e c t s o f d i a z e p a m i n r e l a t i o n t o t h o s e o f d r o p e r i d o l , a d r u g w h i c h i s n o t c o m m o n l y u s e d i n d e n t i s t r y , a n d s e e i f t h e u s e o f t h e s e d r u g c o m b i n a t i o n s a r e s u i t a b l e f o r u s e i n d e n t i s t r y . 52 O B J E C T I V E S OF THE STUDY To c o m p a r e t w o c o n v e n t i o n a l s e d a t i v e c o m b i n a t i o n s ; D i a z e p a m / F e n t a n y l a n d D r o p e r i d o l / F e n t a n y l , i n p a t i e n t s u n d e r o i n g c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t f o r t h e f o l l o w i n g e f f e c t s . 1 . CNS DEPRESSION - t o o b s e r v e a n d c o m p a r e t h e d e p r e s s i o n i n t r a - o p e r a t i v e l y a n d p o s t - o p e r a t i v e l y a n d c h e c k f o r m a j o r d i f f e r e n c e s i n m a g n i t u d e . 2 . CVS EFFECTS - t o o b s e r v e p a t i e n t s f o r o c c u r r e n c e o f b r a d y c a r d i a a n d h y p o t e n s i o n , i n t r a - o p e r a t i v e l y a n d i m m e d i a t e l y p o s t - o p e r a t i v e l y a n d c o m p a r e d i f f e r e n c e s i n o c c u r r e n c e . 3 . A L L E V I A T I O N OF ANXIETY - t o n o t e i n h e r e n t d i f f e r e n c e s i n t h e d r u g r e g i m e n s i n t h e r e l i e f o f t h e p a t i e n t s ' a n x i e t y , a n d n o t e a d v e r s e s i d e - e f f e c t s i f a n y . 4 . TO ASSESS SURGEON AND ANAESTHETIST OPINIONS - f o r a n y p r e f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o c o m b i n a t i o n s . 5 . TO ASSESS FOR PSYCHOMOTOR IMPAIRMENT - t o a s s e s s i f e i t h e r c o m b i n a t i o n l e f t t h e p a t i e n t i m p a i r e d c o n s i d e r a b l y l o n g e r t h a n d i d t h e o t h e r . 6 . TO E S T A B L I S H A UNIFORM PROTOCOL - f o r a s s e s s i n g s e d a t i v e m e t h o d s f o r t h e j u d i c i o u s t r e a t m e n t o f d e n t a l o u t - p a t i e n t s f o r t h e f u t u r e u s e o f d r u g s a s t h e y become a v a i l a b l e f o r c l i n i c a l u s e . 53 RATIONALE FOR STUDYING EYE PATIENTS Due t o t h e s i g n i f i c a n t n u m b e r s o f p a t i e n t s b e i n g t r e a t e d f o r c a t a r a c t e x t r a c t i o n a t t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a H e a l t h S c i e n c e s C e n t r e , d i f f e r e n t d r u g r e g i m e n s f o r t h e s e p a t i e n t s b e i n g t r e a t e d w i t h r e g i o n a l a n a e s t h e s i a a n d c o n s c i o u s s e d a t i o n t e c h n i q u e s c a n be c o m p a r e d . T h e s e p a t i e n t s a r e s i m i l a r t o d e n t a l s u r g i c a l p a t i e n t s i n t h a t b o t h n e e d s u r g i c a l p r o c e d u r e s w h i c h u s u a l l y may be t r e a t e d w i t h o u t a g e n e r a l a n a e s t h e t i c , a n d b o t h may be t r e a t e d on an o u t - p a t i e n t b a s i s . C o n s i d e r i n g t h e u n i f o r m i t y o f t h e o p e r a t i n g c o n d i t i o n s , a n d t h e a c c e s s t o t h e r e l a t i v e l y l a r g e n u m b e r s o f p a t i e n t s u n d e r g o i n g c a t a r a c t e x t r a c t i o n a s c o m p a r e d t o r e l a t i v e l y s m a l l n u m b e r s o f d e n t a l s u r g i c a l p a t i e n t s , i t was d e c i d e d t o u s e c a t a r a c t p a t i e n t s a s s u b j e c t s f o r t h e f o l l o w i n g e x p e r i m e n t . RATIONALE FOR THE DRUG REGIMEN S i n c e t h e d r u g s o f c h o i c e i n N o r t h A m e r i c a t o d a y f o r u s e a s s e d a t i v e a d j u n c t s t o r e g i o n a l a n a e s t h e s i a / a n a l g e s i a i n s u r g e r y a r e b e n z o d i a z e p i n e s o r b u t y r o p h e n o n e s i n c o m b i n a t i o n w i t h s h o r t a c t i n g n a r c o t i c s , a n d s i n c e a t t h i s t i m e f e w b e n z o d i a z e p i n e s a r e l i c e n c e d f o r i n t r a v e n o u s u s e i n C a n a d a , i t was c o n s i d e r e d r e a s o n a b l e t o s t u d y t h e t w o m o s t c o m m o n l y u s e d c o m b i n a t i o n s i n u s e a t t h i s c e n t r e . T h e s e a r e d i a z e p a m / f e n t a n y l (VALIUM/SUBLIMAZE) a n d d r o p e r i d o l / f e n t a n y l 54 ( I N A P S I N E / S U B L I M A Z E ) . W h i l e b o t h o f t h e s e c o m b i n a t i o n s h a v e p r o v e n s u c c e s s f u l a s a d j u n c t s t o a n a e s t h e s i a w i t h p a t i e n t s u n d e r g o i n g s h o r t s u r g i c a l p r o c e d u r e s w h e r e i n t e n s e m u s c l e r e l a x a t i o n i s n o t a r e q u i r e m e n t , : t h e r e a r e s t i l l n u m e r o u s p a t i e n t s t r e a t e d w i t h " g e n e r a l a n a e s t h e t i c s w h e r e r e g i o n a l a n a e s t h e s i a a n d s e d a t i v e a d j u n c t w o u l d s u f f i c e . S p e c i f i c a l l y , d e n t a l p r o c e d u r e s s u c h a s p e r i o d o n t a l , e n d o d o n t i c a n d o r a l s u r g i c a l p r o c e d u r e s ; o p h t h a l m o l o g i c p r o c e d u r e s s u c h a s c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t ; a n d c e r t a i n g y n e c o l o g i c a l a n d u r o l o g i c a l p r o c e d u r e s , a r e s u i t a b l e f o r non g e n e r a l a n a e s t h e t i c m e t h o d s . METHODS AND MATERIALS - The a c c e p t a n c e o f t h i s e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l was o b t a i n e d f r o m t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a Human E x p e r i m e n t a t i o n C o m m i t t e e , a n d t h e A c u t e C a r e H o s p i t a l E x p e r i m e n t a t i o n C o m m i t t e e ( A p p e n d i x 1 ) . The O p h t h a l m o l o g y A n a e s t h e s i a a n d N u r s i n g D e p a r t m e n t w e r e a p p r o a c h e d t o e x p l a i n t h e e x p e r i m e n t a n d t o s e e k t h e i r c o o p e r a t i o n . T h r e e s e n i o r u n d e r g r a d u a t e P s y c h o l o g y s t u d e n t s o f f e r e d t h e i r t i m e t o do t h e p s y c h o l o g i c a l t e s t i n g i n v o l v e d . P a t i e n t s u n d e r g o i n g c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t w e r e a p p r o a c h e d t o r e q u e s t t h e i r p a r t i c i p a t i o n i n t h e 55 s t u d y . T h o s e who a g r e e d w e r e g i v e n i n f o r m e d c o n s e n t d o c u m e n t a t i o n t o s i g n ( A p p e n d i x 2J_. P a t i e n t s w e r e p e r m i t t e d t o l e a v e t h e s t u d y a t a n y p o i n t d u r i n g t h e s t u d y i f t h e y s o w i s h e d w i t h no e f f e c t on t h e i r s u b s e q u e n t t r e a t m e n t . E x p e r i m e n t a l D e s i g n - E x p e r i m e n t a l l y a b e t w e e n g r o u p , s i n g l e t r e a t m e n t d e s i g n w h e r e p a t i e n t , p s y c h o l o g i s t , o p h t h a l m o l o g i s t a n d n u r s i n g s t a f f w e r e n o t c o g n i z a n t o f t h e d r u g g r o u p a s s i g n m e n t was c h o s e n . T h i s d o u b l e - b l i n d d e s i g n was a c h i e v e d by a l l o w i n g o n l y t h e a n a e s t h e t i s t s a s s i g n e d t o t h e p a t i e n t t h e e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l a n d a s k i n g t h e i r c o o p e r a t i o n i n n o t t a l k i n g t o t h e o t h e r s t a f f m e m b e r s . Due t o t h e d e l i c a t e n a t u r e o f t h e t r e a t m e n t o f t h e p a t i e n t s i t w o u l d n o t h a v e b e e n e t h i c a l f o r a n a e s t h e t i s t s t o h a v e b e e n u n a w a r e t o w h i c h d r u g t r e a t m e n t i n d i v i d u a l p a t i e n t s had b e e n a s s i g n e d . N e i t h e r w o u l d i t h a v e b e e n p r a c t i c a l s i n c e t h e d i f f e r e n t v i s c o s i t i e s o f t h e d r u g s i n t h e e x p e r i m e n t w o u l d h a v e i m m e d i a t e l y a l e r t e d t h e a n a e s t h e t i s t t o w h i c h d r u g h a d b e e n a s s i g n e d . A n a l y s i s o f d a t a l a t e r s h o w e d a n a b s e n c e o f b i a s by t h e a n a e s t h e t i s t s i n s p i t e o f t h e i r k n o w l e d g e . S a m p l e - One h u n d r e d p a t i e n t s w e r e a s s i g n e d t o g r o u p s R l = 5 0 o r R2=50 by r a n d o m a s s i g n m e n t . A l l p a t i e n t s w e r e 4 5 y e a r s o r o l d e r , m a l e o r f e m a l e , had t h e a b i l i t y t o c o m m u n i c a t e w e l l i n E n g l i s h a n d d i d n o t h a v e s e r i o u s h e a r i n g i m p a i r m e n t s . M e a s u r e m e n t f o r s y s t e m a t i c b i a s r e g a r d i n g r a n d o m a s s i g n m e n t by s e x t o d i f f e r e n t d r u g g r o u p s s h o w e d t h a t t h e p a t i e n t s w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d by s e x . A l l p a t i e n t s n e e d e d c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t i n a t l e a s t o n e e y e . 56 Exclusions - Before random assignment, as noted from the medical history, a l l patients being treated for insomnia, anxiety neuroses, depression, or for chronic pain were excluded from the study. Patients with myasthenia gravis, Parkinson's Disease or with a l l e r g i e s to the drugs being tested were eliminated from the study. Drug Treatment -Rl=Fentanyl + Droperidol -R2=Fentanyl + Diazepam TREATMENT SETTING - A l l patients were admitted as in-patients to the Acute Care Centre at the University of B r i t i s h Columbia Hospital. VARIATION OF TREATMENT FROM NORMAL - A l l patients were treated as patients are normally treated at this centre. Patients were not given anything by mouth for at least s i x hours pre-operatively. No pre- medication (sedatives) was administered. TESTING METHODOLOGY - The psychology students administered the pre-operative state portion ( i n order to establish the base-line for anxiety) of the State T r a i t Anxiety Inventory STAI ( 3 9 ) (Appendix 3) in the patient's room on the ward the evening prior to the surgery. In the case of ten 'day-surgery' patients, the patients were adminis- tered the state portion of the STAI i n the day-surgery holding room. None of the patients was tested i n the ante-room to the operating room. Neither the patient nor the psychology student was cognizant of the patient assignment to drug group Rl or R2. 57 P a t i e n t s w e r e b r o u g h t t o t h e o p e r a t i n g room a p p r o x i m a t e l y 20 m i n u t e s b e f o r e s u r g e r y was t o b e g i n , f o r v e r i c a t i o n o f p h y s i c a l s t a t u s , a n d s u r g i c a l p r e p a r a t i o n . When t h e p a t i e n t was b r o u g h t i n t o t h e o p e r a t i n g room he was t r a n s f e r r e d t o t h e s u r g i c a l t a b l e w i t h t h e a s s i s t a n c e o f t h e n u r s e s . The i n t r a v e n o u s l i n e was e s t a b l i s h e d i n t h e d o r s u m o f t h e l e f t h a n d o r t h e l e f t w r i s t w i t h a 1 J e l c o - i n t r a c a t h # 2 2 ' a n d an i n t r a v e n o u s s o l u t i o n o f 0 . 9 % s a l i n e was b e g u n . I n a f e w c a s e s t h e i n t r a v e n o u s l i n e had been e s t a b l i s h e d o n t h e w a r d w i t h a s o l u t i o n o f d e x t r o s e 5 . 0 % s o l u t i o n . T h i s was c h a n g e d t o a s a l i n e s o l u t i o n when t h e b a g was e m p t y . S e d a t i o n was a d m i n i s t e r e d , d e p e n d i n g on w h e t h e r t h e p a t i e n t was t o r e c e i v e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l o r d i a z e p a m / f e n t a n y l . P a t i e n t s w e r e t i t r a t e d a c c o r d i n g t o a c c e p t a b l e s t a n d a r d s o f c o n s c i o u s s e d a t i o n a t t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a H e a l t h S c i e n c e s C e n t r e , i . e . c a l m , y e t a b l e t o r e s p o n d t o c o m m a n d s , a n d h a v i n g p r o t e c t i v e r e f l e x e s i n t a c t . The o p h t h a l m o l o g i s t a d m i n i s t e r e d t h e l o c a l a n a e s t h e t i c ( r e t r o - b u l b a r b l o c k a n d " O ' B r i a n " p a r t i a l f a c i a l n e r v e b l o c k ) . T h e a n a e s t h e t i c was b u p i v i c a i n e 1 . 5 % , o r l i d o c a i n e 2 . 0 % , b o t h w i t h o u t e p i n e p h r i n e . The c h o i c e d e p e n d e d o n t h e p r e f e r e n c e o f t h e s u r g e o n . No s i g n i f i c a n t d r u g i n t e r a c t i o n s h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d when e i t h e r o f t h e s e a n a e s t h e t i c s i s c o m b i n e d w i t h t h e d r u g c o m b i n a t i o n s b e i n g t e s t e d . A l l p a t i e n t s r e c e i v e d a c o n s t a n t f l o w o f o x y g e n by m a s k . P a t i e n t s w e r e t h e n s u r g i c a l l y d r a p e d f r o m h e a d t o t o e , i n t h e c u s t o m a r y m a n n e r a t t h i s c e n t r e . An a d d i t i o n a l p l a s t i c d r a p e was p l a c e d o v e r t h e f a c e w i t h a h o l e f o r t h e e y e . The o n l y p h y s i c a l c o n t a c t w i t h t h e p a t i e n t was b y a n a e s t h e t i s t h a n d h o l d i n g . 58 A l l p a t i e n t s w e r e m o n i t o r e d f o r v i t a l s i g n s e v e r y t e n m i n u t e s . T h e b l o o d p r e s s u r e c u f f was p l a c e d o n t h e r i g h t a r m p r i o r t o d r a p i n g a n d r e m a i n e d t h e r e d u r i n g t h e p r o c e d u r e . A H o n e y w e l l E+M e l e c t r o c a r d i o g r a p h r u n n i n g l e a d I I was a t t a c h e d t o e a c h p a t i e n t v i a l e f t a n d r i g h t s h o u l d e r a n d g r o u n d l e a d s . P u l s e was m o n i t o r e d c o n c u r r e n t l y w i t h b l o o d p r e s s u r e . I n a l l c a s e s t h e a b i l i t y t o c o n v e r t t o a g e n e r a l a n a e s t h e t i c was a v a i l a b l e i f n e c e s s a r y , h o w e v e r t h i s was n o t c a l l e d f o r . The s u r g e r y was b e g u n a n d d u r i n g t h a t t i m e , o t h e r t h a n t h e m o n i t o r i n g o f v i t a l s i g n s a n d o c c a s i o n a l l y r e a s s u r i n g t h e p a t i e n t t h a t t h e s u r g e r y was p r o c e e d i n g w e l l , t h e r e was l i t t l e v e r b a l c o n t a c t . I f i t became o b v i o u s b e c a u s e o f p a t i e n t m o v e m e n t , r e s t l e s s n e s s , o r b e c a u s e o f s i g n s o f i n c r e a s i n g s y m p a t h e t i c s t i m u l a t i o n , t h a t e i t h e r t h e p r o c e d u r e was p a i n f u l o r t h e p a t i e n t was a n x i o u s , a d d i t i o n a l i n c r e m e n t s o f f e n t a n y l w e r e a d m i n i s t e r e d . I n no c a s e was t h e r e a n y a t t e m p t t o g i v e a d d i t i o n a l l o c a l a n a e s t h e t i c . The l a s t p a r t o f t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e c o n s i s t e d o f t h e s u b c o n j u n c t i v a l a d m i n i s t r a t i o n o f e i t h e r C e f a l o z i n s o d i u m ( A N C E F ) , o r G e n t a m i c i n S u l f a t e ( G A R A M Y C I N ) , i f t h e p a t i e n t h a d p e n i c i l l i n r e l a t e d a l l e r g i e s . T h e i n d i c a t i o n f o r t h i s c e p h a l o s p o r i n a n t i b i o t i c , was a s a p r o p h y l a c t i c t o r e d u c e t h e i n c i d e n c e o f p o s t - o p e r a t i v e i n f e c t i o n s i n p a t i e n t s a t h i g h r i s k , e . g . t h o s e o v e r 70 y e a r s o f a g e . N e i t h e r o f t h e s e d r u g s r e a c t s s i g n i f i c a n t l y w i t h t h e s e d a t i v e s b e i n g t e s t e d . 59 The d r a p e s w e r e r e m o v e d a n d t h e p a t i e n t was t r a n s f e r r e d w i t h t h e a s s i s t a n c e o f t h e n u r s e s a n d o r d e r l i e s t o p o s t a n a e s t h e t i c r e c o v e r y ( P A R ) . T h e r e t h e o x y g e n by mask was u s u a l l y d i s c o n t i n u e d i f t h e p a t i e n t s h o w e d no s i g n s o f h a v i n g r e s p i r a t o r y d i s t r e s s . L e a d I I was m o n i t o r e d , a l o n g w i t h b l o o d p r e s s u r e a n d p u l s e f o r t h e d u r a t i o n o f t i m e i n P A R , u n t i l t h e a n a e s t h e t i s t c o n s i d e r e d t h e p a t i e n t t o be o f s t a t u s s u i t a b l e f o r r e t u r n i n g t o t h e w a r d . I n m o s t c a s e s t h i s t i m e was a b o u t a n h o u r a n d a h a l f . The p a t i e n t s w e r e p e r m i t t e d t o h a v e f l u i d s by m o u t h a f t e r a r r i v a l a t PAR. The p s y c h o l o g y s t u d e n t r e t u r n e d t o a d m i n i s t e r t h e s t a t e / t r a i t p o r t i o n o f t h e STAI a p p r o x i m a t e l y f i v e h o u r s p o s t o p e r a t i v e l y w i t h some v a r i a t i o n due t o t h e s t a n d a r d w a r d r o u t i n e s . 60 ASSESSMENT 1 - PSYCHOLOGICAL The p a t i e n t s w e r e a d m i n i s t e r e d t h e STAI t h e e v e n i n g p r i o r t o s u r g e r y . The s t a t e p o r t i o n was r e p e a t e d f i v e h o u r s p o s t - o p e r a t i v e l y e x c e p t i n t h e c a s e o f two p a t i e n t s who w e r e d i s m i s s e d t w o h o u r s a f t e r t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e a n d t h e y w e r e t e s t e d j u s t p r i o r t o b e i n g d i s m i s s e d . Raw s c o r e s w e r e t a b u l a t e d , n o r m a l i z e d , a n d c o m p a r e d t o t h e d a t e p r o v i d e d by t h e a u t h o r s f o r g e n e r a l m e d i c a l s u r g i c a l (GMS) p a t i e n t s ( 3 9 ) . P o s t - o p e r a t i v e l y t h e S e n s o r y / A f f e c t P a i n t e s t i n g s c a l e ( 4 0 ) was a p p l i e d by t h e same p s y c h o l o g y s t u d e n t who had a d m i n i s t e r e d t h e S T A I . E x a m p l e s o f t h e q u e s t i o n a i r e s f o r ( 3 9 ) a n d ( 4 0 ) a r e ( A p p e n d i x 3) a n d ( A p p e n d i x 4 ) . 2 - ANAESTHETIC T r e n d s f o r b l o o d p r e s s u r e a n d p u l s e c h a n g e s f o r b o t h g r o u p s w e r e a n a l y s e d . A n y o c c u r r e n c e o f r e s p i r a t o r y o b s t r u c t i o n ( s t r i d o r ) o r d e p r e s s i o n was m o n i t o r e d u n t i l t h e p a t i e n t was deemed h e a l t h y t o r e t u r n t o t h e w a r d . 61 Mean d o s e s a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n f o r d r u g g r o u p s w e r e a n a l y s e d . O p i n i o n s o f d e g r e e o f s e d a t i o n o f t h e p a t i e n t d u r i n g t h e s u r g e r y w e r e made a c c o r d i n g t o t h e s c a l e o f B e r g g r e n , E r r i k s s o n ( 4 1 ) , a n d d r u g g r o u p s w e r e a n a l y s e d f o r d i f f e r e n c e s i n s e d a t i o n p r o d u c e d . A n a e s t h e t i s t r a t i n g s o f t h e o v e r a l l p r o c e d u r e w e r e a l s o a n a l y s e d a n d s c a l e d a c c o r d i n g t o t h e d i f f e r e n t d r u g g r o u p s . I n k e e p i n g w i t h a n a e s t h e s i a p r o c e d u r e , t h e a n a e s t h e t i s t s w e r e r o t a t e d o n d i f f e r e n t d a y s t o d i f f e r e n t s u r g e o n s a n d t h e i r p a t i e n t s . A s s i g n m e n t o f a n a e s t h e t i s t s t o p a t i e n t s i n d i f f e r e n t d r u g g r o u p s i s shown b e l o w . An a t t e m p t was made t o h a v e t h e a n a e s t h e t i s t s do a p p r o x i m a t e l y h a l f t h e i r c a s e l o a d i n e a c h d r u g g r o u p . A n a e s t h e t i s t s D r o p e r i d o l / F e n t a n y l D i a z e p a m / F e n t a n y l A 4 3 B 9 12 OVERALL OPINION OF THE SEDATION OF THE PATIENT 0- u n a b l e t o p r o c e e d w i t h t h e s u r g e r y d u e t o t h e l a c k o f s e d a t i o n 1 - awake b u t c o o p e r a t i v e 2 - d r o w s y b u t r e s p o n d s r e a d i l y t o s t i m u l i 3- a s l e e p b e t w e e n r e c o r d i n g s o f bp a n d p u l s e 4 - a s l e e p - b u t a r o u s e d w i t h d i f f i c u l t y 5 - r e a c t i o n t o p a i n f u l s t i m u l i , b u t no v e r b a l c o n t a c t C D E F G H 6 3 4 5 6 0 7 2 7 7 7 2 62 ANAESTHETIST OPINION OF THE PROCEDURE 0 - u n a b l e t o p r o c e e d a s p l a n n e d ( p o o r ) 1 - s e d a t i o n j u s t s u f f i c i e n t , p a t i e n t r e s t l e s s , r e q u i r e d n u m e r o u s a d d i t i o n a l i n c r e m e n t s 2 - g o o d 3 - e x c e l l e n t R e g a r d i n g t h e e n d p o i n t o f s e d a t i o n , t h e m a j o r i t y o f p a t i e n t (67%) w e r e t i t r a t e d a n a e s t h e t i c a l l y t o e n d p o i n t s e d a t i o n o f b e i n g d r o w s y , b u t r e s p o n d i n g w e l l t o s t i m u l i s u c h a s b l o o d p r e s s u r e m e a s u r e m e n t s , a n d m a i n t a i n i n g t h e a b i l i t y t o a n s w e r q u e s t i o n s . THE ANAESTHETIC RECORD USED FOR EACH PATIENT - (APPENDIX 5 ) 3 - SURGICAL ASSESSMENT - T h e s u r g e o n was a s k e d t o r a t e t h e e a s e o f p e r f o r m a n c e o f t h e o v e r a l l p r o c e d u r e a n d t h e o p i n i o n s w e r e a n a l y s e d a c c o r d i n g t o d r u g g r o u p . OVERALL EASE OF PERFORMANCE OF SURGERY 0 - u n a b l e t o p r o c e e d a s p l a n n e d 1 - a b l e t o p r o c e e d w i t h some d i f f i c u l t y ( f a i r ) 2 - g o o d 3 - e x c e l l e n t 63 S T A T I S T I C A L A N A L Y S I S FOR S U R G I C A L , A N A E S T H E T I C , AND PSYCHOLOGICAL DATA - The H o t e l l i n g ' s T - S q u a r e A n a l y s i s , a n o m n i b u s m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s was c a r r i e d o u t . S u b s e q u e n t t e s t i n g u s i n g c h i - s q u a r e , a n d ANOVA ( o r 2-way B y s t r a t a ANOVAS) w e r e c a r r i e d o u t w h e r e t h e m u t i v a r i a t e r e s u l t s w e r e s i g n i f i c a n t . PSYCHOLOGICAL-STATE TRAIT ANXIETY INVENTORY ( S T A I ) - N o r m a t i v e d a t a h a v e b e e n r e p o r t e d by t h e a u t h o r s f o r g e n e r a l m e d i c a l a n d s u r g i c a l p a t i e n t s . The i n f o r m a t i o n p r o v i d e d by t h e a u t h o r s made i t p o s s i b l e t o c o m p a r e s c o r e s o b t a i n e d i n t h i s s e l e c t e d e x p e r i m e n t a l g r o u p . Raw s c o r e s o n t a i n e d i n t h i s e x p e r i m e n t w e r e n o r m a l i z e d a n d c o m p a r e d by d r u g g r o u p . The e x p e r i m e n t a l s c o r e s w e r e c o m p a r e d by t a k i n g t h e means a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n s f o r t h e d i f f e r e n t d r u g g r o u p s a n d c o m p a r i n g t h e m t o t h o s e s u p p l i e d by t h e a u t h o r s . SENSORY/AFFECT RATIO DESCRIPTORS - The p a t i e n t s ' d e s c r i p t i o n o f e a c h d e s c r i p t o r was g r a p h e d by g r o u p i n g t h e d a t a a n d p l o t t i n g i t . The mean r a n k v e r s u s r a t i o d e s c r i p t o r m a g n i t u d e s w e r e a l s o p l o t t e d . ANAESTHETIC - O p i n i o n s o f t h e a n a e s t h e t i s t s w e r e a n a l y s e d by ANOVA t e c h n i q u e and t h e n s c o r e s w e r e g r a p h e d . The c h i - s q u a r e t e s t was u s e d f o r d r u g g r o u p c o m p a r i s o n s f o r t h i s s e d a t i o n o p i n i o n a n d f o r t h e o p i n i o n r e g a r d i n g t h e o v e r a l l e a s e o f p e r f o r m a n c e o f t h e p r o c e d u r e . SURGICAL - S u r g e o n s o p i n i o n s w e r e a n a l y z e d by ANOVA t e c h n i q u e t h e n t h e o p i n i o n s w e r e t a b u l a t e d a n d g r a p h e d . C h i - s q u a r e t e s t was a p p l i e d f o r d r u g c o m p a r i s o n s . 6 4 RESULTS One hundred cases were completed, however any that did not follow the standardized anaesthetic, surgical or psychological format established at the outset were not included in the data analysis. Those cases include two patients who had o r i g i n a l l y agreed to p a r t i - cipate in the study but requested a general anaesthetic at the time of surgery as they did not want to know "what was going on." Three patients were treated with general anaesthetics at the request of the anaesthetist due to the patients' previous history of epilepsy. Although these patients had been s t a b i l i z e d for two years without a seizure, the use of general anaesthetic i s understandable considering the delicate nature of the procedure. Cataract extraction i s carried out under microscopic conditions and any unexpected movement by the patient could have disastrous consequences. Five other patients had agreed to participate. However upon psychological testing i t was believed the patients' had some misunderstanding of the questions and the patients' results were thus excluded. Two patients agreed to participate but after surgery was completed f e l t too t i r e d to answer any questions and did not wish to continue. Each of these two patients was from a d i f f e r e n t treatment group. Four patients were dismissed prior to completion of the psychological testing. It was f e l t psychological post-operative testing outside the treat- ment setting would introduce error. A tot a l of 47 patients from the diazepam/fentanyl group and 37 patients from the droperidol/ fentanyl group had t h e i r results analysed. While the dropout rate 65 f o r d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p was g r e a t e r t h a n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p t h i s d i f f e r e n c e i n r a t e may be d u e t o i n h e r e n t d i f f e r e n c e s i n t h e d r u g c o m b i n a t i o n o r t o c h a n c e d i f f e r e n c e s i n t h e g r o u p s d e s p i t e r a n d o m s a m p l i n g . PSYCHOLOGICAL RESULTS - A d m i n i s t r a t i o n o f t h e STAI i n d i c a t e d t h a t t h e p a t i e n t d a t a o b t a i n e d i n t h i s s t u d y c o r r e l a t e d w e l l w i t h t h e d a t a f r o m t h e g e n e r a l m e d i c a l s u r g i c a l p a t i e n t (GMS) d a t a f o r w h i c h t h e norms w e r e e s t a b l i s h e d ( 3 9 ) . ANXIETY--TRAIT A N X I E T Y - S T A T E ( P R E - O P ) MEAN SD MEAN SD GMS 4 1 . 3 3 1 2 . 5 5 4 2 . 6 8 1 3 . 7 6 EXPERIMENT RESULTS 4 2 . 2 6 1 0 . 4 9 4 2 . 2 7 1 0 . 1 0 A c o m p a r i s o n o f t h e means a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n s o b t a i n e d i n t h i s e x p e r i m e n t c o r r e l a t e s w e l l w i t h t h o s e f o r g e n e r a l m e d i c a l s u r g i c a l p a t i e n t s o f S p i e l b u r g e r e t a l . T h e r e f o r e , u s i n g a t w o - t a i l e d ANOVA w i t h a £ . 0 1 , s i n c e n> 2 5 , a n d t h e C e n t r a l L i m i t T h e o r u m h o l d s , i t was f o u n d t h a t t h e r e was n o t a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n s c o r e s f o r GMS p a t i e n t s a n d e x p e r i m e n t a l p a t i e n t s f o r s c o r e s o n t h e a n x i e t y - t r a i t , a n d t h e a n x i e t y s t a t e p r e - o p . S p i e l b u r g e r e t a l do n o t o f f e r s o c r e s f o r p o s t - o p GMS p a t i e n t s . By t h e s e s t a n d a r d s , t h e e x p e r i m e n t a l 66 p a t i e n t s w e r e c o n s i d e r e d t o be t y p i c a l i n t h e i r o v e r a l l s t a t e / t r a i t c o n d i t i o n s o f a n x i e t y f o r b o t h s t a t e a n d t r a i t t e s t i n g . A 2 - w a y B y s t r a t a ANOVA was c a r r i e d o u t b e t w e e n d r u g g r o u p s v e r s u s p r e - o p e r a t i v e a n d p o s t - o p e r a t i v e n o r m a l i z e d s c o r e s on t h e s t a t e p o r t i o n o f t h e S T A I , p ^ . 0 1 . A s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e was f o u n d i n t h i s r e s p e c t f o r b o t h d r u g s o v e r t i m e , w i t h b o t h g r o u p s d e m o n s t r a t i n g l o w e r i m m e d i a t e p o s t - o p e r a t i v e a n x i e t y - t h a n p r e - o p e r a t i v e a n x i e t y . T h i s i s c o n s i s t a n t w i t h t h e f i n d i n g s o f S p i e l b u r g e r e t a l . An ANOVA was c a r r i e d o t t o t e s t f o r b e t w e e n d r u g v a r i a b i l i t y v e r s u s w i t h i n s u b j e c t v a r i a b i l i t y f o r b o t h p r e - o p e r a t i v e a n d p o s t - o p e r a t i v e s c o r e s on t h e STAI i n o r d e r t o d e t e r m i n e i f t h e r e was some d i f f e r e n c e o v e r t i m e . F o r p r e - o p s c o r e s a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e was f o u n d w i t h p £ . 0 2 , a n d F = 5 . 5 3 0 4 . H o w e v e r i n p o s t - o p s c o r e s ANOVA s t a t i s t i c s r e s u l t s i n p _<.09 a n d F - 2 . 7 8 5 0 . Thus some c h a n g e i n s c o r e s o v e r t i m e r e s u l t e d , d e p e n d i n g o n t h e d r u g t r e a t m e n t , t h o u g h n o t a c o n s i d e r a b l e a m o u n t . F o r b o t h d r u g g r o u p s , s t a t e a n x i e t y i n c r e a s e d o n l y s l i g h t l y p o s t - o p e r a t i v e l y . T h i s i s c o n s i s t a n t w i t h t h e f i n d i n g s o f A u e r b a c h ( 4 2 ) , who e l a b o r a t e d on t h e f i n d i n g s o f S p i e l b u r g e r ' s STAI i n e v a l u a t i n g t h e e f f e c t s o f s u r g e r y - i n d u c e d s t r e s s on a n x i e t y a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p r e - o p s t a t e a n d p o s t - o p s t a t e a d j u s t m e n t t o t h i s s t r e s s . 67 A N X I E T Y - T R A I T A N X I E T Y - S T A T E MEAN SD MEAN SD MEAN SD p r e - o p e r a t i v e p o s t - o p e r a t i v e DRUG GROUP D r o p / F e n t 4 4 . 9 1 1 0 . 1 8 4 4 . 3 4 1 0 . 0 7 4 6 . 1 2 8 . 7 1 D i a z / F e n t 3 9 . 6 0 1 0 . 8 0 4 0 . 1 9 1 0 . 1 4 4 2 . 4 6 1 0 . 0 0 I n s p i t e o f r a n d o m a s s i g n m e n t t h e r e was a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e f o u n d i n t r a i t a n x i e t y s c o r e s f o r p a t i e n t s b e t w e e n d r u g g r o u p s , w i t h t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l p a t i e n t s s c o r i n g s l i g h t l y h i g h e r . The s t a t i s t i c s r e p o r t e d t a k e t h i s d i f f e r e n c e i n t o c o n s i d e r a t i o n . C o n s i s t e n t w i t h t h e t r a i t s t a t i s t i c s s h o w i n g t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l p a t i e n t s t o h a v e s c o r e d l o w e r t h a n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l p a t i e n t s t h e s t a t e s c o r e s y i e l d e d s i m i l a r f i n d i n g s . W h i l e b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s p r o v e d t o be g o o d s e d a t i v e s f o r u s e i n t h i s p r o c e d u r e , some s u b t l e d i f f e r e n c e s w e r e n o t e d . R e g a r d i n g t h e s c o r e s o f t h e p a t i e n t s on t h e S e n s o r y / A f f e c t D e s c r i p t o r s , i t was f o u n d t h a t a l t h o u g h p a t i e n t s may h a v e f o u n d t h e maximum s e n s a t i o n e x t r e m e o r c o n s i d e r a b l e , t h e y d i d n o t n e c e s s a r i l y d e s c r i b e t h e e f f e c t i v e q u a l i t i e s t h e s a m e . O f t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l p a t i e n t s ( 4 4 % ) , a n d (30%) o f d i a z e p a m / f e n t a n y l p a t i e n t s d e s c r i b e d t h e s e n s a t i o n a t t h e m o s t i n t e n s e t i m e d u r i n g s u r g e r y a s 9 o r g r e a t e r o n t h e s c a l e o f G r a c e l e y , D u b n e r a n d M c G r a t h ( g r a p h 1 ) . 68 GRAPH 1 P A T I E N T S ' OPINION - SENSORY DESCRIPTORS GROUP DATA SENSORY 6 9 A n a l y s i s o f t h e s e d a t a u s i n g c h i - s q u a r e t e c h n i q u e , a t a <_.01 s h o w e d t h e r e was a s i g n i f i c a n t n u m b e r o f p a t i e n t s r a t i n g t h e p r o c e d u r e a s i n t e n s e o r g r e a t e r d e p e n d i n g o n w h i c h d r u g c o m b i n a t i o n was u s e d . I n o t h e r w o r d s , a s i g n i f i c a n t number o f p a t i e n t s r a t e d t h e p r o c e d u r e a s more i n t e n s e when t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n was u s e d , t h a n when t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n was u s e d . When p l o t t e d , r a t i o m a g n i t u d e v a l u e s v e r s u s mean r a n k f o r s e n s o r y a n d a f f e c t i v e d e s c r i p t o r s show a g e n e r a l i z e d i n c r e a s e f o r b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s , w i t h t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p g e n e r a l l y r a n k i n g l o w e r f o r b o t h d e s c r i p t o r s ( G r a p h 1 A ) . R e g a r d i n g t h e a f f e c t i v e s c a l e , t h e r e was a l s o a d i f f e r e n c e o f o p i n i o n a m o n g s t p a t i e n t s i n d i f f e r e n t d r u g g r o u p . The m o s t common o p i n i o n s o f p a t i e n t s (49%) i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p was i n t h e a n n o y i n g t o u n c o m f o r t a b l e r a n g e , w h i l e t h e m o s t common o p i n i o n o f p a t i e n t s (44%) i n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p was l e s s t h a n a n y o f t h e c h o i c e s o f f e r e d ( g r a p h 2 ) . Many o f f e r e d t h e o p i n i o n t h a t t h e e x p e r i e n c e was q u i t e p l e a s a n t a n d t h a t t h e y w o u l d be h a p p y t o h a v e t h e o t h e r e y e ' d o n e ' i n t h e same m a n n e r i f i t w e r e n e c e s s a r y . None o f t h e p a t i e n t s i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p v o l u n t e e r e d t h i s c o m m e n t . A n a l y s i s o f d a t a b y H o t e l l i n g ' s T - S q u a r e t e s t s h o e d t h e r e was no s i g n i f i c a n t b i a s , F ( 1 0 , 6 4 ) = l . 5 9 4 4 , p < J 2 8 6 b e t w e e n d r u g g r o u p s r e g a r d i n g s e x . 70 GRAPH 2 P A T I E N T ' S OPINION-AFFECT DESCRIPTORS a ' Ul a :0UPED DATA AFFECT SCALE My/A m ////A 3-5 AFFECT UNITS U77X DIAZEPAM /TENTANYL 71 SURGICAL RESULTS - The s u r g e o n s r a t e d (89%) o f t h e p r o c e d u r e s a s e x c e l l e n t o r g o o d r e g a r d i n g e a s e o f p e r f o r m a n c e o f t h e s u r g e r y . A s s t a t e d i n t h e m e t h o d s s e c t i o n , t h e s u r g e o n s w e r e n o t c o g n i z a n t o f t h e g r o u p t o w h i c h t h e p a t i e n t s h a d b e e n a s s i g n e d . C o m p o s i t e s o f o p i n i o n s a r e shown b e l o w . SURGEON OPINION 0 1 2 3 DROP/FENT 0 ( 0 %) 3 ( 8 %) 13 (35%) 21 (57%) DIAZ/FENT 1 (2 %) 4 ( 8 %) 5 (11%) 37 (79%) I t was f o u n d t h a t t h e r e was a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e s u r g e o n s ' o p i - n i o n s o f e a s e o f p e r f o r m a n c e o f s u r g e r y a t p £ . 0 0 1 . D i a z e p a m / F e n t a n y l was s i g n i f i c a n t l y b e t t e r t h a n d r o p e r i d o l / f e n t a n y l f o r p a t i e n t s u n d e r g o i n g t h i s p r o c e d u r e a t t h i s f a c i l i t y f r o m t h e p o i n t o f v i e w o f t h e s u r g e o n ( G r a p h 3 ) . M u l t i v a r i a t e a n a l y s i s f o r u n g r o u p e d d a t a u p h e l d t h i s r e s u l t F ( 1 0 , 6 4 ) = 7 . 2 5 7 , p £ . 0 0 1 . 72 GRAPH 3 z < a O £ • • i a s ATI I*" li> -I _ I SURGEON OPINION 1 ZZ) DROPZRiDOL/FENTANTY'L t i l l l l l l OPiNiOrJ SCALE i s S DIAZ EPAM/FENTANYL 73 ANAESTHETIC RESULTS - I n k e e p i n g w i t h e t h i c a l p r a c t i c e s n e c e s s a r y i n c o n d u c t i n g s u r g e r y , t h e a n a e s t h e t i s t s c o n d u c t e d t h e s e d a t i o n i n k e e p i n g w i t h n o r m a l h o s p i t a l p r o c e d u r e s a n d a n a e s t h e s i a p r a c t i c e s . T h e r e f o r e , t h e p a t i e n t s w e r e t i t r a t e d t o s a f e l e v e l s o f s e d a t i o n i n k e e p i n g w i t h t h e s u r g e o n ' s n e e d f o r a c a l m , c o o p e r a t i v e y e t awake p a t i e n t . F o r t h i s r e a s o n i t was d e c i d e d t h a t a f i x e d d o s e r e g i m e n was n o t i n d i c a t e d . I n o r d e r t o t i t r a t e a d r u g t o a p a t i e n t ' s n e e d , n u m e r o u s c o n s i d e r a t i o n s a s t o t h e a g e , p h y s i c a l s t a t u s , a n d p o s s i b l e d r u g r e a c t i o n s m u s t be m a d e . I n k e e p i n g w i t h t h e d r u g m a n u f a c t u r e r s r e c o m m e n d a t i o n s , t h e d r u g d o s e s w e r e r e d u c e d f r o m f u l l t h e r a p e u t i c d o s e s when c o m b i n e d w i t h f e n t a n y l . C o m p a r i s o n o f d o s e s f o r e a c h d r u g when c o m b i n e d w i t h f e n t a n y l a r e shown b e l o w . D i a z e p a m D r o p e r i d o l F e n t a n y l Recommended d o s e 5 . 0 - 1 0 . 0 mg 2 . 3 - 5 . 0 mg 5 0 - 1 0 0 y g E x p e r i m e n t a l d o s e 5 . 4 m g 5 0 2 . 4 - 5 3 u g SD28 1 .7mg 5 0 . 8 6 6 u g SD57 I t may be s e e n t h a t when p a t i e n t s w e r e t i t r a t e d t o s e d a t e d l e v e l s t h a t t h e mean d r u g d o s e s u s e d w e r e w i t h i n t h e m a n u f a c t u r e r s ' r e c o m m e n d a t i o n s . S i g n i f i c a n t l y more f e n t a n y l was u s e d when c o m b i n e d w i t h d r o p e r i d o l t h a n w i t h d i a z e p a m , F ( 1 0 , 6 4 ) = 7 . 2 5 7 , p ^ . 0 0 0 1 . A d d i t i o n a l i n c r e m e n t s o f f e n t a n y l w e r e more commonly g i v e n when d r o p e r i d o l was u s e d t h a n when d i a z e p a m was u s e d . 74 SCORE - O v e r a l l s e d a t i o n ( f r o m p . 6 1 ) 0 1 2 3 4 5 DRUG TREATMENT (%) (%) (%) (%) (%) D r o p e r i d o l / F e n t a n y l 0 11 ( 3 0 ) 25 ( 6 8 ) 1 ( 2 ) _ 0 0 D i a z e p a m / F e n t a n y l 0 10 ( 2 2 ) 34 ( 7 2 ) 1 ( 2 ) 1 ( 2 ) 1 ( 2 ) T h e r e was no s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n d r u g g r o u p s a s t o o v e r a l l s e d a t i o n a c h i e v e d d u r i n g t h e p r o c e d u r e i . e . p a t i e n t s i n b o t h d r u g g r o u p s a p p e a r e d t o h a v e b e e n s e d a t e d t o t h e same l e v e l a c c o r d i n g t o t h e a b o v e s c a l e . W h i l e i t i s a p p a r e n t t h a t t h e m a j o r i t y o f p a t i e n t s (67%) w e r e s e d a t e d t o c a t e g o r y 2 , o n l y (26%) w e r e s e d a t e d t o t h e awake b u t c o o p e r a t i v e c a t e g o r y . As i t i s t h e i n t e n t i o n o f c o n s c i o u s s e d a t i o n t o m a i n t a i n p a t i e n t s w i t h r e f l e x e s i n t a c t , y e t c o o p e r a t i v e a n d a n x i e t y f r e e , i t i s s i g n i f i c a n t t h a t o n l y (6%) o f t h e p a t i e n t s w e r e s e d a t e d b e y o n d t h e d r o w s y s t a g e . C o n s i d e r i n g t h e d i f f i c u l t y o f v i e w i n g t h e p a t i e n t due t o t h e s u r g i c a l d r a p e s ( t h e p a t i e n t i s c o m p l e t e l y c o v e r e d e x c e p t f o r t h e e y e ) t h e o b v i o u s p r e f e r e n c e f o r t h e a n a e s t h e t i s t i s t o s e d a t e on t h e ' l i g h t ' s i d e . The o n l y p h y s i c a l c o n t a c t was v i a a n a e s t h e t i s t - p a t i e n t h a n d h o l d i n g . F o r many p a t i e n t s t h i s a p p e a r e d t o be a p o w e r f u l a n d p o s i t i v e a i d d u r i n g t h e p r o c e d u r e . 75 R e s u l t s f o r t h e a n a e s t h e t i s t r a t i n g o f t h e o v e r a l l p r o c e d u r e a r e : ( f r o m p . 62) ANAESTHETIST OPINION DRUG TREATMENT 0 DROPERIDOL/FENTANYL 0 DIAZEPAM/FENTANYL 1 K*). 2(.«) 5 ( 1 4 % ) 10 (27%) 7(15%) 5 (11%) 3 ( « ) 22 (59%) 34 (74%) 30 -\ ^ 1 20 15 -} 5 - 4 - r c 1771 DROP ESI CXJL/FENTANVl. r -̂»f «.« »a * i ^ 1 OPINION SCALE x p * - * * •" DiAZ EPAM/ FENTANYL 76 C h i - s q u a r e a n a l y s i s a t ct £ .01 s h o w e d t h e r e was a s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r n u m b e r o f c a s e s r a t e d a s g o o d o r e x c e l l e n t f o r g r o u p e d d a t a , i n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p t h a n i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p . S i n c e t h e e i g h t a n a e s t h e t i s t s w e r e n o t a w a r e o f e a c h o t h e r s ' o p i n i o n s i t i s u n l i k e l y t h a t o b s e r v e r b i a s e n t e r e d i n t o t h e o p i n i o n s o f t h e a n a e s t h e t i s t s . S y s t e m a t i c e r r o r c a n be r u l e d o u t s i n c e t h e n u m b e r o f c a s e s by e a c h a n a e s t h e t i s t was e v e n l y d i s t r i b u t e d b e t w e e n d r u g g r o u p s . R e g a r d i n g h e m o d y n a m i c / r e s p i r a t o r y r e s u l t s o f t h e e x p e r i m e n t ; W i t h b o t h d r u g g r o u p c o m b i n a t i o n s a t r a n s i e n t f a l l i n b l o o d p r e s s u r e was n o t e d s h o r t l y a f t e r d r u g a d m i n i s t r a t i o n , i n m o s t c a s e s . T h i s i s n o t an u n e x p e c t e d o c c u r r e n c e a n d t h e r e w e r e no s e r i o u s c o n s e q u e n c e s f o r a n y p a t i e n t s i n e i t h e r d r u g g r o u p . One p a t i e n t i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p e x h i b i t e d p r e m a t u r e v e n t r i c u l a r c o n t r a c t i o n s ( P V C ' s ) a p p r o x i m a t e l y f i v e m i n u t e s a f t e r d r u g i n j e c t i o n . As t h e f r e q u e n c y was i n c r e a s i n g o v e r t h e n e x t two m i n u t e s , c a r d i a c l i d o c a i n e was a d m i n i s t e r e d , a n d t h e e p i s o d e s o f P V C ' s w e r e t e r m i n a t e d w i t h i n a m i n u t e . T h e r e w e r e no r e c u r r e n c e s o f t h e s e e p i s o d e s . S i g n s o f i n c r e a s e d s y m p a t h e t i c r e s p o n s e , s u c h a s i n c r e a s e s i n p u l s e r a t e , r e s t l e s s n e s s , a n d e x p r e s s i o n s o f d i s c o m f o r t b y t h e p a t i e n t w e r e t r e a t e d b y g i v i n g a d d i t i o n a l i n c r e m e n t s o f f e n t a n y l . No a d d i t i o n a l d o s e s o f l o c a l a n a e s t h e t i c w e r e g i v e n . I n o n l y o n e c a s e was r e s p i r a t o r y d i s t r e s s n o t e d . T h i s o c c u r r e d i n a p a t i e n t f r o m t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p . He was t r e m b l i n g s e v e r e l y upon a r r i v a l 77 a t p o s t a n a e s t h e t i c r e c o v e r y (PAR) a n d h a d c o n s i d e r a b l e d i f f i c u l t y b r e a t h i n g f o r a p p r o x i m a t e l y t e n m i n u t e s a f t e r a r r i v a l a t P A R . H u m i d i f i e d o x y g e n by mask was a d m i n i s t e r e d a n d t h e c o n d i t i o n s e l f c o r r e c t e d . T h e r e w e r e no r e c u r r i n g e p i s o d e s f o r t h i s p a t i e n t . The t r e n d s o f b l o o d p r e s s u r e a n d p u l s e r a t e s f o r p a t i e n t s i n t h e two d i f f e r e n t t r e a t m e n t g r o u p s a r e shown b e l o w : D r o p e r i d o l / D i a z e p a m / F e n t a n y l F e n t a n y l P u l s e BP P u l s e BP r e m a i n e d c o n s t a n t 53% 53% 63% 46% t r a n s i e n t i n c r e a s e 0% 3% 2% 6% t r a n s i e n t d e c r e a s e 32% 21% 22% 26% g e n e r a l i n c r e a s e 3% 5% 0% 11% g e n e r a l d e c r e a s e 12% 18% 13% 11% F o r b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s t h e t e n d a n c y was f o r t h e p u l s e r a t e a n d b l o o d p r e s s u r e t o r e m a i n c o n s t a n t , o r show o n l y a t r a n s i e n t d e c r e a s e . 78 ADDITIONAL PATIENT COMMENTS - As t h e e x p e r i m e n t p r o c e e d e d , a n y u n s o l i c i t e d comments r e g a r d i n g t h e p r o c e d u r e w e r e n o t e d . S p e c i f i c a l l y , f o u r p a t i e n t s f r o m t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p commented t h e y h a d f e l t q u i t e i r r i t a t e d i n P A R , y e t o u t w a r d l y h a d a p p e a r e d c a l m . The b e s t d e s c r i p t i o n f r o m one p a t i e n t was t h a t he f e l t a s i f he was t r y i n g t o e s c a p e b u t d i d n o t know w h y , n o r was he a b l e t o e x p r e s s h i s a n x i e t y . He commented t h i s f e e l i n g d i d n o t come on i m m e d i a t e l y b u t he n o t i c e d i t b e g i n n i n g t o w a r d t h e e n d o f t h e p r o c e d u r e a n d c o n t i n u i n g f o r some h o u r s a f t e r w a r d . None o f t h e p a t i e n t s f r o m t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p made s i m i l a r c o m m e n t s . S i x o t h e r p a t i e n t s commented t h e y f e l t t h e ' n e e d l e s ' a t t h e e n d o f t h e p r o c e d u r e . F i v e o f t h e s e p a t i e n t s w e r e f r o m t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p . T h e y w e r e r e f e r r i n g t o t h e i n j e c t i o n s u b c o n j u n t i v a l l y o f c e f a l o z i n (ANCEF) o r g e n t a m i c i n ( G A R A M Y C I N ) , a r o u t i n e p r a c t i c e f o r s u r g i c a l p r o c e d u r e s o f t h i s n a t u r e . TIME REQUIRED FOR PERFORMANCE OF THE SURGICAL PROCEDURE A w i d e r a n g e o f a n a e s t h e t i c t i m e s o c c u r e d , r a n g i n g f r o m a m i n i m u m o f 20 m i n u t e s f r o m t h e s t a r t o f t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g i n t r a v e n o u s l y , t o a maximum o f 90 m i n u t e s t o t h e a r r i v a l o f t h e p a t i e n t i n PAR. Where t h e a n a e s t h e t i s t s m o s t o f t e n r a t e d t h e o v e r a l l p r o c e d u r e a s o n l y f a i r , t h e p r o c e d u r e s t o o k o v e r an h o u r , a n d a d d i t i o n a l i n c r e m e n t s o f f e n t a n y l h a d b e e n a d m i n i s t e r e d . G e n e r a l l y t h e l o n g e r t h e p r o c e d u r e , t h e more r e s t l e s s t h e p a t i e n t t e n d e d t o 79 b e c o m e . T h i s w o u l d be an e x p e c t e d r e s u l t , a s t h e o p e r a t i n g t a b l e i s n a r r o w a n d h a r d , t h e d r a p e s t o t a l l y c o v e r t h e p a t i e n t , t h e d r u g s l o s e t h e i r maximum s e d a t i v e e f f e c t s o v e r 2 0 - 3 0 m i n u t e s , a n d t h e l o c a l a n a e s t h e t i c e f f e c t w o u l d a l s o d e c r e a s e a s t h e p r o c e d u r e p r o g r e s s e d . F o r a n a e s t h e t i c t i m e l e s s t h a n 4 5 m i n u t e s t h e r e was a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n p a t i e n t s ' s c o r e s i n b o t h s e n s o r y a n d e s p e c i a l l y a f f e c t s c o r e s , f o r b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s , F ( 1 0 , 1 2 ) = 7 . 8 3 5 8 , p _ < . 0 0 0 7 . W h i l e t h e p a t i e n t s s c o r e d much l o w e r when t o t a l t i m e was l e s s t h a n 4 5 m i n u t e s , b o t h s u r g e o n s a n d a n a e s t h e t i s t s f o u n d no s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n o p i n i o n f o r t h e o v e r a l l p r o c e d u r e when t h e p r o c e d u r e l a s t e d l e s s t h a n o r g r e a t e r t h a n 4 5 m i n u t e s . The mean a n a e s t h e t i c t i m e f o r p a t i e n t s i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p was 4 8 m i n u t e s , a n d f o r t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p was 37 m i n u t e s . 80 DISCUSSION P s y c h o l o g i c a l t e s t i n g s h o w e d t h e p a t i e n t s w e r e t y p i c a l i n t h e i r l e v e l s o f a n x i e t y f o r g e n e r a l m e d i c a l s u r g i c a l p a t i e n t s w i t h b o t h p r e - o p e r a t i v e a n d p o s t - o p e r a t i v e a n x i e t y a s t o t h e t e s t s c a r r i e d o u t . W h i l e b o t h d r u g c o m b i n a t i o n s p r o v e d t o be s u c c e s s f u l f o r t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e , p a t i e n t s t e n d e d t o f i n d t h e p r o c e d u r e more i n t e n s e i f t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n was u s e d . R e g a r d i n g o p i n i o n o f a f f e c t , many p a t i e n t s i n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p r a t e d t h e p r o c e d u r e a s b e i n g l e s s t h a n a n y o f t h e c h o i c e s o f f e r e d . Many w e r e h a p p y t o h a v e t h e p r o c e d u r e r e p e a t e d , f o r t h e o t h e r e y e i f i t became n e c e s s a r y . T h e s t r o n g e f f e c t o f d i a z e p a m on memory s t o r a g e may b e r e s p o n s i b l e f o r t h i s p a t i e n t r e s p o n s e . S i n c e d i a z e p a m h a s an a m n e s i c e f f e c t , a n d d r o p e r i d o l h a s a l s o , b u t o n l y o n s o m e , n o t a l l p a t i e n t s , i t i s p o s s i b l e , t h a t t h e d i f f e r e n c e i n o p i n i o n i s due t o t h e f a c t t h e p a t i e n t s i m p l y c o u l d n o t r e m e m b e r , o r t h a t t h e d i f f e r e n c e was d u e t o t h e d r u g i t s e l f . H o w e v e r i t i s n o t p o s s i b l e t o p r o v e e i t h e r o f t h e s e p o s s i b i l i t i e s . S u r g i c a l o p i n i o n s h o w e d t h e r e was a s i g n i f i c a n t l y b e t t e r o p i n i o n o f d i a z e p a m / f e n t a n y l f o r t h i s s u r g i c a l p r o c e d u r e , when r a t e d a t t h e g o o d v e r s u s e x c e l l e n t s t a n d a r d . Numerous p o s s i b i l i t i e s e x i s t f o r t h e d i f f e r e n c e i n d e g r e e o f s e d a t i o n n o t e d i n t h e p a t i e n t a n d t h u s t h e e a s e o f p e r f o r m a n c e o f t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e . I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t w h i l e t h e a n a e s t h e t i s t s t i t r a t e d t h e a n a e s t h e t i c d o s e s s o p a t i e n t s w o u l d r e m a i n c o n s c i o u s 81 y e t c o o p e r a t i v e , t h e d o s e s a d m i n i s t e r e d t o p a t i e n t s i n t h e d r o p e r i d o l g r o u p w e r e w e l l b e l o w t h e recommended d o s e o f t h e m a n u f a c t u r e r ; h o w e v e r t h e d o s e s f o r t h e d i a z e p a m g r o u p w e r e w i t h i n t h e recommended d o s e o f t h e m a n u f a c t u r e r . O t h e r t h a n w a n t i n g t o a v o i d p o s s i b l e r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n o r e x c e s s i v e s e d a t i v e e f f e c t s , s i n c e t h e s e a r e p o s s i b l e c o m p l i c a t i o n s w i t h b o t h d r o p e r i d o l a n d d i a z e p a m , t h e o p i n i o n a m o n g s t a l l t h e a n a e s t h e t i s t s was t h a t t h e m a n u f a c t u r e r recommended d o s e was t o o h i g h . One d r u g c o m b i n a t i o n o f d r o p e r i d o l a n d f e n t a n y l c a l l e d INNOVAR h a d become q u i t e p o p u l a r s e v e r a l y e a r s a g o . H o w e v e r t h e amount o f d r o p e r i d o l r e l a t i v e t o t h e amount o f f e n t a n y l p r e s e n t i n t h e d r u g r a t i o was s u c h t h a t o n e had t o a d m i n i s t e r a c o n s i d e r a b l e amount o f t h e d r u g t o o b t a i n t h e b e n e f i t o f t h e f e n t a n y l . The r e s u l t was t h a t t h e p a t i e n t s r e c e i v e d t o o much d r o p e r i d o l , a n d a d v e r s e e f f e c t s o f d r o p e r i d o l w e r e o b s e r v e d r e l a t i v e l y o f t e n , i . e . r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n , e x t r a p y r a m i d a l s y m p t o m s , a n d e x c e s s i v e s e d a t i o n . INNOVAR i s n o t c o m m o n l y u s e d i n m a j o r c e n t r e s n o w , y e t t h e c o m b i n a t i o n i s p o p u l a r , when t h e a n a e s t h e t i s t c o m b i n e s t h e two d r u g s h i m s e l f . P e r h a p s t h e s a c r i f i c e i n d o s a g e t o m i n i m i z e c o m p l i c a t i o n s a l s o d e c r e a s e s t h e s e d a t i v e e f f e c t . The t h e r a p e u t i c i n d e x f o r d r o p e r i d o l r e g a r d i n g s e d a t i v e e f f e c t s i s n a r r o w e r t h a n t h a t o f d i a z e p a m . As e x p e c t e d , b o t h d r u g s c a u s e d h e m o d y n a m i c c h a n g e s i n k e e p i n g w i t h d r u g m a n u f a c t u r e r w a r n i n g s . G e n e r a l l y p u l s e r a t e a n d b l o o d p r e s s u r e r e m a i n e d c o n s t a n t , t h o u g h some p a t i e n t s s h o w e d t r a n s i e n t d e c r e a s e s . None o f t h e c h a n g e s was s i g n i f i c a n t . 82 T h e r e was a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n d r u g g r o u p c o m b i n a t i o n s a s t o t h e amount o f t i m e n e e d e d t o c a r r y o u t t h e p r o c e d u r e , p ^ . 0 0 8 . The a v e r a g e t i m e f o r d r o p e r i d o l / f e n t a n y l w a s 4 8 m i n u t e s , a n d f o r d i a z e p a m / f e n t a n y l was 37 m i n u t e s . A l t h o u g h b o t h c o m b i n a t i o n s w e r e c o n s i d e r e d e q u a l l y e f f e c t i v e by t h e a n a e s t h e t i s t s a n d s u r g e o n s i n t h i s a s p e c t , t h e p a t i e n t s c o n s i d e r e d t h a t t h e s e n s a t i o n f e l t d u r i n g t h e p r o c e d u r e i n c r e a s e d i n s e v e r i t y a s t i m e f o r t h e p r o c e d u r e e x c e e d e d 45 m i n u t e s , a n d f o u n d t h e e f f e c t i v e q u a l i t i e s t o be c o n s i d e r a b l y g r e a t e r a s w e l l . T h e r e was no s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e amount o f CNS. d e p r e s s i o n o b s e r v e d i n t r a - o p e r a t i v e l y n o r p o s t - o p e r a t i v e l y . T h e r e f o r e b o t h d r u g s w e r e c o n s i d e r e d t o be c l i n i c a l l y e q u i v a l e n t i n t h i s a s p e c t . Due t o t h e a g e o f t h e p a t i e n t s a n d t h e f a c t t h a t p a t i e n t s do n o t g a i n f u l l v i s i o n i m m e d i a t e l y a f t e r t h e p r o c e d u r e , i t was d i f f i c u l t t o e v a l u a t e p s y c h o m o t o r i m p a i r m e n t , a s a r e l i a b l e b a s e - l i n e c o u l d n o t be o b t a i n e d . J u d g i n g f r o m t h e amount o f t i m e p a t i e n t s w e r e k e p t i n PAR p r i o r t o r e t u r n i n g t o t h e w a r d , t h e r e d i d n o t a p p e a r t o be a d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o d r u g c o m b i n a t i o n s . When p a t i e n t s w e r e a b l e t o s i t up u n s u p p o r t e d a n d d r i n k f l u i d s , t h e y w e r e r e t u r n e d t o t h e w a r d . The s i g n i f i c a n t f a c t o r h e r e seemed t o be t h e p a t i e n t ' s a g e a n d g e n e r a l c o n d i t i o n . T h o s e who w e r e p h y s i c a l l y w e l l u s u a l l y r e m a i n e d a b o u t a n h o u r i n PAR r e g a r d l e s s o f t h e d r u g . T h o s e who w e r e f r a i l w e r e k e p t a b o u t t w o h o u r s . I n t e r e s t i n g l y , no p a t i e n t s who h a d r e c e i v e d d r o p e r i d o l w e r e d i s m i s s e d t h e same d a y , w h i l e f i v e o f t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l p a t i e n t s w e r e d i s m i s s e d w i t h i n a f e w h o u r s o f t h e s u r g e r y . 8 3 R e g a r d i n g t h e e s t a b l i s h m e n t o f a u n i f o r m p r o t o c o l f o r t h e u s e o f i n t r a v e n o u s s e d a t i v e p r o c e d u r e s , c o n s i d e r i n g t h e l a c k o f c o m p l i c a t i o n s , g o o d p a t i e n t a c c e p t a n c e , a n d u n i f o r m i t y o f a n a e s t h e t i c a n d s u r g i c a l h a n d l i n g o f t h e p r o c e d u r e , t h e p r o t o c o l o u t l i n e d i n t h e m e t h o d s i s a g o o d o u t l i n e f o r t h e h a n d l i n g o f o u t - p a t i e n t o r s h o r t d u r a t i o n i n - p a t i e n t s u r g i c a l p r o c e d u r e s . An i n t e r e s t i n g a l t e r n a t i v e t o d i a z e p a m m i g h t be t h e u s e o f m i d a z o l a m , a w a t e r s o l u b l e b e n z o d i a z e p i n e w i t h s h o r t o n s e t a n d d u r a t i o n o f e f f e c t s . U n f o r t u n a t l e y t h i s d r u g i s n o t y e t a v a i l a b l e i n C a n a d a . N o t o n l y w o u l d t h e p a t i e n t h a v e l e s s r e s i d u a l d r o w s i n e s s t h e f o l l o w i n g d a y , t h e a m n e s i c e f f e c t s a r e r e p o r t e d t o be s i m i l a r t o t h o s e o f d i a z e p a m , a n d t h e l o c a l i r r i t a n t e f f e c t s o f d i a z e p a m a r e m i s s i n g w i t h m i d a z o l a m , due t o i t s w a t e r s o l u b i l i t y . Due t o t h e d e l i c a t e n a t u r e o f t h e s u r g e r y , c e r t a i n p r o b l e m s c o u l d h a v e a r i s e n r e g a r d i n g t h e d e p t h o f s e d a t i o n n e c e s s a r y t o c a r r y o u t t h e s u r g e r y . The m a j o r p r o b l e m i s t o s e d a t e t h e p a t i e n t s u f f i c i e n t l y s o t h e p r o c e d u r e w i l l be p a i n l e s s y e t n o t o v e r - s e d a t e t h e p a t i e n t t h u s r i s k i n g r e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n o r o t h e r a d v e r s e e f f e c t s . W h i l e some m i g h t a d v o c a t e a f i x e d d o s e r e g i m e n , t h i s w o u l d h a v e c r e a t e d t h e p r o b l e m i n t h a t t h e d o s e may h a v e b e e n s u f f i c i e n t i n some b u t n o t a l l p a t i e n t s , o r m i g h t h a v e p r o d u c e d o v e r s e d a t i o n i n some p a t i e n t s . The a d d e d f a c t t h a t m o s t o f t h e p a t i e n t s w e r e e l d e r l y a n d d e b i l i t a t e d a l s o w o u l d be a c o n t r a i n d i c a t i o n f o r a f i x e d d o s e , 84 s i n c e t h e s e p a t i e n t s a l l m e t a b o l i z e d r u g s a t d i f f e r e n t r a t e s , a n d r e a c t i n d i f f e r e n t m a g n i t u d e s . The b e s t t e c h n i q u e , a l b e i t a s u b j e c t i v e o n e , i s t o t i t r a t e t h e p a t i e n t t o a s a f e l e v e l g i v e n u n i f o r m q u a l i t i e s . 85 SUMMARY The c o m p a r i s o n o f t w o c o n v e n t i o n a l s e d a t i v e s d r o p e r i d o l a n d d i a z e p a m , when c o m b i n e d w i t h f e n t a n y l was c a r r i e d o u t . A s a f e p r o t o c o l f o r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h e s e d r u g c o m b i n a t i o n s was o u t l i n e d . B o t h c o m b i n a t i o n s p r o v e d t o be s u c c e s s f u l f o r p r o v i d i n g t h e s e d a t i o n o f t h e p a t i e n t s t h a t was n e e d e d f o r t h e s u r g i c a l p r o c e d u r e o f c a t a r a c t e x t r a c t i o n a n d i n t r a - o c u l a r l e n s r e p l a c e m e n t . When u s e d j u d i c i o u s l y f e w c o m p l i c a t i o n s w e r e n o t e d s y s t e m i c a l l y f o r e i t h e r d r u g c o m b i n a t i o n . A s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e was f o u n d b e t w e e n t h e t w o d r u g c o m b i n a t i o n s r e g a r d i n g s u r g e o n s ' o p i n i o n o f e a s e o f c a r r y i n g o u t t h e p r o c e d u r e . D i a z e p a m / f e n t a n y l p r o v e d s u p e r i o d t o d r o p e r i d o l / f e n t a n y l i n t h e i r o p i n i o n . The p a t i e n t s a l s o f o u n d t h e r e was a d i f f e r e n c e i n a l l e v i a t i o n o f a n x i e t y b e t w e e n t h e two d r u g g r o u p s . P a t i e n t s i n t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l g r o u p f o u n d b o t h s e n s o r y a n d a f f e c t i v e q u a l i t i e s o f t h e p r o c e d u r e t o be l e s s t h a n d i d t h e p a t i e n t s i n t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l g r o u p . F o r b o t h d r u g g r o u p s , when t h e a n a e s t h e t i c t i m e e x c e e d e d 4 5 m i n u t e s t h e p r o c e d u r e was r a t e d more s e v e r e b y p a t i e n t i n d i c a t o r s . S i n c e t h e a n a e s t h e t i c o u t c o m e f o r b o t h p r o c e d u r e s was e q u i v a l e n t , a n d b o t h t h e p a t i e n t a n d t h e s u r g e o n f o u n d t h e d i a z e p a m / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n s u p e r i o r t o t h e d r o p e r i d o l / f e n t a n y l c o m b i n a t i o n , t h e u s e 86 o f d i a z e p a m o r a n o t h e r b e n z o d i a z e p i n e s h o u l d be u s e d when p o s s i b l e f o r s u c h s u r g i c a l p r o c e d u r e s . I n a d d i t i o n , t h e l a c k o f t h e p o s s i b i l i t y o f e x t r a p y r a m i d a l e f f e c t s w i t h b e n z o d i a z e p i n e s i s a n o t h e r r e a s o n f o r t h e i r u s e w h e n e v e r p o s s i b l e . 87 ACKNOWLEDGEMENT To t h e f o l l o w i n g p e o p l e I w o u l d l i k e t o e x p r e s s my g r a t i t u d e f o r t h e i r a s s i s t a n c e a n d a d v i c e f o r t h i s t h e s i s : D r . D a v i d D o n a l d s o n - D e n t i s t r y D r . J o h n H. M c N e i l l - P h a r m a c y D r . K e n n e t h C r a i g - P s y c h o l o g y D r . B r u c e B l a s b e r g - D e n t i s t r y F o r a d v i c e a n d a s s i s t a n c e d u r i n g t h e s t u d y a t t h e UBC A c u t e C a r e C e n t r e D r . B e r n a r d M a c L e o d - A n a e s t h e s i a D r . Hugo S u t t o n - O p h t h a l m o l o g y L i s a M o w a t t - P s y c h o l o g y N i c k R i z z o - P s y c h o l o g y C o l l e e n G r i m s h a w - P s y c h o l o g y a n d t h e A n a e s t h e t i s t s , O p h t h a l m o l o g i s t s a n d t h e i r p a t i e n t s who p a r t i c i p a t e d i n t h e s t u d y . F o r a s s i s t a n c e i n c a r r y i n g o u t t h e s t a t i s t i c a l t e s t s , a n d f o r c o m p o s i n g t h e c o m p u t e r g r a p h i c s : L y l a Y i p - D e n t i s t r y F o r g r a n t i n g me a c c e s s t o t h e i r o f f i c e s on n u m e r o u s o c c a s i o n s . R o s a l i n d T o b i a s - D e n t i s t r y J u d i t h W i l l c o x - D e n t i s t r y F o r t y p i n g t h e t h e s i s C e l i n e G u n a w a r d e n e - P h a r m a c y a n d t o t h e F a c u l t y o f D e n t i s t r y , U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , f o r o f f e r i n g t h e o p p o r t u n i t y t o c a r r y o u t t h e p r o g r a m o f s t u d i e s THANK YOU 89 APPENDIX 2 The f o l l o w i n g i s r e p r e s e n t a t i v e o f t h e a p p r o a c h t o t h e p a t i e n t r e q u e s t i n g he o r s h e p a r t i c i p a t e i n t h e e x p e r i m e n t . We a r e c u r r e n t l y c o n d u c t i n g a s t u d y t o c o m p a r e t w o o f t h e d r u g s we u s e f o r p a t i e n t s who a r e h a v i n g e y e p r o c e d u r e s s u c h a s y o u r s . O n l y n o r m a l p r o c e d u r e s w i l l be f o l l o w e d . We a r e a s k i n g p a t i e n t s t o a n s w e r some q u e s t i o n s a b o u t how t h e y f e e l b e f o r e t h e p r o c e d u r e , a n d t h e n some o t h e r q u e s t i o n s when t h e p r o c e d u r e i s f i n i s h e d . T h i s w i l l t a k e a b o u t 1 0 - 1 5 m i n u t e s o f y o u r t i m e . You a r e n o t u n d e r a n y d e l i g a t i o n t o p a r t i c i p a t e , a n d i f y o u a g r e e t o p a r t i c i p a t e a n d l a t e r c h a n g e y o u r m i n d t h a t w i l l be f i n e . I t w i l l n o t e f f e c t t h e p r o c e d u r e o r y o u r t r e a t m e n t i n a n y w a y . I h a v e a c o n s e n t f o r m I am g o i n g t o r e a d t o y o u a n d i f y o u a r e w i l l i n g t o p a r t i c i p a t e t h e n I w i l l a s k y o u t o s i g n . Do y o u h a v e a n y q u e s t i o n s ? P a t i e n t # I , a g r e e t o p a r t i c i p a t e i n t h i s s t u d y . I u n d e r s t a n d t h e t r e a t m e n t w i l l n o t v a r y f r o m a n y n o r m a l p r o c e d u r e s w h i c h a r e u s u a l l y f o l l o w e d f o r p a t i e n t s u n d e r g o i n g c a t a r a c t r e m o v a l . I u n d e r s t a n d t h e p u r p o s e i s t o c o m p a r e t h e e f f e c t s o f d r u g s n o r m a l l y u s e d i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g c a t a r a c t r e m o v a l . I u n d e r s t a n d t h o s e who w i l l be i n v o l v e d i n t h e s t u d y a r e m y s e l f , t h e A n a e s t h e s i o l o g i s t , t h e o p h t h a l m o l o g i s t , a n d an o b s e r v e r who w i l l a s k me t h e q u e s t i o n s b e f o r e a n d a f t e r t h e s u r g e r y . My name w i l l n o t a p p e a r a n y w h e r e e x c e p t a s n o r m a l l y i t w o u l d a p p e a r o n m e d i c a l r e c o r d s . T i m e i n v o l v e d t o a n s w e r t h e q u e s t i o n s w i l l be a b o u t 1 0 - 1 5 m i n u t e s i n t o t a l . I u n d e r s t a n d I may r e f u s e t o e n t e r t h e s t u d y o r w i t h d r a w f r o m i t a t a n y t i m e i f I s o c h o o s e w i t h o u t i t e f f e c t i n g my t r e a t m e n t i n a n y w a y . P a t i e n t S i g n a t u r e W i t n e s s D a t e 90 APPENDIX - 3-STATE SELF-EVALUATION QUESTIONNAIRE Developed by C. D. Spielberger, R. L. Gorsuch and R. Lushene S T A I F O R M X-1 NAME DATE DIRECTIONS: A number of statements which people have used to describe themselves are given below. Read each state- S < ment and then blacken in the appropriate circle to the right of § E the statement to indicate how you feel right now, that is, at | 2 C •< this moment. There are no right or wrong answers. Do not > S jjj spend too much time on any one statement but give the answer < s which seems to describe your present feelings best. F 5 $ 8 1. I feel calm : © ® ® ® 2. I feel secure © ® ® ® 3. I am tense © ® ® ® 4. I am regretful © ® ® ® 5. I feel at ease © ® ® ® 6. I feel upset © ® ® ® 7. I am presently worrying over possible misfortunes © ® ® ® 8. I feel rested © ® ® ® 9. I feel anxious © ® ® ® 10. I feel comfortable : © ® ® ® 11. I feel self-confident ® ® ® ® 12. I feel nervous © .® ® ® 13. I am jittery © ® ® ® 14. I feel "high strung" © ® ® ® 15. I am relaxed © © ® ® 16. I feel content © ® ® ® 17. I am worried ® ® ® ® 18. I feel over-excited and "rattled" ® ® ® ® 19. I feel joyful ® ® ® ® 20. I feel pleasant ® ® ® ® 91 APPENDIX - 3 TRAIT S E L F - E V A L U A T I O N Q U E S T I O N N A I R E S T A I F O R M X-2 N A M E : D A T E : DIRECTIONS: A number of statements which people have used to describe themselves are given below. Read each state- ^ t ment and then blacken in the appropriate circle to the right of S o the statement to indicate how you generally feel. There are no g § § right or wrong answers. Do not spend too much time on any z 3 c * one statement but give the answer which seems to describe 5 S 3 > how you generally feel. E 2 z 2 21. I feel pleasant © ® ® ® 22. I tire quickly © ® ® ® 23. I feel like crying .'. '. © ® ® ® 24. I wish I could be as happy as others seem to be © ® ® ® 25. I am losing out on things because I can't make up my mind soon enough.... © ® ® ® 26. I feel rested ® ® ® ® 27. I am "calm, cool, and collected" © ® ® ® 28. I feel that difficulties are piling up so that I cannot overcome them © ® ® ® 29. I worry too much over something that really doesn't matter © ® ® ® 30. I am happy : © ® ® ® 31. I am inclined to take things hard © ® ® ® 32. I lack self-confidence .„,...- © ® ® ® 33. I feel secure © ® ® ® 34. I try to avoid facing a crisis or difficulty © ® ® ® 35. I feel blue : © ® ® © 36. I am content © ® ® ® 37. Some unimportant thought runs through my mind and bothers me © ® ® ® 38. I take disappointments so keenly that I can't put them out of my mind .... © ® ® ® 39. I am a steady person © ® ® ® 40. I get in a state of tension or turmoil as I think over my recent concerns and interests © ® ® ® 92 APPENDIX 4 9 - 1 am g o i n g t o a s k y o u some q u e s t i o n s a b o u t t h e e y e s u r g e r y t h a t y o u h a v e j u s t h a d . When t h e s u r g e r y was t a k i n g p l a c e how w o u l d y o u d e s c r i b e t h e s e n s a t i o n y o u f e l t a t t h e m o s t i n t e n s e t i m e ? 0 0 - E x t r e m e l y weak 0 1 - F a i n t 0 2 - V e r y weak 0 3 - V e r v - j n i l d 0 4 - M i l d 0 5 - V e r y m o d e r a t e 0 6 - S l i g h t l y m o d e r a t e 0 7 - M o d e r a t e 0 8 - B a r e l y s t r o n g 0 9 - C l e a r c u t 1 0 - S l i g h t l y i n t e n s e 1 1 - S t r o n g 1 2 - I n t e n s e 1 3 - V e r y i n t e n s e 1 4 - E x t r e m e l y i n t e n s e 10-1 am g o i n g t o a s k y o u how y o u w o u l d r a t e t h e o v e r a l l s u r g e r y i n g e n e r a l . W h i c h o f t h e f o l l o w i n g b e s t d e s c r i b e s y o u r f e e l i n g s f o r t h e s u r g e r y y o u h a v e j u s t h a d ? 0 0 - D i s t r a c t i n g 0 1 - A n n o y i n g 0 2 - l ) n c o m f o r t a b l e 0 3 - U n p l e a s a n t 0 4 - I r r i t a t i n g 0 5 - U p s e t t i n g 0 6 - D i s t r e s s i n g 0 7 - M i s e r a b l e 0 8 - F r i g h t f u l 0 9 - D r e a d f u l 1 0 - H o r r i b l e 1 1 - A g o n i z i n g 1 2 - I n t o l e r a b l e 1 3 - U n b e a r a b l e 1 4 - E x c r u c i a t i n g 93 U B C H E A L T H S C I E N C E S C E N T R E H O S P I T A L ANAESTHESIA RECORD PREOPERATIVE APPENDIX 5 ANAESTHETIST OPERATION SURGEON ANAESTHETIC MANAGEMENT 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 T I M E ! i I I I I * I I POSTOPERATIVE 94 BIBLIOGRAPHY 1 . N . H a l l ; H . D. E d m o n d s o n . The A e t e o l o g y a n d P s y c h o l o g y o f D e n t a l F e a r ; a f i v e y e a r s t u d y o f t h e u s e o f i n t r a v e n o u s d i a z e p a m i n i t s m a n a g e m e n t . B r i t i s h D e n t a l J o u r n a l 1 9 8 3 ; 154 : 2 4 7 . 2 . I . L . J a n u s . P s y c h o l o g i c a l S t r e e p . 2 8 4 . New Y o r k A c a d e m i c P r e s s I n c . 1 9 7 4 . 3 . R . J . H o l d , J . D . G a s k i n s . A n x i e t y a n d A n x i o l y t i c s i n D e n t a l P r a c t i c e A m e r i c a n P h a r m a c y , V o l . N 5 2 2 , # 1 1 ; November 1 9 8 2 / 6 0 9 . 4 . D . S . G o l d s t e i n , R. D i o n n e , J . S w e e e t , R. G r a c e l y , B . B r e w e r , R. G r e g g , H. K e i s e r . C i r c u l a t o r y , P l a s m a c a t e c h o l a m i n e , C o r t i s o l , L i p i d , a n d P s y c h o l o g i c a l R e s p o n s e s t o a R e a l L i f e S t r e s s ( T h i r d M o l a r E x t r a c t i o n s ) . P s y c h o s o m a t i c M e d i c i n e , V o l . 44 # 3 , J u l y 1 9 8 2 . 5 . S . V . H o l r o y d . C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y i n D e n t a l P r a c t i c e C . . V . Mosby 1 9 7 4 . 6 . S . C . H a r v e y . H y p n o t i c s a n d S e d a t i e s , i n The P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s ; 6 t h e d i t i o n ; 1 9 8 0 L . S . G o o d m a n , A . G i l m a n , A . G . G i l m a n , G . B . K o e l l e . M a c M i l l a n & C o . 7 . I . L . M a r t i n . E d i t o r i a l ; The B e n z o d i a z e p i n e s ; R e c e n t t r e n d s P s y c h o l o g i c a l M e d i c i n e 1 9 8 2 , ( 1 2 ) , 6 8 9 - 6 9 3 . 8 . P . S e e m a n , E. S e l l e r s . P r i n c i p l e s o f M e d i c a l P h a r m a c o l o g y 1 s t E d i t i o n , 1 9 7 5 , U n i v e r s i t y o f T o r o n t o P r e s s . 9 . V a l i u m R o c h e i n D e n t i s t r y 1 9 7 4 . P r o d u c t D e s c r i p t i o n , a n d M o n o g r a p h . 1 0 . J . D . H i l l m a n , W . T . M c F a l l . I n t r a v e n o u s C o n s c i o u s S e d a t i o n i n t h e P e r i o d o n t a l P a t i e n t . J o u r n a l o f P e r i o d o n t o l o g y , J a n u a r y 1 9 8 1 , V o l . 52 # 1 . 1 1 . T a g g a r d , R. H e d w o r t h y - W h i t l e y . O b s e r v a t i o n s o n E l e c t r o - c a r d i o g r a m a n d P l a s m a C a t e c h o l a m i n e s D u r i n g D e n t a l P r o c e d u r e s : T h e F o r g o t t o n V a g u s . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l ( 2 ) : 7 8 7 , 1 9 7 6 , 95 1 2 . D . S . G o l d s t e i n , R. D i o n n e , J . S w e e t , R. G r a c e l y , B . B r e w e r , R. G r e g g , H . K e i s e r . T h i r d M o l a r E x t r a c t i o n s . P s y c h o s o m a t i c M e d i c i n e , V o l . 4 4 , #3 J u l y 1 9 8 2 . 1 3 . C o m m i t t e e o n t h e R E v i e w o f M e d i c i n e s - B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l S y s t e m a t i c R e v i e w o f t h e B e n z o d i a z e p i n e s . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , M a r c h 2 9 , 1 9 8 0 . 1 4 . C o m m i t t e e o n t h e R e v i e w o f M e d i c i n e s - B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l S y s t e m a t i c R e v i e w o f t h e B e n z o d i a z e p i n e s . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , M a r c h 2 9 , 1 9 8 0 . 1 5 . W h i t e H o u s e O f f i c e o f D r u g P o l i c y a n d N a t i o n a l I n s t i t u t e o n D r u g A d d i c t i o n . FDA D r u g B u l l e t i n , 1 9 7 9 ; 1 6 . 1 6 . S . S u l l m a n , A . C a r d o n i . C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y o f B e n z o d i a z e p i n e s . A m e r i c a n P h a r m a c y , V o l . 4 6 , # 1 0 , 1 9 8 3 . 1 7 . S . S u l l m a n , A . C a r d o n i . C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y o f B e n z o d i a z e p i n e s . A m e r i c a n P h a r m a c y , V o l . 4 6 # 1 0 , 1 9 8 3 . 1 8 . D . J . M c L u r e . P r o f i l e i n T h e r a p e u t i c s - L o r a z e p a m . W y e t h 1 9 8 3 , P r o d u c t M o n o g r a p h . 1 9 . J . T . C o n n e r e t a l . , D i a z e p a m a n d L o r a z e p a m f o r I n t r a v e n o u s S u r g i c a l P r e m e d i c a t i o n . J o u r n a l C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y 1 9 7 8 ; 1 8 : 2 8 5 - 2 9 2 . 2 0 . R . T . S h a d e r , D . J . G r e e n b l a t t . C l i n i c a l I m p l i c a t i o n s o f B e n z o d i a z e p i n e P h a r m a c o k i n e t i c s . A m e r i c a n J o u r n a l o f P s y c h i a t r y 1 9 7 7 : 1 3 4 ( 6 ) ; 6 5 2 - 6 5 6 . 2 1 . G . D . G a l e , S . G a l l o o n , W . R . P o r t e r . S u b l i n g u a l L o r a z e p a m : A B e t t e r P r e m e d i c a t i o n ? B r i t i s h J o u r n a l o f A n a e s t h e s i a ( 1 9 8 3 ) , 5 5 , 7 6 1 . 2 2 . J . k a n t o . B e n z o d i a z e p i n e s a s O r a l P r e m e d i c a n t s . D e p a r t m e n t o f A n a e s t h e s i o l o g y , U n i v e r s i t y o f F i n l a n d H o s p i t a l . M a c M i l l a n , 1 9 8 0 . 2 3 . R . A . D i x o n , N . R . B e n n e t t , M . J . H a r r i s o n , C . K e n y o n , J . T h o r n t o n . F l u n i t r a z e p a m v e r s u s D i a z e p a m ; A C r o s s - o v e r T r i a l . B r i t i s h J o u r n a l o f A n a e s t h e s i a , 1 9 8 0 . 2 4 . D. D o n a l d s o n , G . G i b s o n . S y s t e m i c C o m p l i c a t i o n s o f I n t r a v e n o u s D i a z e p a m . O r a l S u r g e r y , 4 9 ( 2 ) : 1 2 6 - 1 3 0 , 1 9 8 0 . 2 5 . N . L . R o s e n b a u a . A New F o r m u l a t i o n o f D i a z e p a m f o r I . V . S e d a t i o n i n D e n t i s t r y . B r i t i s h D e n t a l J o u r n a l 1 9 8 2 , 1 5 9 : 1 9 2 . 96 2 6 . N . L . R o s e n b a u m . A New F o r m u l a t i o n o f D i a z e p a m f o r I . V . S e d a t i o n i n D e n t i s t r y . B r i t i s h D e n t a l J o u r n a l 1 9 8 2 , 1 5 3 : 1 9 3 . 2 7 . M . J . H o l m e s . D i a z e m u l s i n P r a c t i c e . S o c i e t y f o r t h e A d v a n c e m e n t o f A n a e s t h e s i a i n D e n t i s t r y , V o l . 5 , #1 J a n u a r y 1 9 8 2 . 2 8 . P . A . F o r e m a n . F l u n i t r a z e p a m i n O u t p a t i e n t D e n t i s t r y . A n a e s t h e s i a P r o g r e s s , M a r c h - A p r i l 1 9 8 2 , 5 0 - 5 3 . 2 9 . R . J . D o r n a u e r , R. A s t o n . U p d a t e : M i d a z o l a m M a l e a t e , a New W a t e r S o l u b l e B e n z o d i a z e p i n e . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n D e n t a l A s s o c i a t i o n , V o l . 1 0 6 , May 1 9 8 3 . 3 0 . J . W . D u n d e e . M i d a z o l a m : A W a t e r S o l u b l e B e n z o d i a z e p i n e A n a e s t h e s i a 35 ( 5 ) 4 5 4 - 4 5 8 , 1 9 8 0 . 3 1 . J . W . D u n d e e . A m n e s i c A c t i o n o f M i d a z o l a m . A n a e s t h s i a 3 5 ( 5 ) 4 6 2 . 3 2 . R . J . F r a g e n , D . I . F u n k . M i d a z o l a m v e r s u s H y d r o x y z i n e a s I n t r a m u s c u l a r P r e m e d i c a n t C a n a d i a n A n a e s t h e s i a S o c i e t y J o u r n a l , V o l . 3 2 , n M a r c h 1 9 8 3 . 3 3 . D . J . G r e e n b l a t t , M. D i v o l l , D . A . A b e r n a t h y , H. O c h s , R. S h a d e r . C l i n i c a l P h a r m a c o k i n e t i c s o f t h e Newer B e n z o d i a z e p i n e s C l i n i c a l P h a r m a c o k i n e t i c s 8 : 2 3 3 - 2 5 2 ( 1 9 8 3 ) . 3 4 . R. D e b e r t . T r i a z o l a m , a B e n z o d i a s e p i n e H y p n o t i c U s e d C o n t i n u o u s l y f o r o n e Y e a r . F u r t h e r C o m m u n i c a t i o n C u r r e n t T h e r a p e u t i c R e s e a r c h , V o l . 2 8 , # 1 , J u l y 1 9 8 0 . 3 5 . R . I . S h a d e r , D . J . G r e e n b l a t t , T r i a z o l a m a n d A n t e r o g r a d e A m n e s i a J o u r n a l o f C l i n i c a l P s y c h o p h a r m a c o l o g y , E d i t o r i a l , V o l . 3 , # 5 , 1 9 8 3 . 3 6 . M . R . K e i g h l e y , M . G a n n o n . E v a l u a t i o n o f S i n g l e - D o s e h y p n o t i c T r e a t m e n t B e f o r e E l e c t i v e O p e r a t i o n . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l V o l . 2 8 1 , S e p t . 2 7 , 1 9 8 0 . 3 7 . N . B . L i t c h f i e l d . A c c e p t a n c e o f I n t r a v e n o u s S e d a t i o n . S o c i e t y f o r t h e A d v a n c e m e n t o f A n a e s t h e s i a i n D e n t i s t r y , V o l . 5 , # 1 , J a n u a r y 1 9 8 2 . 3 8 . N . B . L i t c h f i e l d . C o m p l i c a t i o n s o f I n t r a v e n o u s D i a z e p a m - A d v e r s e P s y c h o l o g i c a l R e a c t i o n s . A n a e s t h e s i a P r o g r e s s , N o v e m b e r - D e c e m b e r 1 9 8 0 . 97 3 9 . S t a t e T r a i t A n x i e t y I n v e n t o r y ( S T A I ) M a n u a l , S p i e l b u r g e r C D . , G o r s u c h R . L . , L u s h e n e R . E . , 1970 P s y c h o l o g i s t P r e s s 4 0 . R a t i o S c a l e s o f S e n s o r y a n d A f f e c t i v e V e r b a l P a i n D e s c r i p t o r s , G r a c e l y R . H . , M c G r a t h P . , D u b n e r R . , PAIN 5 ( 1 9 7 8 ) 5 - 1 8 . 4 1 . L . B e r g g r e n , I . E r i k s o n , P . M o l l e n h o l t . S e d a t i o n f o r F i b r e o p t i c G a s t r o s c o p y : A C o m p a r a t i v e S t u d y o f M i d a z o l a m a n d D i a z e p a m B r . J . A n a e s t h . 1 9 8 3 A p r ; 5 5 ( 4 ) : 2 8 9 - 9 6 . 4 2 . S . M . A u r e b a c h . T r a i t - S t a t e A n x i e t y a n d A d j u s t m e n t t o S u r g e r y , J o u r n a l o f C o n s u l t i n g a n d C l i n i c a l P s y c h o l o g y , 1 9 7 3 , V o l . 4 0 , # 2 , 2 6 4 - 2 7 1 . 4 3 . H. L a b o r i t , P . H u g y e n a r d : P r a t i q u e , de L - H i b e r n o t h e r a p i e i n C h i r u r g i e e t i n M e d i c i n e . P a r i s , M a s s o n e t c i e , 1 9 5 4 . 4 4 . J . B o v i l l , P . S e b e l , T . S t a n l e y . O p i o i d A n a l g e s i c s i n A n a e s t h e s i a : W i t h S p e c i a l R e f e r e n c e t o T h e i r Use i n C a r d i o v a s c u l a r A n a e s t h e s i a , A n a e s t h e s i o l o g y 6 1 : 7 3 2 , 1 9 8 4 . 4 5 . J . E d m o n d s - S e a l , C. P r y s - R o e r t s : P h a r m a c o l o g y o f D r u g s i n N e u r o l e p t a n a l g e s i a . B r . J . A n a e s ( 4 6 ) 2 8 8 - 2 9 3 , 1 9 7 4 . 4 6 . S t a n l e y T . H . , W e b s t e r L . R . , : A n a e s t h e t i c R e q u i r e m e n t s a n d C a r d i o v a s c u l a r E f f e c t s o f F e n t a n y l - O x y g e n a n d F e n t a n y l - D i a z e p a m - Oxygen A n a e s t h e s i a i n M a n . A n a e s t h e s i a a n d A n a l g e s i a 5 7 : 4 1 1 - 4 1 6 , 1 9 7 8 . 4 7 . B e n n e t t C . R . , C o n s c i o u s S e d a t i o n : An A l t e r n a t i v e t o G e n e r a l A n a e s t h e s i a J . D e n t R e s t 6 3 ( 6 ) : 8 3 2 - 8 3 3 J u n e , 1 9 8 4 . 4 8 . D o n a l d s o n D . , G i b s o n G . , L o c a l C o m p l i c a i o n s w i t h I n t r a v e n o u s D i a z e p a m J . C a n a d i a n D e n t a l A s s o c i a t i o n #7: 3 3 7 - 3 4 1 , 1 9 7 9 . 4 9 . Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l s a n d S p e c i a l t i e s C a n a d i a n P h a r m a c e u t i c a l A s s o c i a t i o n , 1984 p . 3 0 2 . 5 0 . H a y d e n , I . c h a p t e r I I i n S e d a t i o n , L o c a n a n d G e n e r a l A n a e s t h e s i a i n D e n t i s t r y . L e a a n d F e b i g e r , 1 9 8 0 . 98 <TSOUARE V A R - V 4 - V 1 3 STRAT-V1- .1 2> H O T E L L l N G ' S T - S O U A R E T - S O U A R E - 18 .187 D - S O U A R E - .98412 EOUALITY OF STRATUM MEANS: D F - 10. 64 F - 1.5944 S I G - .1286 ) MEANS FOR SEX V A R I A B L E M F 4 . PRE 5 . POST 6 . TRAIT 7 . S E N S 8 . A F F 9 . O P I N 1 0 . S E D 11 . TIME 12. T0TF 13 .TO 3 9 . 152 4 4 . 3 9 4 4 2 . 2 4 2 6 . 0 9 0 9 1 . 4 5 4 5 2 . 6 3 6 4 2 . 5 1 5 2 3 8 . 3 3 3 4 3 . 4 8 5 . 2 7 5 7 6 -1 "33" 43 .071 4 3 . 9 0 5 4 5 . 1 1 9 7 . 8 3 3 3 2 . 7 6 1 9 2 . 5 7 1 4 2 . 5 0 0 0 4 5 . 0 0 0 5 9 . 2 8 6 .29048 -1 42 N <TSOUARE V A R - 4 - 1 3 S T R A T - V 1 1 : ( 2 0 . 4 5 ) . ( 4 6 , 9 0 ) > H O T E L L l N G ' S T -SOUARE <1> T I M E : ( 2 0 , 4 5 ) <2> T I M E : ( 4 6 , 9 0 ) T - S O U A R E - 1 3 7 . 1 3 D - S O U A R E - 7 5 . 0 9 4 EQUALITY OF STRATUM MEANS: D F - 10. 12 F - 7 . 8 3 5 8 S I G - .0007 MEANS FOR TIME „ N VARIABLE <1> <2> 4 . P R E 3 8 . 1 4 3 4 8 . 0 0 0 5 . P O S T 3 9 . 9 5 2 4 4 . 5 0 0 6 . T R A I T 4 1 . 9 0 5 4 9 . O O 0 7 . S E N S 6 . 8 0 9 5 8 . 5 0 O 0 8 . A F F 1 .1429 6 . 0 0 0 0 9 . 0 P I N 2 . 6 1 9 0 2 . 5 0 0 0 1 0 . S E D 2 . 2 8 5 7 2 . 5 0 0 0 11 .T IME 2 9 . 5 2 4 9 0 . 0 0 0 1 2 . T 0 T F 4 0 . O 0 O 6 5 . 0 0 0 13 .TD .28571 -1 .15000 -1 21 2 <STOP> 99 < A N O V A V A R - 4 - 5 S T R A T - V 3 : 1 . 2 C O M B I N - 1 . - 2 . 1 ; A L L P A I R S L E V E L S - . 9 > U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 4 . V 4 N - 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E B E T W E E N W I T H I N T O T A L D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F 1 4 1 8 . 6 7 4 1 8 . 6 7 5 . 5 3 0 4 . 0 2 1 4 7 3 5 5 2 6 . 3 7 5 . 7 0 3 7 4 5 9 4 5 . 0 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) E T A - . 2 6 5 4 E T A - S Q R - . 0 7 0 4 ( V A R C O M P - 9 . 2 2 6 0 */.VAR A M O N G - 1 0 . 8 6 ) V 3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) 3 4 4 3 . 9 4 1 7 4 . 7 8 4 8 . 6 4 7 8 (2) 4 1 3 9 . 1 9 5 7 6 . 4 6 1 8 . 7 4 4 2 G R A N D 7 5 4 1 . 3 4 7 8 0 . 3 3 8 8 . 9 6 3 1 C O N T R A S T O B S E R V E D - 3 4 . 4 4 9 M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S P R E D I C T E D F - S T A T S I G N I F L E V = . 9 O 0 0 1 . O O O O 1 3 0 . 7 3 . O O O O P A I R W I S E S T R A T A (1) (2) M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S D I F F F - S T A T S I G N I F L E V - . 9 0 0 0 4 . 7 4 6 1 5 . 5 3 0 4 . 0 2 1 4 3 . 3 6 2 2 U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 5 . V 5 N » 7*5 O U T O F 7 5 S O U R C E B E T W E E N W I T H I N T O T A L D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F 1 2 4 8 . 2 0 2 4 8 . 2 0 2 . 7 8 5 0 . 0 9 9 4 7 3 6 5 0 5 . 7 8 9 . 1 2 0 7 4 6 7 5 3 . 9 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) E T A - . 1 9 1 7 E T A - S O R - . 0 3 6 7 ( V A R C O M P - 4 . 2 7 9 3 % V A R A M O N G - 4 . 5 8 ) V3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) 3 4 4 6 . 1 1 8 7 5 . 9 2 5 8 . 7 1 3 5 (2) 4 1 4 2 . 4 6 3 1 0 0 . 0 0 1 0 . 0 0 0 G R A N D 7 5 4 4 . 1 2 0 9 1 . 2 6 9 9 . 5 5 3 5 C O N T R A S T O B S E R V E D M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S P R E D I C T E D F - S T A T S I G N I F L E V - . 9 0 0 0 100 < A N O V A V A R - 4 - 5 S T R A T - V 3 : 1 . 2 C O M B I N " 1 , - 2 . 1 ; A L L P A I R S L E V E L S - . 9 > U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 4 . V 4 N - 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F B E T W E E N 1 4 1 8 . 6 7 4 1 8 . 6 7 5 . 5 3 0 4 . 0 2 1 4 W I T H I N 7 3 5 5 2 6 . 3 7 5 . 7 0 3 T O T A L 7 4 5 9 4 5 . 0 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) E T A - . 2 6 5 4 E T A - S O R " . 0 7 0 4 ( V A R C O M P - 9 . 2 2 6 0 '/.VAR AMONG* 1 0 . 8 6 ) V 3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) 3 4 4 3 . 9 4 1 7 4 . 7 8 4 8 . 6 4 7 8 ( 2 ) 4 1 3 9 . 1 9 5 7 6 . 4 6 1 8 . 7 4 4 2 G R A N D 7 5 4 1 . 3 4 7 8 0 . 3 3 8 8 . 9 6 3 1 C O N T R A S T O B S E R V E D - 3 4 . 4 4 9 M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S P R E D I C T E D F - S T A T S I G N I F L E V - . 9 0 0 0 1 . O O O O 1 3 0 . 7 3 . 0 0 0 0 P A I R W I S E S T R A T A ( 1 ) ( 2 ) M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S D I F F F - S T A T S I G N I F L E V - . 9 0 0 0 4 . 7 4 6 1 5 . 5 3 0 4 . 0 2 1 4 3 . 3 6 2 2 U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 5 . V 5 N - 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E B E T W E E N WITHIN T O T A L DF SUM OF SORS MEAN SOR F-STATISTIC SIGNIF 1 2 4 8 . 2 0 2 4 8 . 2 0 2 . 7 8 5 0 . 0 9 9 4 7 3 6 5 0 5 . 7 8 9 . 1 2 0 7 4 6 7 5 3 . 9 (RANDOM EFFECTS STATISTICS) ETA - . 1 9 1 7 ETA-SQR" . 0 3 6 7 (VAR COMP= 4 . 2 7 9 3 V.VAR AMONG" 4 . 5 8 ) V 3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) 3 4 4 6 . 1 1 8 7 5 . 9 2 5 8 . 7 1 3 5 ( 2 ) 4 1 4 2 . 4 6 3 1 0 0 . O O 1 0 . 0 0 0 G R A N D 7 5 4 4 . 1 2 0 9 1 . 2 6 9 9 . 5 5 3 5 C O N T R A S T M U L T I P L E C O M P A R I S O N S C H E F F E A L L O W A N C E S O B S E R V E D P R E D I C T E D F - S T A T S I G N I F L E V - . 9 0 O 0 9 101 ( 1 ) ( 2 ) 3 4 4 6 . 2 3 5 4 3 . 8 8 2 4 1 4 1 . 8 7 8 4 1 . 1 1 0 6 . 6 2 4 4 6 . 4 1 1 7 G R A N D 7 5 4 3 . 8 5 3 4 6 . 5 5 9 6 . 8 2 3 4 U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 7 . V 7 N « 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F B E T W E E N W I T H I N T O T A L 1 2 5 . 4 1 3 7 3 1 2 0 5 . 3 7 4 1 2 3 0 . 7 2 5 . 4 1 3 1 . 5 3 9 2 . 2 1 8 7 1 6 . 5 1 0 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) E T A - . 1 4 3 7 E T A - S O R - . 0 2 0 6 ( V A R C O M P » . 2 3 9 4 8 •/.VAR A M O N G - 1 . 4 3 ) V 3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) ( 2 ) 3 4 7 . 7 0 5 9 1 7 . 3 6 5 4 1 6 . 5 3 6 6 1 5 . 8 0 5 4 . 1 6 7 2 3 . 9 7 5 5 G R A N D 7 5 7 . 0 6 6 7 1 6 . 6 3 1 4 . 0 7 8 1 U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 8 . V 8 N - 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F B E T W E E N W I T H I N T O T A L 1 2 7 . 6 1 0 7 3 , 4 2 9 . 7 8 , 7 4 4 5 7 . 3 9 2 7 . 6 1 0 4 . 6 8 9 7 . 0 3 3 6 5 . 8 8 7 4 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) E T A - . 2 4 5 7 E T A - S O R - . 0 6 0 4 ( V A R C O M P - . 5 8 4 3 5 •/.VAR A M O N G - 9 . 0 3 ) V 3 N M E A N V A R I A N C E S T D D E V ( 1 ) ( 2 ) 3 4 2 . 8 5 2 9 6 . 6 7 4 7 4 1 1 . 6 3 4 1 5 . 2 3 7 8 2 . 5 8 3 5 2 . 2 8 8 6 G R A N D 7 5 2 . 1 8 6 7 6 . 1 8 0 9 2 . 4 8 6 1 U N I V A R I A T E 1 - W A Y A N O V A A N A L Y S I S O F V A R I A N C E O F 9 . V 9 N - 7 5 O U T O F 7 5 S O U R C E D F S U M O F S O R S M E A N S O R F - S T A T I S T I C S I G N I F B E T W E E N W I T H I N T O T A L 1 . 6 2 1 9 5 7 3 3 1 . 3 7 8 7 4 3 2 . 0 O 0 . 6 2 1 9 5 1 . 4 4 6 9 . 2 3 2 9 . 4 2 9 8 4 ( R A N D O M E F F E C T S S T A T I S T I C S ) 102 ETA- .1394 ETA-SOR- .0194 (VAR COMP- .51681 -2 ?.VAR AMONG- 1.19 V3 ( D (2) G R A N D N M E A N 34 2.5000 41 2.6829 75 2.60OO VARIANCE STD DEV .43939 .42195 .43243 .66287 .64958 .65760 UNIVARIATE 1-WAY ANOVA ANALYSIS OF VARIANCE OF 10.V10 N- 75 OUT OF- 75 • S O U R C E Between w i t h i n TOTAL DF SUM OF SORS MEAN SOR F-STATISTIC SIGNIF 1 .80956 -1 .B0956 -1 .14533 .7041 73 40.666 .55706 74 40.747 (RANDOM EFFECTS STATISTICS) ETA- .0446 ETA-SOR- .0020 (VAR COMP- -.12808 -1 '/.VAR AMONG- -0. V3 (1) (2) GRAND N MEAN 34 2.4706 41 2.5366 75 2.5067 VARIANCE .49911 .60488 .55063 STD DEV .70648 .77774 .74204 UNIVARIATE 1-WAY ANOVA ANALYSIS OF VARIANCE OF 11.V11 N- 75' OUT OF 75 S O U R C E BETWEEN WT THIN TOTAL DF SUM OF SORS MEAN SOR F-STATISTIC SIGNIF 1 2255.2 2255:2 7.4493 .0079 73 22100. 302.73 74 24355. (RANDOM EFFECTS STATISTICS) ETA- .3043 ETA-SOR" .0926 (VAR COMP- 52.522 '/.VAR AMONG- 14.78) V3 ( D (2) G R A N D N MEAN 34 48.088 41 37.073 75 42.067 VARIANCE 389.42 231.22 329. 12 STD DEV 19.734 15.206 18.142 UNIVARIATE 1-WAY ANOVA ANALYSIS O F VARIANCE O F 12.V12 N- 75 OUT OF 75 103 SOURCE DF SUM OF SORS MEAN SOR F-STATISTIC SIGNIF BETWEEN 1 4390.5 4390.5 ' 3.7431 .0569 WITHIN 73 85626. 1173.0 TOTAL 74 90017. (RANDOM EFFECTS STATISTICS) ETA" .2208 ETA-SQR" .0488 (VAR COMP» 86.556 %VAR AMONG" 6.87) V3 N MEAN VARIANCE STD DEV (ll)-i, 34 60.735 1724.4 4 1.526 (2) 41 45.366 717.99 26.795 GRAND 75 52.333 - 1216.4 34.878 UNIVARIATE 1-WAY ANOVA ANALYSIS OF VARIANCE OF 13.V13 N" 75 OUT OF 75 SOURCE DF SUM OF SORS MEAN SOR F-STATISTIC SIGNIF BETWEEN 1 296.50 296.50 81.690 .OOOO WITHIN 73 264.96 3.6295 TOTAL 74 561.45 (RANDOM EFFECTS STATISTICS) ETA- .7267 ETA-SQR" .5281 (VAR COMP- 7.8784 V.VAR AMONG- 68.46) V3 N MEAN VARIANCE STD DEV (1) 34 1.6279 .65351 .80840 (2) 41 5.6220 6.0848 2.4667 GRANO 75 3.8113 7.5872 2.7545

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