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Pipradrol enhances the effect of conditioned stimuli on behaviour Hanson, Dale Robert 1980

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831-UBC_1980_A8 H36.pdf [ 3.71MB ]
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c • z. PIPRADRQL ENHANCES THE EFFECT OF CONDITIONED STIMULI ON BEHAVIOUR by DALE BOB EBT HANSON B . A . , The U n i v e r s i t y of Cambridge, 1978 A THESIS SUBMITTED IN PARTIAl FULFILMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE OF MASTER OF ARTS i n THE FACULTY OF GRADUATE STUDIES {Department of Psychology) We accept t h i s t h e s i s as conforming to the r e q u i r e d s tandard THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA May 1980 © bale Robert Hanson, 1980 In p r e s e n t i n g t h i s t h e s i s i n p a r t i a l f u l f i l m e n t o f the r e q u i r e m e n t s f o r an advanced degree a t the U n i v e r s i t y o f B r i t i s h Columbia, I agree t h a t the L i b r a r y s h a l l make i t f r e e l y a v a i l a b l e f o r r e f e r e n c e and s t u d y . I f u r t h e r agree t h a t p e r m i s s i o n f o r e x t e n s i v e c o p y i n g o f t h i s t h e s i s f o r s c h o l a r l y purposes may be g r a n t e d by the Head o f my Department o r by h i s r e p r e s e n t a t i v e s . I t i s u n d e r s t o o d t h a t c o p y i n g o r p u b l i c a t i o n o f t h i s t h e s i s f o r f i n a n c i a l g a i n s h a l l not be a l l o w e d w i t h o u t my w r i t t e n p e r m i s s i o n . Department o f The U n i v e r s i t y o f B r i t i s h Columbia 2075 Wesbrook P l a c e Vancouver, Canada V6T 1W5 Date fo DE-6 BP 75-51 1 E i i ABSTRACT T h i s t h e s i s e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f t h e s t i m u l a n t d r u g p i p r a d r o l o n o p e r a n t r e s p o n d i n g i n t h e p r e s e n c e o f s t i m u l i p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h f o o d o r s h o c k . T h e f i r s t s e r i e s o f s t u d i e s r e p l i c a t e d p r e v i o u s f i n d i n g s o f e n h a n c e d a c q u i s i t i o n o f r e s p o n d i n g w i t h c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t a f t e r t r e a t m e n t w i t h p i p r a d r o l , u s i n g a d i f f e r e n t t e s t p a r a d i g m . T h e e x p e r i m e n t b e g a n w i t h a p r e - e x p o s u r e p h a s e t o d e t e r m i n e t h e o p e r a n t r a t e o f p r e s s i n g t w o l e v e r s , o n e o f w h i c h p r o d u c e d a t h r e e s e c o n d t o n e ; d u r i n g a c o n d i t i o n i n g p h a s e , t h e s a m e t h r e e s e c o n d t o n e w a s p a i r e d w i t h t h e d e l i v e r y o f f o o d p e l l e t s ; i n a f i n a l t e s t p h a s e , t h e r a t e s o f p r e s s i n g t h e t w o l e v e r s w e r e d e t e r m i n e d a g a i n . C o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t w a s d e f i n e d a s a r e l a t i v e i n c r e a s e i n p r e s s i n g t h e l e v e r t h a t p r o d u c e d t h e t o n e . P i p r a d r o l w a s s h o w n t o p r o d u c e a d o s e - d e p e n d e n t e n h a n c e m e n t o f t h i s e f f e c t o n l e v e r p r e f e r e n c e . S u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s e x a m i n e d t h e p o s s i b l e r o l e o f n o n - s p e c i f i c s t i m u l u s c h a n g e , f e e d i n g i n t h e t e s t e n v i r o n m e n t a n d p r i o r e x p o s u r e t o t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l u s , i n p r o d u c i n g t h i s e n h a n c e m e n t . T h e d a t a s u g g e s t e d t h a t a s s o c i a t i o n s i n v o l v i n g e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i m a y p l a y a r o l e i n m e d i a t i n g t h i s e f f e c t ; a n i m a l s p r e - e x p o s e d t o t h e t o n e s t i m u l u s a n d s u b s e q u e n t l y f e d i n t h e s a m e e n v i r o n m e n t a s p r e - e x p o s u r e a n d t e s t s h o w e d e v i d e n c e o f " c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t " . D i s r u p t i n g t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t o n e s i n t h e p r e - e x p o s u r e p h a s e a n d e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i p a i r e d w i t h f o o d p r e v e n t e d i i i t h i s p a t t e r n of responding i n drugged animals. Sensory p r e c o n d i t i o n i n g was suggested as a p o s s i b l e mechanism f o r these a s s o c i a t i o n s and data were c o l l e c t e d t h at were c o n s i s t e n t with t h i s h y p o t h e s i s . P i p r a d r o l a l s o was shown to enhance " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " . In t h i s s i t u a t i o n , animals were t e s t e d f o r s u p p r e s s i o n of ongoing l i c k i n g behaviour t o a s t i m u l u s that had been p r e v i o u s l y c l a s s i c a l l y c o n d i t i o n e d t o shock. An e f f e c t of e x p l i c i t sensory p r e c o n d i t i o n i n g t r a i n i n g was demonstrated i n t h i s paradigm, however, p i p r a d r o l c o u l d not be shown to enhance t h i s e f f e c t . I m p l i c a t i o n s f o r c u r r e n t t h e o r i e s of s t i m u l a n t drug a c t i o n are d i s c u s s e d . i v TABLE 0V CONTENTS Abst rac t ... . . . i i . . . . L i s t of F i g u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v i . Acknowledgements . . . . . . . . . v i i i . . Chapter 1. General I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. Chapter 2. 8 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . 8 . Method 4 . . . . . . 8 . . Experiment 1. 8 . D i s c u s s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18. . Chapter 3 . 2 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 . Experiment 2. 25. Experiment 3 . 29 . Experiment 4. , 3 3 . , Experiment 5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 . Experiment 6. . 4 3 . . D i s c u s s i o n of Chapter 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 . . Chapter 4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 . , I n t r o d u c t i o n 5 1 . Experiment 7. .56 . Experiment 8 62. Experiment 9 . , 6 7 . D i s c u s s i o n . 7 1 . Chapter 5. General D i s c u s s i o n 72, Eef ere rices ............................................. 82. v i LIST Oi? FIGURES F i g u r e 1 . M e a n r a t e s o f b a r - p r e s s i n g f o r t h e c o n t r o l r a t s i n E x p e r i m e n t 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 . F i g u r e 2 . M e a n r a t e s o f b a r - p r e s s i n g f o r t h e p i p r a d r o l - t r e a t e d r a t s i n E x p e r i m e n t 1 . , . . . 1 5 . F i g u r e 3 . M e a n r a t e s o f b a r p r e s s i n g f o r t h e r a t s i n E x p e r i m e n t 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 . F i g u r e 4 . M e a n r a t e s o f b a r p r e s s i n g f o r t h e r a t s i n E x p e r i m e n t 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1 . F i g u r e 5 . M e a n r a t e s o f b a r p r e s s i n g f o r t h e r a t s i n E x p e r i m e n t 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 . F i g u r e 6 . M e a n r a t e s o f b a r p r e s s i n g f o r t h e r a t s i n E x p e r i m e n t 5 . . . . 4 0 . F i g u r e 7 . M e a n r a t e s o f b a r p r e s s i n g f o r t h e r a t s i n E x p e r i m e n t 6 . 4 5 . v i i F i g u r e 8. Mean l i c k suppress;).un r a t i o s f o r the r a t s i n Experiment 7 59. Fi g u r e 9. Mean l i c k s u ppression r a t i o s f o r the r a t s i n Experiment 8. 65. Fi g u r e 10. Mean l i c k s uppression r a t i o s f o r the r a t s i n Experiment 9. 69. 1 C H A P T E B 1 : G E N U R A L I N T R O D U C T I O N P s y c h o m o t o r s t i m u l a n t d r u g s i n c l u d e c o c a i n e , p i p r a d r o l , d - a r a p h e t a r a i n e a n d m e t h y l p h e n i d a t e . A l l t h e s e d r u g s h a v e s t r i k i n g b e h a v i o u r a l e f f e c t s i n b o t h a n i m a l s a n d m a n . A t l o w d o s e s t h e s e d r u g s p r o d u c e a g e n e r a l i n c r e a s e i n m o t o r a c t i v i t y w h i l e a t h i g h e r d o s e s , a s e l e c t i v e f a c i l i t a t i o n o f s o m e c o m p o n e n t s o f b e h a v i o u r a n d a n i n h i b i t i o n o f o t h e r s i s s e e n ( R a n d r u p B M a n k v a d , 1 9 6 7 ) . . O n e a s p e c t o f t h e e f f e c t s o f t h e s e d r u g s o n b e h a v i o u r i s t h e i r a b i l i t y t o p r o d u c e " s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s " . T h i s i s t h e r e p e t i t i o n o f b e h a v i o u r w i t h l i t t l e v a r i a t i o n ( R a n d r u p & M u n k v a d , 1 9 6 6 ) ; i n e x t r e m e c a s e s a s i n g l e a c t i v i t y o r s e q u e n c e o f a c t i v i t i e s i s p e r f o r m e d c o n t i n u o u s l y a n d d o m i n a t e s t h e s u b j e c t ' s b e h a v i o u r , e . g . c o n t i n u o u s s n i f f i n g , b i t i n g a n d l i c k i n g i n t h e r a t ( E r n s t 5 S m e l i k , 1 9 6 6 ) . T h e f a c t o r s d e t e r m i n i n g t h e p a t t e r n o f r e s p o n d i n g u n d e r t h e s e d r u g s i s o n e a s p e c t o f t h e s t u d i e s d e s c r i b e d h e r e . S t e r e o t y p e d b e h a v i o u r i s p r o d u c e d b y a l l t h e a m p h e t a m i n e s ( a n d d e r i v a t i v e s ) a t a p p r o p r i a t e d o s e s ( R a n d r u p S M u n k v a d , 1 9 7 0 ) a n d h y a f e w s t i m u l a n t s c h e m i c a l l y u n r e l a t e d t o a m p h e t a m i n e , s u c h a s c o c a i n e . S o m e s t i m u l a n t s , e . g . , c a f f e i n e ( F o g , 1 9 6 9 ) d o n o t p r o d u c e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r a t a n y d o s e . F u r t h e r m o r e , s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r c a n b e p r o d u c e d b y a m p h e t a m i n e s i n m a n y ( p r o b a b l y a l l ) m a m m a l i a n a n d a v i a n s p e c i e s , b u t n o t i n l o w e r v e r t e b r a t e s e . g . , l a m p r e y s , e e l s a n d l i z a r d s ( N i l a k a n t a n 5 R a n d r u p , 1 9 6 9 ) . I n r o d e n t s , s u c h a s t h e 2 r a t , s n i f f i n g t o g e t h e r with g n a w i n g a n d l i c k i n g i s t h e p r e d o m i n a n t s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r . ; I n n o n - h u m a n p r i m a t e s , s u c h a s t h e r h e s u s m o n k e y , t y p i c a l s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s a r e p e r s i s t a n t v i s u a l s t a r i n g a n d g r o o m i n g ( E l l i n w o o d , 1 9 7 0 ) . . T h e p r o d u c t i o n o f s t e r e o t y p e d a c t i v i t y a c r o s s s p e c i e s s e e m s t o b e a b a s i c p r o p e r t y o f t h e p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s , w i t h t h e d o m i n a n t b e h a v i o u r d e p e n d i n g o n t h e s p e c i e s . I n m a n , c h r o n i c a m p h e t a m i n e o r c o c a i n e u s a g e a l s o c a n l e a d t o s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r p a t t e r n s ; o f t e n , t h e s e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s a r e m a n i p u l a t i v e i n n a t u r e , ( B a n d r u p S M u n k v a d , 1 9 6 7 ) s o m e t i m e s t a k i n g t h e f o r m o f r e p e a t e d p a t t e r n s o f s e l f -g r o o m i n g t o t h e p o i n t o f p r o d u c i n g s k i n l e s i o n s . T h i s i s s t r i k i n g l y s i m i l a r t c t h e s t e r e o t y p e d g r o o m i n g b e h a v i o u r s e e n i n m o n k e y s t r e a t e d w i t h a m p h e t a m i n e ( E l l i n w o o d , 1 9 7 0 ) . T h e d r a m a t i c e f f e c t s o n m o t o r b e h a v i o u r a s s o c i a t e d w i t h t h e s e d r u g s a r e n o t s u r p r i s i n g f r o m a p h a r m a c o l o g i c a l p o i n t o f v i e w ; t h e s e d r u g s i n t e r a c t w i t h t h e c a t e c h o l a m i n e r g i c n e u r o n e s i n t h e b r a i n ( C r e e s e S I v e r s e n , 1 9 7 3 ; S c h e e l - K r u g e r , 1 9 7 1 ) a n d t h e c a t e c h o l a m i n e s , e s p e c i a l l y d o p a m i n e ( D A ) , a r e i n v o l v e d i n t h e c o n t r o l o f m o t o r b e h a v i o u r s ( K e l l y , 1 9 7 5 ) . A m p h e t a m i n e ' s e f f e c t s o n b e h a v i o u r s e e m t o d e p e n d p r i m a r i l y o n d o p a m i n e r g i c n e u r o n e s ( T h o r n b e r g S M o o r e , 1 S 7 . 3 ) . I t s e e m s a l s o t h a t t h e m e c h a n i s m s t h a t p r o d u c e i n c r e a s e d g e n e r a l l o c o m o t o r a c t i v i t y m a y d i f f e r f r o m t h e s e p r o d u c i n g s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r ( S a h a k i a n , R o b b i n s , & M o r g a n , 1 9 7 5 ) a n d e v e n m a y h a v e a d i f f e r e n t n e u r a l s u b s t r a t e ( K e l l y , S e v i o u r , S I v e r s e n , 1 9 7 5 ) . I n v e s t i g a t i o n s o f t h e n e u r o n a l m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g t h e .3 e f f e c t s o f a m p h e t a m i n e h a v e u s e d s e l e c t i v e l e s i o n s o f f o r e b r a i n d o p a m i n e a n d n o r a d r e n a l i n s y s t e m s i n a n i m a l s a n d o b s e r v e d t h e e f f e c t s o f t h e s e l e s i o n s o n t h e r e s p o n s e t o a m p h e t a m i n e . . K e l l y , S e v i o u r , & I v e r s e n ( 1 9 7 5 ) p r o d u c e d s e l e c t i v e c h e m i c a l l e s i o n s o f t h e t e r m i n a l r e g i o n s o f t h e " m e s o l i m b i c " a n d " n i g r o s t r i a t a l " d o p a m i n e s y s t e m s , t h e n u c l e u s a c c u m b e n s a n d c o r p u s s t r i a t u m , r e s p e c t i v e l y . L e s i o n s o f t h e n u c l e u s a c c u m b e n s a b o l i s h e d t h e c h a r a c t e r i s t i c l o c o m o t o r s t i m u l a t i o n s e e n i n r e s p o n s e t o l o w d o s e s o f a m p h e t a m i n e . S t r i a t a l l e s i o n s , h o w e v e r , a b o l i s h e d t h e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s e e n a t h i g h e r d o s e s o f a m p h e t a m i n e b u t f a i l e d t o a b o l i s h t h e l o c o m o t o r e f f e c t o f t h e d r u g . .. R e v i e w i n g t h i s a n d o t h e r s t u d i e s , C o l e ( 1 9 7 8 ) c o n c l u d e d t h a t t h e d a t a s u p p o r t a r o l e f o r b o t h d o p a m i n e r g i c { n i g r o s t r i a t a l a n d m e s o l i m b i c ) a n d n o r a d r e n e r g i c s y s t e m s i n m e d i a t i n g t h e l o c o m o t o r e f f e c t s o f a m p h e t a m i n e b u t a " r a t h e r e x c l u s i v e " i n v o l v e m e n t o f t h e d o p a m i n e r g i c n i g r o s t r i a t a l s y s t e m i n m e d i a t i n g t h e p r o d u c t i o n o f s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r b y a m p h e t a m i n e . T h e r e i s e v i d e n c e t h a t t h e e f f e c t s o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s m a y n o t b e s o l e l y o n a s y s t e m c o n t r o l l i n g m o t o r p e r f o r m a n c e o f b e h a v i o u r . P i p r a d r o l h a s b e e n u s e d t o e l e v a t e m o o d a n d i m p r o v e a t t e n t i o n d e f i c i t s i n d e p r e s s i v e p a t i e n t s ( H i l l , 1 9 7 0 ) . , S t u d i e s a l s o h a v e s h o w n a m p h e t a m i n e t o i n c r e a s e r a t e s o f i n t r a c r a n i a l s e l f - s t i r a u l a t i c n i n r a t s ( S t e i n & W i s e , 1 9 7 0 ) . I n t h i s p r o c e d u r e , a r e s p o n s e b y t h e s u b j e c t i s f o l l o w e d b y l o w - l e v e l e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f a r e g i o n o f t h e b r a i n . I n c e r t a i n r e g i o n s o f t h e b r a i n s u c h s t i m u l a t i o n i s 4 p o s i t i v e l y r e i n f o r c i n g : the response i s made at i n c r e a s e d r a t e . Amphetamine a d m i n i s t r a t i o n can f a c i l i t a t e s e l f -s t i m u l a t i o n by e i t h e r i n c r e a s i n g response r a t e s ( P h i l l i p s S F i b i g e r , 1973) or by changing the r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s o f the s t i m u l a t i o n , f o r example, lowering c u r r e n t t h r e s h o l d ( S t e i n 6 Ray, 1959). A l a r g e l i t e r a t u r e suggests t h a t b i o c h e m i c a l manipulations of c a t e c h o l a m i n e r g i c neurones, such as i s produced by amphetamine a d m i n i s t r a t i o n , a f f e c t p rocesses of reward or reinforcement (Beninger 5 P h i l l i p s , 1980; S t e i n S Wise, 1970) as w e l l as motor performance of behaviour. . Psychomotor s t i m u l a n t s i n c l u d i n g p i p r a d r o l , d-amphetamine, cocaine and methylphenidate a l s o have been found to support i n t r a v e n o u s s e l f - a d m i n i s t r a t i o n (Wilson, Hitomi, S Schuster, 1971). In t h i s procedure a response i s f o l l o w e d by i n j e c t i o n s of a drug v i a an in t r a v e n o u s c a t h e t e r . S t u d i e s using t h i s paradigm suggest a l s o that the c a t e c h o l a m i n e r g i c neurones a f f e c t e d by these drugs, e s p e c i a l l y dopamine, are i n v o l v e d i n reward processes (Yokel £ Wise, 1975). Yokel 8 Wise, f o r example, found t h a t the dopamine receptor b l o c k e r pimozide a f f e c t e d responding i n a manner best compared to t h a t r e s u l t i n g from " l o s s of reward" from the i n j e c t i o n s and i n the opposite d i r e c t i o n from t h a t p r e d i c t e d on the b a s i s of pimozide's usual motor e f f e c t s . These data, suggesting e f f e c t s on processes o f reinforcement or reward, are i n t e r e s t i n g when compared to c l i n i c a l data. Chronic s t i m u l a n t use by human a d d i c t s can produce a syndrome known as "amphetamine p s y c h o s i s " (Randrup 6 5 Munkvad, 1970) . Stereotyped behaviour i s one aspect of t h i s syndrome. A l s o , the behaviour and apparent mental s t a t e of the a d d i c t can so resemble some forms of s c h i z o p h r e n i a t h a t m i s d i a g n o s i s has o c c u r r e d (Eandrup 8 Munkvad, 1967). Furthermore, s t e r e o t y p e d behaviour has been d e s c r i b e d as "one of the most s t r i k i n g e x t e r n a l m a n i f e s t a t i o n s of s c h i z o p h r e n i a " ( B l e u l e r , 1950). Thus, understanding the b a s i s of the s t e r e o t y p e - p r o d u c i n g a c t i o n of these drugs might p r o v i d e i n s i g h t i n t o b a s i c p s y c h o l o g i c a l d i s o r d e r s . T h i s i d e a i s supported by the f a c t t h a t d i s o r d e r s of the c a t e c h o l a m i n e r g i c systems a f f e c t e d by these drugs have been i m p l i c a t e d i n the e t i o l o g y of s c h i z o p h r e n i a (see I v e r s e n , 1979; Snyder, 1974)., A c u r r e n t theory to account f o r the e f f e c t s of s t i m u l a n t s on behaviour i s that they enhance the e f f e c t s of r e i n f o r c i n g s t i m u l i on behaviour ( S t e i n , 1964)., In p a r t i c u l a r , r e c e n t s t u d i e s have examined the e f f e c t s of these drugs on the a c q u i s i t i o n of responses r e i n f o r c e d by " c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r s " ; these are s t i m u l i t h a t have few or no r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s themselves, but a c q u i r e them by v i r t u e of p r e v i o u s a s s o c i a t i o n with an u n c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r such as food, water or c e r t a i n types of b r a i n s t i m u l a t i o n (Mackintosh, 1970). A v a r i e t y of r e c e n t experiments have found psychomotor s t i m u l a n t s , p a r t i c u l a r l y the drug p i p r a d r o l , to enhance responding f o r c o n d i t i o n e d reinforcement g r e a t l y ( H i l l , 1970; Robbins, 1972, 1976; Bobbins S Koob, 1978). Robbins (1976) found water-deprived r a t s t r e a t e d with p i p r a d r o l responded f o r a s t i m u l u s p r e v i o u s l y p a i r e d with 6 w a t e r m u c h m o r e t h a n s a l i n e ~ t ; c e a t e d a n i m a l s . R e s p o n d i n g f o r t h e s a m e s t i m u l u s a f t e r i t h a d b e e n r a n d o m l y c o r r e l a t e d w i t h w a t e r p r e s e n t a t i o n s w a s n o t e n h a n c e d b y t h e d r u g . ,, B o b b i n s ( 1 S 7 2 , 1 9 7 6 ) h a s d e m o n s t r a t e d t h a t l e a r n e d r e s p o n s e s p r o d u c i n g c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r s c a n b e p a r t o f t h e p a t t e r n o f s t e r e o t y p e d r e s p o n s e s s e e n u n d e r s t i m u l a n t t r e a t m e n t . , H e s u g g e s t s a l s o t h a t a g e n e r a l a c t i o n o f s t i m u l a n t s m a y b e t o c a u s e i n c r e a s e d r e p e t i t i o n o f r e s p o n d i n g , w i t h r e s p o n s e -s e l e c t i o n b e i n g d e t e r m i n e d b y p r i o r c o n t i n g e n c i e s o f r e i n f o r c e m e n t a s r e f l e c t e d b y t h e e s t a b l i s h m e n t o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t ( s e e L y c n 6 R o b b i n s , 1 9 7 5 a n d R o b b i n s , 1 9 7 6 ) . , T h e s t u d i e s d e s c r i b e d i n t h e p r e s e n t t h e s i s u s e d d i f f e r e n t p a r a d i g m s t o e x t e n d t h e r a n g e o f o b s e r v a t i o n s o n t h e e f f e c t o f s t i m u l a n t s o n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . T h e f i r s t s t u d y e x a m i n e d t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l i n a " c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t " p a r a d i g m ( B e n i n g e r 5 P h i l l i p s , 1 9 8 0 ) . B a t s w e r e p r e - e x p o s e d t o a c h a m b e r w i t h t w o l e v e r s , c n e o f w h i c h p r o d u c e d a t o n e . F o l l o w i n g d e t e r m i n a t i o n o f t h e r a t e o f p r e s s i n g o f e a c h l e v e r , t h e t o n e w a s p a i r e d w i t h f o o d i n t h e a b s e n c e o f t h e l e v e r s . A s u b s e q u e n t t e s t s e s s i o n m e a s u r e d a n y c h a n g e i n p r o p o r t i o n o f t o t a l r e s p o n s e s m a d e o n t h e t o n e l e v e r . " C o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t " w a s d e f i n e d a s a r e l a t i v e i n c r e a s e i n t o t a l r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r . T h e s e c o n d s t u d y e x a m i n e d w h e t h e r a f a c t o r o t h e r t h a n c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t , s u c h a s n o n - a s s o c i a t i v e e f f e c t s o f f e e d i n g o r s t i m u l u s c h a n g e c o u l d a c c o u n t f o r t h e p a t t e r n o f r e s p o n d i n g s e e n i n d r u g g e d a n i m a l s . F i n a l l y , t h e e f f e c t o f 7 p i p r a d r o l on " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " was observed. T h i s study sought to determine whether p i p r a d r o l enhanced the s u p p r e s s i v e e f f e c t of a c o n d i t i o n e d s t i m u l u s on behaviour, i n c o n t r a s t to the usual e x c i t a t o r y e f f e c t of the drug. Also , a p r e d i c t i o n from the previous s t u d i e s about the e f f e c t of the drug on sensory p r e c o n d i t i o n i n g was t e s t e d . A f u r t h e r review of the r e l e v a n t l i t e r a t u r e i s provided at the s t a r t of each s e c t i o n . , 8 C H A P T E R 2 E X P E R I M E N T 1 . . T H E A C Q U I S I T I O N O F R E S P O N D I N G W I T H C O N D I T I O N E D R E I N F O R C E M E N T : T H E E F F E C T S O F P I P B A D B O L . I n t r o d u c t i o n T h i s s t u d y o b s e r v e d t h e e f f e c t o f v a r i o u s d o s e s o f p i p r a d r o l c n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t i n t h e p a r a d i g m o f B e n i ' n g e r a n d P h i l l i p s ( 1 9 8 0 ) , T h i s d e t e r m i n e d w h e t h e r p i p r a d r o l h a s t h e s a m e e f f e c t i n t h i s p a r t i c u l a r p a r a d i g m a s c o m p a r e d t o o t h e r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t p a r a d i g m s { H i l l , 1 9 7 0 ; B o b b i n s , 1 9 7 2 , 1 9 7 6 , 1 9 7 8 ) . M E T H O D S u b j e c t s T w e n t y - e i g h t m a l e a l b i n o r a t s o f t h e W i s t a r s t r a i n w e r e h o u s e d i n d i v i d u a l l y i n a c l i m a t i c a l l y c o n t r o l l e d c o l o n y r o o m m a i n t a i n e d o n a t w e l v e h o u r l i g h t / d a r k c y c l e . T h e r a t s w e i g h e d f r o m 2 2 5 t o 3 1 5 g a n d w e r e m a i n t a i n e d a t 8 0 % o f t h e s e a d l i b i t u m w e i g h t s t h r o u g h o u t t h e e x p e r i m e n t . 9 A p p a r a t u s F o u r s i m i l a r P l e x i g l a s c h a m b e r s ( 3 0 . 0 x 2 1 . 5 x 4 6 . 5 c m h i g h ) c o n t a i n e d w i t h i n v e n t i l a t e d s o u n d - a t t e n u a t i n g b o x e s s i t h o v e r h e a d i l l u m i n a t i o n s e r v e d a s e x p e r i m e n t a l e n v i r o n m e n t s t h r o u g h o u t t h e s e s t u d i e s . T w o c h a m b e r s h a d w a x p a p e r c o v e r e d w o o d e n f l o o r s a n d t w o h a d g r i d f l o o r s . E a c h c h a m b e r h a d t w o r e m o v a b l e l e v e r s ( 7 . 7 x 4 . 4 c m ) , o n e l o c a t e d i n e a c h o f t h e 2 1 . 5 c m w a l l s . A f o r c e o f a p p r o x i m a t e l y 0 . 1 0 N w a s r e q u i r e d f o r l e v e r c l o s u r e . A t t h e c e n t r e o f o n e s i d e w a s a f e e d e r c u p a t a h e i g h t o f 1 . 5 c m a b o v e t h e f l o o r . , A 2 9 0 0 H z t o n e g e n e r a t o r ( S o n a l e r t ) w a s m o u n t e d i n s i d e e a c h s o u n d - a t t e n u a t i n g b o x . E n v i r o n m e n t a l c o n t i n g e n c i e s a n d d a t a c o l l e c t i o n w e r e c o n t r o l l e d b y a D a t a G e n e r a l N o v a 3 c o m p u t e r f o r t h r e e c h a m b e r s a n d s o l i d s t a t e s w i t c h i n g a n d t i m i n g d e v i c e s ( B E S / L V E ) f o r t h e r e m a i n i n g o n e . D r u g s T h e d r u g p i p r a d r o l w a s d i s s o l v e d a s p i p r a d r o l h y d r o c h l o r i d e ( M e r r e l G ) i n s t e r i l e d i s t i l l e d w a t e r a n d i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y ( i . p . ) t e n m i n p r i o r t o t h e T e s t a t a v o l u m e o f 1 m l / k g . 10 P r o c e d u r e A l l a n i m a l s w e r e e x p o s e d t o i d e n t i c a l b e h a v i o u r a l t r a i n i n g a n d t e s t i n g p r o c e d u r e s . T h i s c o n s i s t e d o f t h r e e p h a s e s , r e f e r r e d t o a s t h e P r e - e x p o s u r e , C o n d i t i o n i n g a n d T e s t p h a s e s . T h e P r e - e x p o s u r e p h a s e c o n s i s t e d o f s i x 4 0 - m i n e x p o s u r e s t o t h e c h a m b e r w i t h t h e t w o l e v e r s p r e s e n t . O n e s e s s i o n p e r d a y w a s g i v e n f o r t h r e e d a y s , t h e n t w o d a y s i n t h e h o m e c a g e , f o l l o w e d b y t h e r e m a i n i n g t h r e e s e s i o n s o v e r t h e n e x t t h r e e d a y s . D u r i n g a l l t h e s e s e s s i o n s , d e p r e s s i o n s o f o n e o f t h e l e v e r s ( t h e t o n e l e v e r ) r e s u l t e d i n a 3 - s e c p r e s e n t a t i o n o f a t o n e w h i l e d e p r e s s i o n o f t h e o t h e r ( t h e n o -t o n e l e v e r ) h a d n o p r o g r a m m e d c o n s e q u e n c e s . P r e v i o u s s t u d i e s ( B e n i n g e r S P h i l l i p s , 1 9 8 0 ) h a v e s h o w n t h a t a l m o s t a l l r a t s s h o w e d a p r e f e r e n c e f o r t h e s a m e s i d e . T h e t o n e l e v e r w a s p u t o n t h e n o n - p r e f e r r e d s i d e . D e p e n d e n t v a r i a b l e s w e r e t h e n u m b e r o f r e s p o n s e s o n e a c h l e v e r . T h e c o n d i t i o n i n g p h a s e c o n s i s t e d o f f o u r 6 0 - m i n s e s s i o n s . O n e s e s s i o n p e r d a y w a s g i v e n f o r t h e t w o d a y s i m m e d i a t e l y f o l l o w i n g t h e P r e - e x p o s u r e p h a s e , t h e n t w o d a y s i n t h e h o m e c a g e f o l l o w e d b y t h e t w o r e m a i n i n g d a i l y s e s s i o n s . T h r o u g h o u t a l l t h e C o n d i t i o n i n g s e s s i o n s b o t h l e v e r s w e r e r e m o v e d , t h e r e s u l t i n g a p e r t u r e s b e i n g c o v e r e d b y s l i d i n g P l e x i g l a s p l a t e s . D u r i n g e a c h s e s s i o n t h e 3 - s e c t o n e w a s p r e s e n t e d 8 0 t i m e s o n a r a n d o m t i m e ( 4 5 - s e c ) s c h e d u l e . T h u s , t o n e s w e r e p r e s e n t e d w i t h a n a v e r a g e i n t e r - t o n e i n t e r v a l o f 4 5 s e c , T h r o u g h o u t t h e f i r s t C o n d i t i o n i n g s e s s i o n e a c h t o n e p r e s e n t a t i o n t e r m i n a t e d w i t h 1 1 t h e d e l i v e r y o f o n e 4 5 m g M o v e s P r e c i s i o n F o o d , p e l l e t . , D u r i n g t h e r e m a i n i n g 3 s e s s i o n s p e l l e t d e l i v e r y o c c u r r e d o n l y a f t e r a r a n d o m 33% o f t h e t o n e p r e s e n t a t i o n s . P a r t i a l p a i r i n g w a s e m p l o y e d t o p r o d u c e m o r e d u r a b l e c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t w h e n m e a s u r e d i n e x t i n c t i o n ( K n o t t S C l a y t o n , 1 9 6 6 ; M a c k i n t o s h , 1 9 7 0 ) . T h e T e s t p h a s e c o n s i s t e d o f o n e 4 0 - r a i n s e s s i o n o n t h e d a y f o l l o w i n g t h e l a s t C o n d i t i o n i n g s e s s i o n . P r i o r t o t h e T e s t s e s s i o n a n i m a l s w e r e g i v e n o n e o f t h e f o l l o w i n g t r e a t m e n t s : f o u r g r o u p s w e r e i n j e c t e d w i t h e i t h e r 0 m g / k g ( s a l i n e ) , 5 . 0 m g / k g , 1 0 m g / k g o r 1 5 m g / k g o f p i p r a d r o l . G r o u p s i z e s w e r e 8 , 6 , 8 , 6 , r e s p e c t i v e l y . , B E S U L T S B e s u l t s f r o m t h e P r e - e x p o s u r e p h a s e e n a b l e d t h e r a t e o f p r e s s i n g o n t h e t o n e a n d n o - t o n e l e v e r s t o b e d e t e r m i n e d p r i o r t o c o n d i t i o n i n g . T h e s e r a t e s ( p r e s s e s / s e s s i o n ) w e r e c a l c u l a t e d a s t h e m e a n f o r b o t h l e v e r s o v e r t h e l a s t t h r e e s e s s i o n s o f t h i s p h a s e . I n t h e T e s t p h a s e , l e v e r p r e s s e s f o r t h e o n e T e s t s e s s i o n w e r e r e c o r d e d . T h u s d a t a c o n s i s t e d o f t w o p a i r s o f n u m b e r s f o r e a c h r a t , i t s o p e r a n t r a t e o n e a c h o f t h e t w o l e v e r s b e f o r e a n d a f t e r c o n d i t i o n i n g . T h e g r o u p r e c e i v i n g s a l i n e s e r v e d a s a c o n t r o l g r o u p . T h e r e s u l t s f o r t h i s g r o u p a r e s h o w n i n F i g u r e 1 . T h e d a t a s u g g e s t t h a t t h e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r f r o m P r e -e x p o s u r e t o T e s t w a s g r e a t e r t h a n f o r t h e n o - t o n e l e v e r . . T h i s g r e a t e r r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g i s i n d i c a t i v e o f t h e 12 Figure 1: Mean number (+SEM) of responses {square root) on the tone (closed c i r c l e s ) and no-tone (open ci r c l e s ) levers i n the Pre-exposure and Test phases for the saline injected group. The increase i n responding on the tone lever was greater than on the no-tone lever. C O N T R O L 25 1 Pre-exposure r Test 14 tone having become a c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r . , S t a t i s t i c a l a n a l y s i s supported t h i s d e s c r i p t i o n but with only a m a r g i n a l l y s i g n i f i c a n t e f f e c t . Two-way a n a l y s i s of varia n c e with repeated measures cn both v a r i a b l e s ( l e v e r s and phases) was performed on the square r o o t s of the data; square r o o t t r a n s f o r m a t i o n s were done throughout a l l these s t u d i e s t o reduce the d i f f e r e n c e i n the v a r i a n c e s of the two samples. Thus, a s i g n i f i c a n t l e v e r by phase i n t e r a c t i o n would r e v e a l that the d i f f e r e n c e i n r a t e of responding on the two l e v e r s had changed frcm the Ere-exposure t o Test phase. T h i s i n t e r a c t i o n was only m a r g i n a l l y s i g n i f i c a n t (F=3.89, df=1,5, .05<p<.1). Thus non-drugged animals showed a s m a l l change i n preference f o r the tone l e v e r over the nc-tcne l e v e r a f t e r exposure to the tone p a i r e d with f o o d . . The r e s u l t s f o r the p i p r a d r o l groups (5,10, and 15 mg/kg) are shown i n Fi g u r e 2. A l l the groups showed an o v e r a l l i n c r e a s e i n responding on the two l e v e r s from Pre-exposure t o Tes t . However, whereas the groups r e c e i v i n g doses of 10 and 15 mg/kg changed t h e i r p r e f e rence t o favour the tone l e v e r i n the Test the 5 mg/kg group d i d n o t . Two-way a n a l y s i s of va r i a n c e was performed on the data f o r each group, v a r i a b l e s analysed were l e v e r s and phases. A l l the groups showed a s i g n i f i c a n t e f f e c t of phase, r e f l e c t i n g the i n c r e a s e d o v e r a l l l e v e l of responding seen i n the T e s t phase (F=158.4; 92.93; 56.22; df=1,5; 1,7; 1,5; p<.01 f o r the 5, 10 and 15 mg/kg groups r e s p e c t i v e l y ) . Phase by l e v e r i n t e r a c t i o n was not s i g n i f i c a n t f o r the 15 mg/kg group (F<1, 15 F i g u r e 2: M e a n n u m b e r ( * S B M ) o f r e s p o n s e s ( s g u a r e r o o t ) o n t h e t o n e ( c l o s e d c i r c l e s ) a n d n o - t o n e ( o p e n c i r c l e s ) l e v e r s i n t h e P r e - e x p o s u r e a n d T e s t p h a s e s f o r t h e p i p r a d r o l - i n j e c t e d g r o u p s . A l l t h e g r o u p s s h o w e d a s i g n i f i c a n t o v e r a l l i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n b o t h l e v e r s ; t h e r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r w a s g r e a t e r t h a n f o r t h e n o - t o n e l e v e r a t t h e 10 m g / k g d o s e o n l y . 17 d f = 1 , 5 , p > 0 . 2 ) b u t s i g n i f i c a n t f o r t h e 5 a n d 1 0 m g / k g g r o u p s ( F = 6 . 7 4 ; 2 2 . 7 3 ; d f = 1 , 5 ; 1 , 7 ; p < . 0 5 f o r e a c h g r o u p , r e s p e c t i v e l y ) . H o w e v e r , t h e c h a n g e i n l e v e r p r e f e r e n c e r e f l e c t e d b y t h e s e i n t e r a c t i o n s w a s c l e a r l y i n o p p o s i t e d i r e c t i o n s i n t h e s e t w o g r o u p s , o n l y t h e 1 0 m g / k g g r o u p s h o w i n g e n h a n c e d r e s p o n d i n g o n t h e t o n e - l e v e r d u r i n g t h e T e s t . T h r e e - w a y a n a l y s e s o f v a r i a n c e w e r e c a r r i e d o u t f o r e a c h g r o u p t o g e t h e r w i t h t h e s a l i n e c o n t r o l g r o u p . M e a s u r e s a n a l y s e d w e r e p h a s e , l e v e r a n d g r o u p . T h i s a l l o w s a c o m p a r i s o n o f t h e m a g n i t u d e o f t h e p h a s e b y l e v e r i n t e r a c t i o n i n e a c h d r u g g r o u p ( o u r m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t ) t o t h a t o f t h e s a l i n e - t r e a t e d a n i m a l s . A s i g n i f i c a n t t h r e e - w a y i n t e r a c t i o n o f p h a s e , l e v e r a n d g r o u p w o u l d s h o w a d i f f e r e n t p h a s e b y l e v e r i n t e r a c t i o n i n t h e d r u g g r o u p a s c o m p a r e d t o t h e c o n t r o l s . T h i s i n t e r a c t i o n w a s s i g n i f i c a n t a t t h e 5 . a n d 1 0 m g / k g d o s e s ( F - 8 . 5 7 ; 1 1 . 9 2 ; d f = 1 , 1 0 ; 1 , 1 2 ; p < . 0 5 r e s p e c t i v e l y ) b u t n o t a t t h e 1 5 m g / k g d o s e ( F < 1 r d f = 1 , 1 0 p > . 0 5 ) . I n t h e 5 m g / k g g r o u p t h i s r e f l e c t s t h e f a c t t h a t t h e i n c r e a s e d r e s p o n d i n g w a s s h o w n o n t h e " n o - t o n e " l e v e r r a t h e r t h a n o n t h e t o n e l e v e r . T h i s d e m o n s t r a t e s a l s o t h a t t h e 1 0 m g / k g g r o u p s h o w e d a g r e a t e r i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t t h a n t h e s a l i n e c o n t r o l s . 18 D I S C U S S I O N I n s u m m a r y , t h e r e a p p e a r t o b e a t l e a s t t w o e f f e c t s o f p i p r a d r o l i n t h e p r e s e n t e x p e r i m e n t a l s i t u a t i o n . F i r s t l y , t h e r e i s a n e f f e c t o n o v e r a l l r e s p o n d i n g o n b o t h l e v e r s d u r i n g t h e T e s t . T h e l e v e r s p r o j e c t 4 . 5 c m i n t o t h e c h a m b e r f r o m b o t h s i d e s a n d a r e d e p r e s s e d b y t h e a n i m a l s d u r i n g t h e c o u r s e o f n o r m a l l o c o m o t o r a c t i v i t y . T h u s , t h i s e f f e c t i s p r o b a b l y d u e t o h y p e r a c t i v i t y i n t h e T e s t c a u s i n g t h e a n i m a l s t o d e p r e s s b o t h l e v e r s i n d i s c r i m i n a t i v e l y a t h i g h e r r a t e . . S u c h h y p e r a c t i v i t y u s u a l l y i s o b s e r v e d f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f t h e s e d r u g s ( K e l l y , 1 9 7 5 ) . I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t t h e l o c o m o t o r s t i m u l a n t e f f c t s o f t h e s e d r u g s s e e m t o p r e d o m i n a t e a t t h e l o w e r d o s e s ( S c h e e l - K r u g e r , 1 9 7 1 ) . . I n t h e g r o u p r e c e i v i n g t h e l o w e s t d o s e o f p i p r a d r o l ( 5 m g / k g ) a s t r o n g l o c o m o t o r s t i m u l a n t e f f e c t m a y h a v e o b s c u r e d a n y e f f e c t o f t h e t o n e s t i m u l u s o n r a t e s o f b a r - p r e s s i n g a s i t i s c l e a r t h a t a n y e f f e c t s o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t m u s t b e s e e n o v e r a n d a b o v e t h i s g e n e r a l s t i m u l a t i o n o f b a r - p r e s s i n g . T h e m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t u s e d h e r e i s t h e r e l a t i v e e n h a n c e m e n t o f t o t a l r e s p o n d i n g o n . t h e t o n e l e v e r . U s i n g t h i s m e a s u r e , t h e r e s u l t s o f t r e a t m e n t w i t h p i p r a d r o l p a r a l l e l m a n y p r e v i o u s s t u d i e s ( H i l l , 1 9 7 0 ; R o b b i n s , 1 9 7 5 , 1 9 7 6 6 1 S 7 8 ; R o b b i n s S K o o b , 1 9 7 8 ) . T h e g r o u p t h a t r e c e i v e d 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l s h o w e d a c l e a r i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g f o r t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l u s a n d t h i s w a s s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e d r e l a t i v e t o s a l i n e - t r e a t e d c o n t r o l s . T h e g r o u p t h a t 1 9 r e c e i v e d 5 m g / k g s h o w e d i n c r e a s e d r e s p o n d i n g o n t h e " n o s t i m u l u s " l e v e r . T h i s a p p a r e n t e n h a n c e m e n t o f a n e s t a b l i s h e d s p a t i a l p r e f e r e n c e m a y h a v e b e e n s e e n i n t h i s p a r a d i g m b e c a u s e o f t h e l a r g e e f f e c t o f m o t o r s t i m u l a t i o n o n b a r - p r e s s i n g a s d e s c r i b e d e a r l i e r . T h e m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t d e f i n e d a b o v e m a y , i n f a c t , r e s u l t i n a n e x a g g e r a t e d a s s e s s m e n t o f r e s p o n d i n g f o r t h e t o n e s t i m u l u s ; r e s p o n s e s m a d e d u r i n g t h e t o n e a r e i n c l u d e d a n d n o t o n l y t h o s e r e s p o n s e s a c t u a l l y p r o d u c i n g t o n e s . T h i s m e a u r e w a s s u g g e s t e d f r o m t h e w o r k o f S t e i n ( 1 S 5 8 ) a n d i n E x p e r i m e n t 1 t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l o n t h i s m e a s u r e p a r a l l e l t h e r e s u l t s o f o t h e r s t u d i e s ( e . g . , H i l l , 1 9 7 2 ; R o b b i n s , 1 9 7 6 , 1 9 7 8 ) . T h e e f f e c t o f t h e d r u g o n t h i s p a r t i c u l a r m e a s u r e s h a l l b e e x a m i n e d f u r t h e r i n C H A E T E E 3 . T h e g r o u p t h a t r e c e i v e d 1 5 m g / k g o f p i p r a d r o l f a i l e d t o s h o w s i g n i f i c a n t e v i d e n c e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . T h e s m a l l c h a n g e i n p r e f e r e n c e f o r t h e t o n e l e v e r s e e n i n t h i s g r o u p p a r a l l e l s B o b b i n s a n d K o o b ' s ( 1 9 7 8 ) o b s e r v a t i o n o f l i t t l e e n h a n c e m e n t o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t b y t h i s d o s e o f t h e d r u g . T h i s l a c k o f i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r m i g h t h a v e b e e n d u e t o t h e f a c t t h a t 1 5 m g / k g o f p i p r a d r o l p r o d u c e s v e r y i n t e n s e a n d c o n s t r i c t e d s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r w h i c h p r o b a b l y i n t e r f e r e d w i t h l e v e r r e s p o n d i n g b y r e s p o n s e i n c o m p a t a b i l i t y ( L y o n S R o b b i n s , 1 9 7 5 ) . . . . T h u s , i n t h i s p a r a d i g m , 1 0 m g / k g i s t h e o p t i m a l l y - e f f e c t i v e d o s e o f p i p r a d r o l t o p r o d u c e i n c r e a s e d r e s p o n d i n g f o r t h e c o n d i t i o n e d 2 0 s t i m u l u s . I n t h e l i g h t o f r e c e n t s t u d i e s o n t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l ( B o b b i n s , 1 9 7 6 , 1 9 7 8 ; R o b b i n s & K o o b , 1 9 7 8 ) f u r t h e r s t u d i e s i n t h e p r e s e n t t h e s i s c o n c e n t r a t e o n t h e e n h a n c e m e n t o f t h e e f f e c t s o f c o n d i t i o n e d s t i m u l i t h a t i s u s u a l l y p r o d u c e d b y 1 0 m g / k g o f t h i s d r u g , P o s s i b l e e f f e c t s o f t h e o t h e r d o s e s u s e d i n E x p e r i m e n t 1 a r e n o t i n v e s t i g a t e d f u r t h e r . 21 C H A P T E H 3 . T H E E F F E C T S O F P I P R A D R O L O N R E S P O N D I N G F O R C O N D I T I O N E D R E I N F O R C E M E N T A N D C O N T R O L P R O C E D U R E S . I n t r o d u c t i o n T h e f i r s t s e c t i o n a s s e s s e d t h e e f f e c t s o f t h r e e d o s e s o f p i p r a d r o l o n t h e p e r f o r m a n c e o f a r e s p o n s e r e i n f o r c e d b y a c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r ( s e e C H A P T E R 2 ) . , T h e s e d a t a d e m o n s t r a t e d u s i n g a n e w e x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e t h a t 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l p r o d u c e s t h e m o s t c o n s i s t e n t f a c i l i t a t i o n o f r e s p o n d i n g f o r a c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r . I t i s . a s s u m e d t h a t t h i s e f f e c t r e p r e s e n t s a n e f f e c t o f p i p r a d r o l o n c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t , a d d i t i o n a l s t u d i e s w i l l b e r e q u i r e d t o r u l e o u t s o m e o t h e r p o s s i b l e i n t e r p r e t a t i o n s i n t h e p r e s e n t c o n t e x t . . E a r l y s t u d i e s u s e d t h e a b i l i t y o f a s t i m u l u s t o m a i n t a i n r e s p o n d i n g i n e x t i n c t i o n a s a m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . F o r e x a m p l e , r a t s t r a i n e d t c b a r - p r e s s f o r f o o d p e l l e t s r e s p o n d a t h i g h e r r a t e s i n e x t i n c t i o n i f b a r p r e s s e s p r o d u c e t h e " c l i c k " o f t h e p e l l e t d i s p e n s e r b u t n o f o o d , a s c o m p a r e d t c a n i m a l s e x t i n g u i s h e d w i t h o u t t h i s s t i m u l u s ( B u g e l s k i , 1 9 3 8 ; H i l l , 1 9 7 0 ) . , H o w e v e r , t h i s p r o c e d u r e c o n f o u n d s p o s s i b l e r e i n f o r c i n g e f f e c t s o f t h e s t i m u l u s w i t h " g e n e r a l i s a t i o n d e c r e m e n t " o c c u r i n g f r o m t r a i n i n g t o e x t i n c t i o n c o n d i t i o n s ( s e e M a c k i n t o s h , 1 9 7 4 , p p . ;, 2 3 4 - 2 3 5 ) . T h e p r e s e n t p r o c e d u r e a v o i d s t h i s p r o b l e m , b y u s i n g t h e e s t a b l i s h m e n t o f a n e w r e s p o n s e r e i n f o r c e d b y t h e s t i m u l u s t o 22 m e a s u r e i t s r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s . P r e v i o u s w o r k b y B o b b i n s a n d o t h e r s h a s e x a m i n e d t h e i s s u e o f w h e t h e r o r n o t t h e e n h a n c e m e n t o f r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r s s e e n i n a n i m a l s g i v e n p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s c a n b e a c c o u n t e d f o r o n t h e b a s i s o f o t h e r e f f e c t s o f t h e s t i m u l i o r t h e d r u g s . F o r e x a m p l e , t h e g e n e r a l i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y p r o d u c e d b y t h e s e s t i m u l a n t s c a n n o t a c c o u n t f o r t h e r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g s e e n o n o n e o f t w o l e v e r s ( B o b b i n s , 1 9 7 5 ; s e e a l s o E x p e r i m e n t 1 ) . S t i m u l a n t s a l s o c a n e n h a n c e r e s p o n d i n g f o r s t i m u l u s c h a n g e ( K i e r n a n , 1 9 6 5 ) b u t t h i s i s n o t s u f f i c i e n t t o a c c o u n t f o r t h e e f f e c t s o n c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r s ; B o b b i n s ( 1 9 7 6 ) f o u n d p i p r a d r o l t o e n h a n c e r e s p o n d i n g f o r a l i g h t s t i m u l u s o n l y s l i g h t l y a s c o m p a r e d t o r e s p o n d i n g f o r t h e s a m e s t i m u l u s p a i r e d w i t h r e i n f o r c e m e n t . S i m i l a r l y , e n h a n c e m e n t o f r e s p o n d i n g f o r a n o v e l s t i m u l u s i s i n s u f f i c i e n t t o a c c o u n t f o r t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t ( B o b b i n s , 1 9 7 8 ) . B o b b i n s a n d K o o b ( 1 9 7 8 ) a l s o h a v e r u l e d o u t e n h a n c e m e n t o f s p a t i a l p r e f e r e n c e b y c o u n t e r b a l a n c i n g t h e l e v e r p r o v i d i n g c o n d i t i o n e d r e i n f o r c m e n t a c r o s s a p r e v i o u s l y m e a s u r e d t w o - l e v e r s p a t i a l p r e f e r e n c e . O n t h e b a s i s o f c o n t r o l d a t a s u c h a s t h e s e , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t p i p r a d r o l s e l e c t i v e l y e n h a n c e s r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . E a r l i e r w o r k w i t h t h e p a r a d i g m u s e d i n t h i s t h e s i s s h o w e d t h a t p i p r a d r o l f a i l e d t o e n h a n c e r e s p o n d i n g f o r a t o n e w h o s e p r e s e n t a t i o n w a s c o r r e l a t e d n e g a t i v e l y w i t h f o o d ( B e n i n g e r S P h i l l i p s , 1 9 8 0 ) . C o n t i n g e n c i e s w e r e a r r a n g e d s o t h a t f o o d 2 3 p e l l e t s w e r e n e t p r e s e n t e d s i t h i n 3 s e c o f a n y t o n e d u r i n g t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e . T h i s w a s e x p e c t e d , a s s t i m u l i n e g a t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h r e i n f o r c e m e n t d o n o t n o r m a l l y a c q u i r e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s ( s e e M a c k i n t o s h , 1 9 7 4 ) . H o w e v e r , e n h a n c e m e n t o f r e s p o n d i n g f o r t o n e s w a s s e e n a f t e r r a n d o m o c c u r r e n c e s o f t o n e s a n d f o o d ( B e n i n g e r 6 P h i l l i p s , 1 9 7 9 ) . , I t w a s p r o p o s e d t h a t t h e t o n e a c q u i r e d r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s d u e t o c h a n c e p a i r i n g s w i t h f o o d ( s e e B e n i n g e r & P h i l l i p s , 1 9 7 9 ) . O n e t e s t o f t h i s h y p o t h e s i s w o u l d b e t o i n c o r p o r a t e a c o n t r o l g r o u p f e d i n t h e a b s e n c e o f t o n e s a n d t e s t e d s u b s e q u e n t l y w i t h p i p r a d r o l . T h e s t u d i e s d e s c r i b e d i n t h i s s e c t i o n w e r e d e s i g n e d t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t o n e s a n d f o o d i n m o r e d e t a i l b y p r e s e n t i n g f o o d p e l l e t s p a i r e d w i t h t o n e s o r i n t h e a b s e n c e o f t o n e s . P i l o t d a t a h a d i n d i c a t e d t h a t e n v i r o n m e n t a l v a r i a b l e s m a y m e d i a t e a n a s s o c i a t i o n o f t o n e s w i t h f o o d r e w a r d . F u r t h e r m a n i p u l a t i o n s o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t o n e s , f o o d a n d o t h e r ( e n v i r o n m e n t a l ) s t i m u l i w o u l d a l l o w f o r a c l o s e r e x a m i n a t i o n o f t h e a s s o c i a t i o n a l b a s i s o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t i n t h i s p a r a d i g m . , P h a r m a c o l o g i c a l p a r a m e t e r s w e r e c o n s t a n t t h r o u g h o u t a l l t h e f o l l o w i n g s t u d i e s w i t h a n i m a l s r e c e i v i n g e i t h e r i n j e c t i o n s o f s a l i n e o r a n o p t i m a l l y - e f f e c t i v e d o s e o f p i p r a d r o l ( 1 0 m g / k g : - s e e C H A E T E B 2 ) 24 G E N E R A L M E T H O D S u b j e c t s S i x t y - e i g h t m a l e a l b i n o r a t s o f t h e flistar s t r a i n w e r e h o u s e d i n d i v i d u a l l y i n a c l i m a t i c a l l y c o n t r o l l e d c o l o n y r o o m m a i n t a i n e d o n a t w e l v e h o u r l i g h t / d a r k c y c l e . , R a t s w e i g h e d f r o m 3 0 5 t o 4 2 0 g a n d w e r e m a i n t a i n e d a t 8 0 % o f t h e s e a d l i b i t u m f e e d i n g w e i g h t s t h r o u g h o u t t h e e x p e r i m e n t . _ A £ j g a r a t u s A s d e s c r i b e d i n C H A P T E R 2 ( M E T H O D ) . P r o c e d u r e T h i s s t u d y c o n s i s t e d o f f i v e e x p e r i m e n t s . . A l l o f t h e e i g h t g r o u p s w e r e t e s t e d w i t h t h e s a m e b a s i c e x p e r i m e n t a l d e s i g n ; t h i s d e s i g n f o l l o w e d t h a t d e s c r i b e d i n C H A P T E B 2 , c o n s i s t i n g c f t h e s a m e t h r e e p h a s e s o f P r e - e x p o s u r e , C o n d i t i o n i n g , a n d T e s t . A n y v a r i a t i o n s f r o m t h e e x a c t p r o c e d u r e d e s c r i b e d i n C H A P T E B 2 a r e s t a t e d f o r e a c h e x p e r i m e n t . E a c h e x p e r i m e n t i s d e s c r i b e d s e p a r a t e l y , t o g e t h e r w i t h i t s r e s u l t s a n d a b r i e f d i s c u s s i o n . A g e n e r a l d i s c u s s i o n o f C H A P T E R 3 f e l l o w s t h i s . 2 5 E X P E R I M E N T 2 . T h i s e x p e r i m e n t r e p r e s e n t s a r e p l i c a t i o n o f t h e b a s i c c o n d i t i o n i n g p r o c e e d u r e i n u n d r u g g e d a n i m a l s a n d c o m p a r e s t h e e f f e c t t o t h a t s e e n i n a n i m a l s g i v e n 1 0 m g / k g p i p r a d r o l . P r o c e d u r e T w e n t y r a t s w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d t o t h e C o n t r o l ( n = 8 ) o r P i p r a d r o l ( n = 1 2 ) g r o u p s . T h e t r a i n i n g o f b o t h g r o u p s w a s i d e n t i c a l t c t h a t d e s c r i b e d i n C H A P T E R 2 . A n i m a l s i n t h e C o n t r o l g r o u p r e c e i v e d i n j e c t i o n s o f s a l i n e ( i . p . ) 1 5 m i n p r i o r t o t h e T e s t s e s s i o n . T h e p i p r a d r o l g r o u p r e c e i v e d i . p . i n j e c t i o n s o f p i p r a d r o l ( 1 0 m g / k g ) 1 5 m i n b e f o r e t h e T e s t s e s s i o n . R E S U L T S F i g u r e 3 s h o w s t h e m e a n n u m b e r o f r e s p o n s e s ( + S E M ) o n t h e t o n e a n d n o - t o n e l e v e r s i n t h e P r e - e x p o s u r e a n d T e s t p h a s e s f o r t h e C o n t r o l a n d P i p r a d r o l g r o u p s . T h e C o n t r o l g r o u p s h o w e d a g r e a t e r i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e a s c o m p a r e d t o t h e n o - t o n e l e v e r a f t e r c o n d i t i o n i n g , d e m o n s t r a t i n g t h a t t h e t o n e h a d a c g u i r e d r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s . T h e P i p r a d r o l g r o u p s h o w e d i n c r e a s e d r e s p o n d i n g o n b o t h l e v e r s b u t a f a r g r e a t e r i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r t h a n o n t h e n o - t o n e l e v e r . T h u s , t h e d r u g p r o d u c e d a n e n h a n c e m e n t o n o u r m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . 26 Figure 3: Mean number ( + SEM) of responses (square root) on the tone (closed c i r c l e s ) and the no-tone (open c i r c l e s ) levers i n the Pre-exposure and Test phases for the Control (A) and the Pipradrol (B) groups i n Experiment 2. Both groups showed a greater increase i n responding on the tone lever than on the no-tone lever showing the tone had acquired reinfo r c i n g properties. A C O N T R O L Pre-ex: TONE Con'd: TONE & FOOD Test: VEHICLE B PIPRADROL Pre-ex: TONE Cond: TONE & FOOD Test: PIPRADROL (10 mg/kg) 25 J 1 Pre-exposure r Test 28 T h i s i n t e r p r e t a t i o n w a s c o n f i r m e d b y s t a t i s t i c a l a n a l y s i s . A n a l y s i s o f v a r i a n c e f o r t h e C o n t r o l g r o u p r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t l e v e r b y p h a s e i n t e r a c t i o n ( F = 5 . 7 6 , d f = 1 , 7 , p < , 0 5 ) s h o w i n g a c l e a r e f f e c t o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . T h i s i n t e r a c t i o n a l s o w a s s i g n i f i c a n t f o r t h e p i p r a d r o l g r o u p ( F = 2 1 . 9 7 , d f = 1 , 1 1 , p < . 0 0 1 ) a s w a s t h e i n c r e a s e i n o v e r a l l r e s p o n d i n g f r o m P r e - e x p o s u r e t o T e s t p h a s e ( F = U 5 . 1 6 , d f = 1 , 1 1 , p < - 0 0 1 ) - . T h e m a g n i t u d e o f t h e c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t e f f e c t w a s c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s b y p e r f o r m i n g a t h r e e - w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e . T h e v a r i a b l e s a n a l y s e d w e r e g r o u p s , p h a s e s a n d l e v e r s , t h e l a t t e r t w o w i t h r e p e a t e d m e a s u r e s . T h e t h r e e - w a y i n t e r a c t i o n w a s s i g n i f i c a n t ( F = 8 . 9 8 , d f = 1 , 1 8 , p < . 0 0 8 ) i n d i c a t i n g t h a t t h e t w o - w a y i n t e r a c t i o n o f p h a s e s a n d l e v e r s d i f f e r e d f o r t h e t w o g r o u p s . T h i s c o n f i r m s t h a t p i p r a d r o l ( a t 1 0 m g / k g ) e n h a n c e d c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t i n t h i s e x p e r i m e n t a l s i t u a t i o n . D I S C U S S I O N T h i s o b s e r v a t i o n o f e n h a n c e d r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t b y 1 0 m g / k g p i p r a d r o l i s i n a g r e e m e n t w i t h a n u m b e r o f o t h e r r e p o r t s ( H i l l , 1 9 7 0 ; B o b b i n s , 1 9 7 5 , 1 9 7 6 , 1 9 7 8 ; R o b b i n s £ K o o b , 1 9 7 8 ) . 29 E X P E R I M E N T 3 T h i s e x p e r i m e n t e x a m i n e d w h e t h e r p i p r a d r o l m i g h t p r o d u c e e n h a n c e d r e s p o n d i n g f o r s t i m u l u s c h a n g e i n t h i s p a r a d i g m . A s a t e s t o f t h i s p o s s i b i l i t y , a g r o u p r e c e i v i n g n o t o n e s a n d n o f o o d i n t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e a n d p i p r a d r o l p r i o r t o t e s t w a s i n c l u d e d i n E x p e r i m e n t 3 . P i p r a d r o l m i g h t p r o d u c e s u c h e n h a n c e m e n t o f s t i m u l u s c h a n g e o n l y a f t e r f e e d i n g i n t h e e x p e r i m e n t a l e n v i r o n m e n t . T h e r e f o r e a s e c o n d g r o u p r e c e i v e d f o o d b u t n o t o n e s i n t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e a n d p i p r a d r o l p r i o r t o T e s t . . P r o c e d u r e S i x t e e n r a t s w e r e a s s i g n e d r a n d o m l y t o o n e o f t w o g r o u p s : t h e N o - t o n e , n o - f o o d g r o u p (n=8) a n d t h e F o o d - a l o n e g r o u p ( n=8) . B o t h g r o u p s r e c e i v e d t h e u s u a l t h r e e p h a s e s o f t r a i n i n g . D u r i n g t h e P r e - e x p o s u r e p h a s e b o t h g r o u p s w e r e e x p o s e d t o t h e t o n e a n d n o - t o n e l e v e r s a s p r e v i o u s l y d e s c r i b e d . F o r t h e f i r s t g r o u p , n o t o n e s o r p e l l e t s w e r e g i v e n d u r i n g t h e f o u r s e s s i o n s o f t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e . T h e s e c o n d g r o u p r e c e i v e d f o o d p e l l e t s d u r i n g t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e i n t h e s a m e f a s h i o n a s t h e C o n t r o l g r o u p b u t n o t o n e s o c c u r e d . B o t h g r o u p s r e c e i v e d i n j e c t i o n s o f p i p r a d r o l ( 1 0 m g / k g i . p . ) 1 5 m i n p r i o r t o t h e T e s t s e s s i o n . 30 BF.3ULTS Mean number of responses i n each phase for the No-tone, no-food and Food-alone groups are shown i n Figure 4. .• Both groups showed an ov e r a l l increase i n responding from Pre-exposure to Test phase but, whereas the No-tone, no-food group showed no r e l a t i v e change i n response rate on the two levers, the Food-alone group showed a r e l a t i v e l y greater increase in depressing the tone lever. Two-way analysis of variance was performed for each group with repeated measures cn both variables (levers and phase). Both groups showed an o v e r a l l increase in responding from Pre-exposure to Test (F=18.85, df=1,7, p<.003 for No-tone, no food group and F=195.Q8, df=1,7, p<.001 for Food-alone). Phase by lever i n t e r a c t i o n , indicating a change i n r e l a t i v e preference for the tone lever from Pre-exposure to l e s t , was s i g n i f i c a n t for the Focd-alone group (F=9.Q5, df=1,7, p<.02) but not for the No-tcne, no-food group (F-0.65, df=1,7, p>.05). DISCUSSION The re s u l t s of Experiment 3 indicated that the enhanced responding on the tone lever after treatment with pipradrol was observed even in the absence of any d i r e c t pairing of tones and food i n the Conditioning phase (Food-alone group). This observation c a l l s into guestion the need f o r pairing the tones with food during the Conditioning phase. This in turn raises the question of whether or not the apparent enhancement 31 Fi g u r e 4: Mean number (+SEM) of responses (square root) on the tone (closed c i r c l e s ) and no-tone (open c i r c l e s ) l e v e r s i n the Pre-exposure and Test phases f o r the No-tone, no-food (A) and Food-alone (B) groups i n Experiment 3. Both groups r e c e i v e d p i p r a d r o l p r i o r to t e s t (10 mg/kg). There was no d i f f e r e n c e i n the amount of i n c r e a s e i n responding on the two l e v e r s f o r (A); f o r (B) the i n c r e a s e was s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r on the tone l e v e r than on the no-tone l e v e r . . A NO TONE, NO FOOD Pre-ex : TONE Cond: NO TONE NO FOOD T e s t : PIPRADROL (10 mg/kg) B FOOD ALONE Pre-ex : TONE Cond: NO TONE, FOOD T e s t : PIPRADROL (10 mg/kg) Pre-expdsure Test Pre-exposure Test 33 of "conditioned reinforcement" by pipradrol has i t s basis i n any tone-food "association". Such a basis i s required i f t h i s e f f e c t i s to be regarded as an enhancement of conditioned reinforcement. The f a i l u r e of the No-tone, no-food group to show any enhancement of responding for the tone shows that enhanced responding for stimulus change .per se cannot account for the e f f e c t s of pipradrol in this paradigm. I t shows also that the enhancement of responding for tones produced by pipradrol was seen only i f the animals were fed in the Test environment. The remaining experiments examine the precise nature of th i s e f f e c t of feeding. EXPERIMENT 4 Previous studies have demonstrated that pipradrol increases responding for conditioned reinforcment by enhancing a conditioning e f f e c t produced by prior behavioural t r a i n i n g (Lyon & Robbins, 1975; Robbins, 1976). That i s , t r a i n i n g produces some increase i n responding for the stimulus that can be seen i n undrugged animals. This raises the p o s s i b i l i t y that animals given training s i m i l a r to the Food-alone group i n Experiment 3 would show increased responding on the tone lever during a test in the absence of pi p r a d r o l . If t h i s r e s u l t was obtained then one interpretation of the previous results could be that t r a i n i n g produced a small conditioning e f f e c t that i s enhanced by the drug. 3 4 P r o c e d u r e E i g h t r a t s w e r e a s s i g n e d t o t h e F o o d - a l o n e c o n t r o l g r o u p . T h i s g r o u p r e c e i v e d t h e s a m e t r a i n i n g a s d e s c r i b e d f o r t h e F o o d - a l o n e g r o u p i n E x p e r i m e n t 3 . T h e s e a n i m a l s r e c e i v e d a n i n j e c t i o n o f s a l i n e 1 5 m i n p r i o r t o t h e T e s t s e s s i o n . R E S D L T S T h e m e a n n u m b e r o f r e s p o n s e s o n e a c h l e v e r i n e a c h p h a s e i s s h o w n i n F i g u r e 5 . T h e d a t a i n d i c a t e a r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r f r o m P r e - e x p o s u r e t o T e s t . A n a l y s i s o f v a r i a n c e r e v e a l e d t h a t t h e F o o d - a l o n e c o n t r o l g r o u p s h o w e d a s i g n i f i c a n t p h a s e b y l e v e r i n t e r a c t i o n ( F = 1 0 . 7 7 , d f = 1 , 7 , p < . 0 5 ) c o n f i r m i n g t h e o c c u r r e n c e o f a c l e a r s h i f t i n p r e f e r e n c e t o t h e t o n e l e v e r i n t h e T e s t s e s s i o n . . DISCUSSION T h e r e s u l t s o f E x p e r i m e n t 4 d e m o n s t r a t e d t h a t a n i m a l s e x p o s e d t o t o n e s i n a P r e - e x p o s u r e p h a s e a n d f o o d p e l l e t s a l o n e d u r i n g c o n d i t i o n i n g s h o w e d i n c r e a s e d r e s p o n d i n g f o r t o n e s i n t h e T e s t , e v e n i n a n u n d r u g g e d s t a t e . T h e f a c t t h a t i n c r e a s e d r e p o n d i n g f o r t o n e s w a s s e e n i n t h e s e u n d r u g g e d a n i m a l s s h o w s t h a t f e e d i n g a n i m a l s i n t h e s a m e e n v i r o n m e n t i n w h i c h t h e y p r e v i o u s l y r e c e i v e d e x p o s u r e t o t o n e s e n a b l e d t h e t o n e t o a c q u i r e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s . T h u s , t h e p r e v i o u s r e s u l t s o f t h e F o o d - a l o n e g r o u p g i v e n p i p r a d r o l c a n b e 35 Figure 5: Mean number (+SEM) of responses (square root) on the tone (closed c i r c l e s ) and no-tone (open c i r c l e s ) levers i n the Pre-exposure and Test phases for the Food alone Control group in Experiment 4. The increase in responding on the tone lever was greater than on the no-tone lever. 36 FOOD ALONE CONTROL GROUP Pxe-ex: TONE Cond: NO-TONE, FOOD Test: VEHICLE CO w to S3 o to w (K o w PC •4. < H O H Pu. O H O a! <: o -to 15 J 10 J 5 J Pre-exposure Test 37 i n t e r p r e t e d as as an enhancement of a s m a l l change i n l e v e r p re ference comparable to that seen i n the Food-a lone c o n t r o l group of the present exper iment . Sensory p r e c o n d i t i o n i n g (SPC) might prov ide one e x p l a n a t i o n f o r the data d e s c r i b e d above. Th i s procedure (Brogden, 1939; see rev iews by S i e d e l , 1959 and Thompson, 1972) i n v o l v e s a pre -exposure phase where one s t i m u l u s i s presented ( e . g . , a l i g h t ) immediately before a second s t i m u l u s ( e . g . , a t o n e ) . Th is i s f o l l o w e d by a phase where the second s t i m u l u s i s p a i r e d with an "uncond i t i oned s t i m u l u s " such as food or e l e c t r i c shock. F i n a l l y , the f i r s t s t i m u l u s i s t e s t e d for i n c r e a s e d g e n e r a l i s a t i o n of the c o n d i t i o n i n g to the second s t i m u l u s r e l a t i v e to c o n t r o l s u b j e c t s . In one example of SPC, Adamacek and Melzack (1970) gave animals pre -exposure to e i t h e r pa i red or unpai red tones and c l i c k s . F o l l o w i n g t h i s , the f o o d - d e p r i v e d animals were t r a i n e d with one s t i m u l u s as a c o n d i t i o n e d s t i m u l u s (CS) f o r mi lk p r e s e n t a t i o n . In a g e n e r a l i s a t i o n t e s t the an imals t h a t had r e c e i v e d the p a i r e d pre -exposure showed g reater t r a n s f e r of the ccndt ioned response to the other s t i m u l u s than those t h a t had rece i ved unpaired p r e s e n t a t i o n s . In the Pre -exposure phase of the present paradigm, i n t e r m i t t e n t tones produced by the l e v e r presses could have been a s s o c i a t e d with env i ronmenta l s t i m u l i such as f l o o r t e x t u r e , odours , g e n e r a l l e v e l of i l l u m i n a t i o n , e t c . During the C o n d i t i o n i n g phase food would have been a s s o c i a t e d with the same env i ronmenta l s t i m u l i . T h e r e f o r e , i f sensory p r e c o n d i t i o n i n g was e s t a b l i s h e d i n the 38 present paradigm, tones would acquire the capacity to reinforce lever-pressing because of their association with s t i m u l i that s i g n a l l e d food. The following experiments examined this p o s s i b i l i t y . EXPERIMENT 5 If sensory preconditioning produced the e f f e c t seen i n the Food-alone group then the e f f e c t should be disrupted by removing the association of food with the environmental s t i m u l i present i n the Test session. The present experiment involved two groups i n which the environmental s t i m u l i present in the Conditioning phase d i f f e r e d from those of the Pre-exposure and Test phases. Floor texture and l e v e l of illumination were altered from the f i r s t to second phase of the experiment. One group was given food p e l l e t s but no tones during the Conditioning phase, ensuring that tones and food could be associated only with completely d i f f e r e n t sets of environmental s t i m u l i and thus eliminating a r o l e for sensory preconditioning. For this group, the tones should not acquire reinforcing properties. The second group received tone-food pairings i n the changed environment (CE) during Conditioning. This would determine i f an e x p l i c i t contingency between tones and food was s u f f i c i e n t to provide evidence of conditioned reinforcement i n the absence of sensory preconditioning.. 39 P r o c e d u r e S i x t e e n r a t s w e r e a s s i g n e d r a n d o m l y t o o n e o f t w o g r o u p s : t h e C E - . P a i r i n g s g r o u p (n=8) a n d t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p ( n=8). B o t h g r o u p s r e c e i v e d t h e P r e - e x p o s u r e a n d T e s t p h a s e s i n t h e u s u s a l m a n n e r . D u r i n g t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e . t h e e n v i r o n m e n t f o r e a c h g r o u p w a s c h a n g e d . F o u r r a t s i n e a c h g r o u p h a d u n d e r g o n e P r e - e x p o s u r e i n a c h a m b e r w i t h w o o d e n f l o o r s a n d f o u r i n a c h a m b e r w i t h g r i d f l o o r . A l l r a t s r e c e i v e d t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e i n t h e s e c o n d e n v i r o n m e n t a n d t h e h o u s e l i g h t s t h a t w e r e o n t h r o u g h o u t P r e - e x p o s u r e a n d T e s t w e r e t u r n e d o f f t o p r o v i d e a f u r t h e r d i f f e r e n c e . T h e C E - P a i r i n g s g r o u p r e c e i v e d t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e i n t h i s c h a n g e d e n v i r o n m e n t a n d r e c e i v e d t o n e - p e l l e t p r e s e n t a t i o n s i n t h e u s u a l m a n n e r ( s e e M E T H O D , C H A P T E R 2). T h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p w e r e g i v e n t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e i n t h e c h a n g e d e n v i r o n m e n t b u t r e c e i v e d o n l y f o o d a n d n o t o n e s , o n t h e s a m e s c h e d u l e a s t h e o t h e r g r o u p . T e s t s e s s i o n s w e r e i n t h e o r i g i n a l e n v i r o n m e n t a n d a l l a n i m a l s w e r e i n j e c t e d w i t h p i p r a d r o l (10 m g / k g ) p r i o r t o t h e T e s t . R e s u l t s M e a n n u m b e r o f r e s p o n s e s o n e a c h l e v e r i n b o t h p h a s e s f o r t h e C E - P a i r i n g s a n d C E - F o o d - a l o n e g r o u p s a r e s h o w n i n F i g u r e 6. B o t h g r o u p s i n c r e a s e d t h e i r o v e r a l l r e s p o n d i n g f r o m P r e - e x p o s u r e t o T e s t . T h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p s h o w e d n o r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r b u t t h e C E -HO Figure 6z Mean number (+SEM) of responses (square root) on the tone (closed c i r c l e s ) and no-tone (open c i r c l e s ) lever i n the Pre-exposure and Test phases for the CE-Pairing (A) and CE-Food-alone (B) groups i n Experiment 5. Both groups received pipradrol prior to test (10 mg/kg). , The increase i n responding on the tone lever was marginally greater than on the no-tone lever for A; there was no s i g n i f i c a n t difference in the amount of increase in responding on the two levers for B. A CE PAIRING Pre-ex : TONE Cond: TONE & FOOD CHANGED ENVIRONMENT T e s t : PIPRADROL (10 mg/kg) Pre-exposure — r -Test B CE FOOD ALONE Pre-exposure Test 42 P a i r i n g s g r o u p i n c r e a s e d t h e i r r e s p o n s e r a t e s m o r e o n t h e t o n e l e v e r t h a n o n t h e n o t o n e l e v e r . T w o - w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n o v e r a l l r e s p o n d i n g o n b o t h l e v e r s f r o m P r e -e x p o s u r e t o T e s t ( F = 2 3 . 1 2 , d f = 1 , 7 , p < . 0 0 2 f o r C E - P a i r i n g s g r o u p ; F = 5 8 . 4 6 , d f = 1 , 7 , p < . 0 0 1 f o r t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p ) , P h a s e b y l e v e r i n t e r a c t i o n f o r t h e C E - P a i r i n g s a p p r o a c h e d s i g n i f i c a n c e ( F = 3 . 7 9 , d f = 1 , 7 , , 0 5 < p < . 1 0 ) w h i l e t h i s i n t e r a c t i o n w a s f a r f r o m s i g n i f i c a n c e f o r t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p ( F < 1 , d f = 1 , 7 , p > > . 0 5 ) . E x a m i n i n g t h e s c o r e s o f t h e i n d i v i d u a l a n i m a l s s u p p o r t e d t h i s i n t e r p r e t a t i o n o f t h e d a t a ; f o u r o f t h e a n i m a l s i n t h e C E - p a i r i n g s g r o u p c h a n g e d t h e i r p r e f e r e n c e s o m e w h a t w h i l e s i m i l a r c h a n g e w a s s e e n w i t h o n l y o n e a n i m a l f r c m t h e o t h e r g r o u p . D I S C U S S I O N T h e s e r e s u l t s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t o n e l e v e r a f t e r f e e d i n g a l o n e d u r i n g t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e ( E x p e r i m e n t 3 ) w a s l o s t i f t h e f e e d i n g o c c u r r e d i n a d i f f e r e n t e n v i r o n m e n t ( t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p ) . I n t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p , s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g a r i s i n g f r o m p a i r i n g o f t o n e s t o e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i a n d f o o d t o t h e s a m e e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i c o u l d n o t o c c u r ; t o n e s a n d f o o d c o u l d b e a s s o c i a t e d o n l y w i t h d i f f e r e n t s e t s o f e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i . T h u s , t h e s e r e s u l t s c a n b e u s e d t o s u p p o r t i n d i r e c t l y t h e r o l e o f a n a s s o c i a t i o n a l m e c h a n i s m s u c h a s s e n s o r y 43 p r e c o n d i t i o n i n g . An enhancement of responding f o r tones was obtained when p e l l e t s and tones were presented together i n the changed environment. T h i s showed that tone-food p a i r i n g s can produce c o n d i t i o n e d reinforcement i n the absence of sensory p r e c c n d i t i o n i n g . EXPERIMENT 6 As i n Experiment 5, t h i s study was designed to prevent the a s s o c i a t i o n between tones and the environmental s t i m u l i t h a t were present during the C o n d i t i o n i n g phase. In =. Experiment 5 t h i s was achieved by changing the environmental cues, thus preventing any a s s o c i a t i o n mediated by common environmental s t i m u l i . , I n the c u r r e n t experiment, the tone was oramitted from the Pre-exposure phase and the animals were given food alone i n the C o n d i t i o n i n g phase. T h e r e f o r e , the environmental s t i m u l i remain constant from Pre-exposure to Test but t h e i r r o l e i n sensory p r e c o n d i t i o n i n g was precluded by the f a c t t h a t the tones and environmental s t i m u l i never o c c u r r e d t o g e t h e r p r i o r t c the l e s t phase. In both cases, i f the sensory p r e c o n d i t i o n i n g hypothesis i s c o r r e c t , no tone-food a s s o c i a t i o n should be formed. Thus, the tone should not ac g u i r e c o n d i t i o n e d r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s . 44 P r o c e d u r e E i g h t r a t s were a s s i g n e d t o t h e N o - t o n e - p r e - e x p o s u r e , F o o d - a l o n e g r o u p . D u r i n g t h e P r e - e x p o s u r e p h a s e , d e p r e s s i o n o f e i t h e r l e v e r h a d n c p r o g r a m m e d c o n s e q u e n c e s , i . e . , no t o n e s were p r e s e n t e d . I n t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e , f o o d p e l l e t s (no t o n e s ) were d e l i v e r e d a c c o r d i n g t o t h e u s u a l r a n d o m t i m e s c h e d u l e . A l l t h e r a t s r e c e i v e d i n j e c t i o n s o f p i p r a d r o l ( i . p . 10 mg/kg) 15 min p r i o r t o t e s t . RESULTS F i g u r e 7 s h o w s t h e r e s p o n s e s on e a c h l e v e r i n b o t h p h a s e s f o r t h e N o - t o n e - p r e - e x p o s u r e , F o o d - a l o n e g r o u p . T h e r e was a n o v e r a l l i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g f r o m P r e - e x p o s u r e t o T e s t b u t no s i g n i f i c a n t e v i d e n c e o f a r e l a t i v e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g on t h e t o n e l e v e r f r o m P r e - e x p o s u r e t o T e s t . A n a l y s i s o f v a r i a n c e r e v e a l e d a n o v e r a l l e f f e c t o f p h a s e s ( F = 2 6 . 9 9 , d f = 1 , 7 , p < . 0 0 1 ) w h e r e a s t h e p h a s e by l e v e r i n t e r a c t i o n was i n s i g n i f i c a n t ( F < 1 . 0 , d f = 1 , 7 , p > . 0 5 ) . D I S C U S S I O N The r e s u l t s o f E x p e r i m e n t 6 a r e i n g o o d a g r e e m e n t w i t h t h o s e f r o m t h e C E - F o o d - a l o n e g r o u p o f E x p e r i m e n t 5 . . I t s e e m s t h a t f e e d i n g a l o n e i n t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e o n l y r e s u l t s i n i n c r e a s e d r e s p o n d i n g f o r t h e t o n e s i f t o n e s a n d t h e e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i p r e s e n t d u r i n g t h e T e s t p h a s e h a v e b e e n a s s o c i a t e d p r e v i o u s l y . T h i s i s c o n s i s t e n t w i t h t h e h y p o t h e s i s 45 F i g u r e 7 : M e a n n u m b e r ( + S E M ) o f r e s p o n s e s ( s q u a r e r o o t ) o n t h e t o n e ( c l o s e d c i r c l e s ) a n d n o - t o n e ( o p e n c i r c l e s ) l e v e r s i n t h e P r e - e x p o s u r e a n d T e s t p h a s e s f o r t h e N o - t o n e - p r e - e x p o s u r e , F o o d - a l o n e g r o u p o f E x p e r i m e n t 6 . 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l w a s i n j e c t e d p r i o r t o T e s t . T h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c r e a s e i n r e s p o n d i n g o n t h e t w o l e v e r s . NO TONE PRE-EXPOSURE, FOOD ALONE Pre -ex : NO TONE Cond: NO TONE, FOOD Tes t : PIPRADROL (10 mg/kg) , 1 1 .Pre -exposure Test t h a t the e f f e c t i s mediated by sensory p r e c o n d i t i o n i n g . 48 DISCUSSIOM OF CHAPTEB 3 It appears that pipradrol increases responding for conditioned reinforcement (Control, Pipradrol, Food-alone-control and CE-Pairings groups) but not for stimulus change (the No-food and No-tone-Pre-exposure groups) r e l a t i v e to responding on a "no stimulus" lever. C l e a r l y , t h i s cannot be due to any enhancement of lever-pressing in general. This i s in complete agreement with the existing l i t e r a t u r e with one proviso; in the present paradigm, conditioned reinforcement can be established not only by dir e c t pairings of tones and food (e.g., the Control group) but also by feeding i n the presence of environmental s t i m u l i common to Pre-exposure, Conditioning and Test phases (Food-alone and Food-alone control groups as compared to the CE-Food-alone group). Feeding alone w i l l not produce t h i s effect in c e r t a i n circumstances, as shown by the No-tone-Pre-exposure and CE-Food-alone groups, thus r u l i n g out an explanation of t h i s effect i n terms of " s e n s i t i s a t i o n " by feeding or "pseudoconditioning". As stated e a r l i e r , sensory preconditioning may provide a possible mechanism for t h i s i n d i r e c t association. The establishment of conditioned reinforcement by sensory preconditioning provides a possible explanation for the previous observation of a conditioning e f f e c t in a group of animals that received random pairings of tones and food during Conditioning (Beninger 8 P h i l l i p s , 1980). The mechanism of 49 s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g p r o p o s e d h e r e w o u l d a c c o u n t f o r t h i s r e s u l t . T h e m e d i a t i o n o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t w o u l d b e s i m i l a r t o t h a t h y p o t h e s i s e d t o o c c u r i n t h e F o o d - a l o n e g r o u p s . D u r i n g P r e - e x p o s u r e , t o n e s w o u l d b e a s s o c i a t e d w i t h e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i a n d d u r i n g c o n d i t i o n i n g , t h e a n i m a l s w o u l d b e f e d i n t h e p r e s e n c e o f t h e s a m e e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i . S o m e d i r e c t p a i r i n g s o f t o n e s a n d f o o d w o u l d b e e x p e c t e d t o o c c u r o n a r a n d o m b a s i s ( s e e E e n i n g e r 5 P h i l l i p s , 1 9 8 0 ) a n d w o u l d a c t t o e n h a n c e f u r t h e r t h e a s s o c i a t i o n o f t o n e s a n d f o o d . T h i s h y p o t h e s i s w o u l d , t h e n , p r e d i c t t h a t t h e t o n e s w o u l d a c q u i r e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s d u e t o t h e i r o c c u r e n c e i n t h e p r e s e n c e o f e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i w h i c h s i g n a l l e d f o o d . I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t i n t h e s a m e s t u d y w h e n f o o d p e l l e t s w e r e p r e s e n t e d e x p l i c i t l y u n p a i r e d w i t h t o n e s n o c o n d i t i o n i n g e f f e c t w a s o b s e r v e d d u r i n g T e s t . T h i s a g r e e s w i t h t h e f i n d i n g i n t h e C E - p a i r i n g s g r o u p t h a t e x p l i c i t c o n t i n g e n c y b e t w e e n t o n e s a n d f o o d d u r i n g C o n d i t i o n i n g c a n o v e r r i d e s o m e e f f e c t s o f s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g . T h e s e d a t a s u g g e s t a l s o t h a t , i n s o m e c i r c u m s t a n c e s , a p r e d i c t i v e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s t i m u l i i s n o t n e c e s s a r y f o r t h e f o r m a t i o n o f a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e m ( e . g . , F o o d - a l o n e c o n t r o l g r o u p ) . T h i s s u g g e s t s t h a t f a c t o r s o t h e r t h a n c o n t i n g e n c y ( R e s c o r l a , 1 9 6 7 ; E e s c o r l a S W a g n e r , 1 9 7 2 ) c a n h a v e a m a j o r e f f e c t o n t h e f o r m a t i o n o f a s s o c i a t i o n s . T h i s s e e m s t o b e t r u e a t l e a s t w h e n o n e s t i m u l u s i s a t r a n s i e n t e v e n t ( s u c h a s a t o n e o r f o o d p e l l e t p r e s e n t a t i o n ) a n d t h e o t h e r c o n t i n u o u s l y p r e s e n t ( s u c h a s 50 background illumination or f l o o r texture) . In these cases, occurrence together seemed a s u f f i c i e n t condition for association. For a further discussion, see: GENERAL DISCUSSION. 5 1 C H A P T E R 4 : E F F E C T S O F P I P R A D R O L O N " C O N D I T I O N E D S U P R E S S I O N " T O C L A S S I C A L L Y C O N D I T I O N E D A N D S E N S O R Y P R E C O N D I T I O N E D S T I M U L I I N T H E R A T I n t r o d u c t i o n I n C H A P T E R 3 o f t h e p r e s e n t t h e s i s i t w a s p r o p o s e d t h a t s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g ( S P C ) p l a y e d a r o l e i n d e t e r m i n i n g s o m e o f t h e b e h a v i o u r a l e f f e c t s o f p i p r a d r o l . T h i s p r o p o s a l w i l l b e e v a l u a t e d f u r t h e r i n t h e p r e s e n t s e c t i o n . T h e e x p e r i m e n t a l p a r a d i g m u s e d i n C H A P T E R S 2 a n d 3 w a s n o t d e s i g n e d t o d e m o n s t r a t e S P C . I t w a s s u g g e s t e d , h o w e v e r , t h a t S P C o c c u r r e d a n d t h a t i t s e f f e c t s o n b e h a v i o u r a e r e e n h a n c e d b y 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l . T h i s i s t o b e e v a l u a t e d b y e m p l o y i n g a p r o c e d u r e d e v e l o p e d t o d i s p l a y t h e e f f e c t s o f S P C a n d t h e n o b s e r v i n g t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l . T h i s w i l l p e r m i t a d i r e c t e x a m i n a t i o n o f t h e S P C p r o c e s s t h a t w a s i n v o k e d p r e v i o u s l y c n t h e b a s i s o f i n d i r e c t e v i d e n c e . S P C h a s b e e n s h o w n t o o c c u r i n a p p e t i t i v e s i t u a t i o n s ( A d a m a c e k S M e l z a c k , 1 9 7 0 ; B r o w n , U r m e r , S C a r r , 1 9 5 8 ) b u t h a s b e e n s t u d i e d m o s t f r e q u e n t l y w i t h a v e r s i v e p r o c e d u r e s ( s e e , T h o m p s o n , 1 9 7 2 ) . " C o n d i t i o n e d s u p r e s s i o n " ( K a m i n , 1 9 6 5 ) o f l i c k i n g i n t h e r a t h a s b e e n u s e d t o d e m o n s t r a t e S P C { P r e w i t t , 1 9 6 7 ; T a i t , M a q u i s , W i l l i a m s , W e i n s t e i n , 5 S u b o s k i , 1 9 6 9 ; T a i t , B l a c k , S K a t z , 1 9 7 2 ) a n d s e e m s t o p r o v i d e c l e a r , r e l i a b l e d e m o n s t r a t i o n s o f S P C . T h i s p r o c e d u r e m e a s u r e s t h e 52 d i s r u p t i v e e f f e c t o f a s t i m u l u s o n a n o n g o i n g b e h a v i o u r . F i r s t , a t o n e s t i m u l u s i s p a i r e d w i t h e l e c t r i c s h o c k " o f f b a s e l i n e " ( i . e . , w h i l e t h e a n i m a l i s n o t e n g a g e d i n t h e r e s p o n s e t h a t i s t o b e m e a s u r e d l a t e r ) . T h i s p a i r i n g c a n b e d o n e b y d i r e c t , c l a s s i c a l c o n d i t i o n i n g o r S P C ; t h e s e p r o c e d u r e s w i l l b e d e s c r i b e d l a t e r . S e c o n d l y , t h e e f f e c t o f n o n c o n t i n g e n t p r e s e n t a t i o n s o f t h i s s t i m u l u s c n t h e l i c k i n g b e h a v i o u r o f w a t e r - d e p r i v e d r a t s i s o b s e r v e d r e l a t i v e t o c o n t r o l s . C o n t r o l a n i m a l s h a v e e g u a l e x p o s u r e t o s h o c k a n d t o n e s b u t n e v e r i n a n y p a i r e d f a s h i o n . T h e f i r s t e x p e r i m e n t e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l o n s u p r e s s i o n p r o d u c e d b y a s t i m u l u s c l a s s i c a l l y c o n d i t i o n e d t o s h o c k . T h i s d e t e r m i n e d t h e s u i t a b i l i t y o f t h e b a s i c l i c k -s u p r e s s i o n m e a s u r e a s a n i n d e x o f t h e b e h a v i o u r a l e f f e c t s o f p i p r a d r o l . I n c i d e n t a l l y , t h i s a l s o a l l o w e d a n e x a m i n a t i o n o f w h e t h e r t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l a r e d e p e n d e n t o n a g i v e n m o t i v a t i o n a l s t a t e ; i n t h i s s e c t i o n s t i m u l i w e r e p a i r e d w i t h s h o c k , a s c o m p a r e d t o s t i m u l i p a i r e d w i t h f o o d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n s . T h e s e c o n d e x p e r i m e n t a t t e m p t e d t o e s t a b l i s h S P C i n t h i s p a r a d i g m i n u n d r u g g e d a n i m a l s . T h e t o n e s t i m u l u s w a s p a i r e d i n d i r e c t l y w i t h s h o c k b y m e a n s o f S P C a n d t h e e f f e c t s o f t h i s s t i m u l u s o n o n g o i n g b e h a v i o u r w a s o b s e r v e d r e l a t i v e t o c o n t r o l s . T h i r d l y , t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l a d m i n i s t e r e d p r i o r t o t e s t i n g w e r e o b s e r v e d i n a s e p a r a t e g r o u p o f a n i m a l s g i v e n S P C t r a i n i n g . F o l l o w i n g t h e d e s c r i p t i o n o f t h e G E N E B A L M E T H O D o f t h i s 5 3 s e c t i o n t h e r e i s a n a c c o u n t o f t h e p r o c e d u r e a n d r e s u l t s o f e x p e r i m e n t s 7 t o 9 f o l l o w e d b y a g e n e r a l d i s c u s s i o n . G E N E R A L H E T H G D S u b j e c t s E i g h t y - f o u r m a l e a l b i n o r a t s o f t h e w i s t a r s t r a i n w e r e h o u s e d i n d i v i d u a l l y i n a c l i m a t i c a l l y - c o n t r o l l e d c o l o n y r o o m k e p t o n a t w e l v e h o u r l i g h t / d a r k c y c l e . R a t s w e i g h e d f r o m 1 8 0 t o 2 7 5 g a t t h e s t a r t o f t h e e x p e r i m e n t . F o o d w a s a v a i l a b l e i n t h e h o m e c a g e a t a l l t i m e s . . A p p a r a t u s T w o P l e x i g l a s c h a m b e r s ( 2 0 c m x 1 8 c m x 1 6 c m ) w i t h g r i d f l o o r s c o n t a i n e d w i t h i n v e n t i l a t e d , s o u n d - a t t e n u a t i n g c h e s t s s e r v e d a s T r a i n i n g a n d T e s t i n g e n v i r o n m e n t s . E a c h c h a m b e r c o n t a i n e d a d r i n k i n g s p o u t c o n n e c t e d t o a " d r i n k o m e t e r " c i r c u i t a n d a l e v e r , d e p r e s s i o n s o f w h i c h h a d n o p r o g r a m m e d c o n s e q u e n c e s . A 4 5 0 0 H z t o n e g e n e r a t o r ( S o n a l e r t ) . a n d a 5 , 5 W l i g h t w e r e m o u n t e d n e a r t h e d r i n k i n g s p o u t . A t h i r d , s i m i l a r P l e x i g l a s c h a m b e r h o u s e d i n a s m a l l d a r k e n e d r o o m s e r v e d a s t h e e n v i r o n m e n t f o r C o n d i t i o n i n g . T h e g r i d f l o o r o f t h i s c h a m b e r c o u l d b e e l e c t r i f i e d b y m e a n s o f a d i r e c t c u r r e n t s h o c k e r . A l l d a t a c o l l e c t i o n w a s p e r f o r m e d b y a D a t a G e n e r a l N o v a 3 c o m p u t e r . 54 P r o c e d u r e B e f o r e t h e c o m m e n c e m e n t o f a n e x p e r i m e n t a n i m a l s w e r e h a n d l e d f o r t h r e e m i n p e r d a y f o r f o u r c o n s e c u t i v e d a y s . P r i o r t o T r a i n i n g , a n i m a l s w e r e a c c u s t o m e d t o a w a t e r - d e p r i v a t i o n s c h e d u l e ; f o r o n e d a y , s u b j e c t s h a d 2 0 m i n o f a c c e s s t o w a t e r i n t h e h o m e c a g e . O n t h e f o l l o w i n g d a y , t h e y w e r e g i v e n 1 5 m i n o f a c c e s s t o w a t e r a n d o n t h e t h i r d d a y , 1 0 m i n o f a c c e s s . A n i m a l s w e r e m a i n t a i n e d o n 1 0 m i n a c c e s s t o w a t e r p e r d a y , e i t h e r i n t h e h o m e c a g e o r e x p e r i m e n t a l c h a m b e r s , t h r o u g h o u t t h e r e m a i n d e r o f e a c h e x p e r i m e n t , A l l e x p e r i m e n t s c o n s i s t e d o f t h r e e p h a s e s : T r a i n i n g , C o n d i t i o n i n g a n d T e s t . D u r i n g t r a i n i n g a n i m a l s w e r e p l a c e d i n t h e e x p e r i m e n t a l c h a m b e r s f o r 1 0 m i n w i t h t h e w a t e r s p o u t s p r e s e n t a n d w a t e r f r e e l y a v a i l a b l e . T h e l i c k s o f e a c h a n i m a l a t t h e w a t e r s p o u t w e r e r e c o r d e d v i a t h e " d r i n k o m e t e r " c i r c u i t d u r i n g 1 0 - s e c i n t e r v a l s t h r o u g h o u t t h e 1 0 m i n s e s s i o n . U n l e s s a n a n i m a l f a i l e d t o d r i n k f o r f i v e m i n o r m e r e o f t h e s e s s i o n , n o a c c e s s t c w a t e r w a s g i v e n b e t w e e n s e s s i o n s ; a n i m a l s d r i n k i n g f o r l e s s t h a n f i v e m i n w e r e g i v e n w a t e r f o r a n a d d i t i o n a l 5 m i n i n t h e h e m e c a g e 3 0 m i n a f t e r t h e e n d o f t h e s e s s s i o n . A f t e r f o u r d a y s o f T r a i n i n g , a n i m a l s r e c e i v e d t h e c o n d i t i o n i n g t r i a l . D e t a i l s o f i n d i v i d u a l C o n d i t i o n i n g p h a s e s a r e g i v e n i n t h e M E T H O D s e c t i o n o f e a c h e x p e r i m e n t . T e s t t r i a l s t o o k p l a c e o n t h e d a y f o l l o w i n g c o n d i t i o n i n g . A n i m a l s w e r e r e t u r n e d t o t h e T r a i n i n g c h a m b e r s w i t h t h e w a t e r 55 s p o u t s p r e s e n t a n d w a t e r f f r e e l y a v a i l a b l e , A f t e r t h e a n i m a l h a d m a d e a n i n i t i a l 1 5 0 l i c k s t h e t e s t t r i a l s c o u l d b e g i n . P r e s e n t a t i o n o f t h e 4 5 0 0 H z t o n e s t i m u l u s ( i . e . , a t e s t t r i a l ) w a s c o n t r o l l e d b y a n " o n - l i n e " c o m p u t e r s y s t e m . C o n t i n g e n c i e s w e r e a r r a n g e d s o t h a t t o n e p r e s e n t a t i o n s w e r e m a d e o n l y d u r i n g s t a b l e p e r i o d s o f t h e b a s e l i n e ( l i c k i n g ) b e h a v i o u r . , T h e c r i t e r i o n o f s t a b i l i t y w a s s e t s o t h a t a n a n i m a l n e e d e d f i r s t t o h a v e m a d e a t l e a s t 4 0 l i c k s d u r i n g a 1 0 - s e c p e r i o d ( t h e " p r e - C S " p e r i o d ) a n d a t l e a s t t h r e e l i c k s d u r i n g t h e l a s t s e c o n d o f t h i s p e r i o d , O n f u l f i l l m e n t o f t h e s e c o n d i t i o n s t h e t o n e w a s p r e s e n t e d . T h e m i n i m u m i n t e r - t r i a l i n t e r v a l w a s s e t a t 1 5 0 l i c k s . T h u s , f o l l o w i n g a T e s t t r i a l a t l e a s t 1 5 0 l i c k s n e e d e d t o b e m a d e b e f o r e t h e n e x t p r e - C S p e r i o d w o u l d o c c u r . A f t e r i n i t i a t i o n o f t h e f i r s t t r i a l f a i l u r e t o m a k e a n y l i c k s d u r i n g a n y 5 m i n p e r i o d r e s u l t e d i n t h e t e r m i n a t i o n o f t h e T e s t s e s s i o n . T h e t i m e t o c o m p l e t e t h e f i r s t 1 5 0 l i c k s w a s r e c o r d e d f o r e a c h a n i m a l , a s w a s t h e t i m e t a k e n t o i n i t i a t e t h e f i r s t t r i a l . D e p e n d e n t v a r i a b l e s w e r e t h e n u m b e r o f l i c k s m a d e d u r i n g e a c h 1 0 - s e c p e r i o d a n d t h e n u m b e r o f l i c k s m a d e d u r i n g e a c h t o n e p r e s e n t a t i o n . A s u p p r e s s i o n r a t i o f o r e a c h a n i m a l o n e a c h t r i a l w a s o b t a i n e d b y d i v i d i n g t h e n u m b e r o f l i c k s m a d e d u r i n g t h e t o n e p r e s e n t a t i o n b y t h e t o t a l n u m b e r o f l i c k s m a d e d u r i n g t h e t o n e p r e s e n t a t i o n a n d d u r i n g t h e p r e - C S p e r i o d . 5 6 EXPERIMENT 7 T h i s e x p e r i m e n t e x a m i n e d t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " . P r e v i o u s s t u d i e s h a v e s h o w n s i g n i f i c a n t " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " f o l l o w i n g a s i n g l e t o n e -s h o c k c o n d i t i o n i n g t r i a l ( L u b o w & S i e b e r t , 1 9 6 9 ) a n d a s i m i l a r p r o c e d u r e i s f o l l o w e d h e r e . C o m p a r i n g t h e b e h a v i o u r o f t h e " e x p e r i m e n t a l " a n d " c o n t r o l " g r o u p s u b j e c t s t h a t r e c e i v e d s a l i n e p r i o r t o t e s t a l l o w s f o r a d e m o n s t r a t i o n o f s i g n i f i c a n t s u p p r e s s i o n p r o d u c e d b y t h i s t r a i n i n g . C o m p a r i n g t h e e f f e c t s o f t h e d r u g i n t h e s e t w o g r o u p s a l l o w s a n a s s e s s m e n t o f p i p r a d r o l ' s e f f e c t o n " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " . I f p i p r a d r o l e n h a n c e s t h e d i s r u p t i v e e f f e c t o f a s t i m u l u s o n o n g o i n g b e h a v i o u r p r i m a r i l y o n t h e b a s i s o f a p r e v i o u s l y e s t a b l i s h e d a s s o c i a t i o n w i t h s h o c k , i n c r e a s e d s u p p r e s s i o n s h o u l d b e s e e n i n a n i m a l s t r e a t e d w i t h p i p r a d r o l i n t h e g r o u p t h a t r e c e i v e d t o n e - s h o c k p a i r i n g b u t n o t i n t h e o t h e r ( c o n t r o l ) g r o u p . P r o c e d u r e T w e n t y - f o u r r a t s w e r e a s s i g n e d r a n d o m l y t o o n e o f t w o g r o u p s , t h e " e x p e r i m e n t a l " ( n = 1 2 ) a n d " c o n t r o l " ( n = 1 2 ) g r o u p s . A l l r a t s r e c e i v e d a n i d e n t i c a l h i s t o r y o f h a n d l i n g a n d w a t e r d e p r i v a t i o n . T h e T r a i n i n g p h a s e w a s i d e n t i c a l f o r a l l r a t s a n d w a s c a r r i e d o u t a s d e s c r i b e d i n t h e G E N E R A L M E T H O D . F o r t h e r a t s i n t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p , C o n d i t i o n i n g c o n s i s t e d o f b e i n g p l a c e d i n t h e C o n d i t i o n i n g c h a m b e r f o r 1 0 m i n ; a f t e r 2 m i n a n i m a l s r e c e i v e d a s i n g l e p r e s e n t a t i o n o f a 57 1 0 - s e c 4 5 0 0 H Z t o n e t h e t e r m i i m t i o n o f w h i c h c o i n c i d e d w i t h t h e p r e s e n t a t i o n o f a 0 . 5 - s e c 2 raA s h o c k t o t h e f e e t . F o r t h e " c o n t r o l " g r o u p . C o n d i t i o n i n g w a s s i m i l a r e x c e p t t h a t t h e s h o c k o c c u r r e d 1 2 0 s e c a f t e r t h e t e r m i n a t i o n o f t h e t o n e . A l l a n i m a l s r e c e i v e d 1 0 m i n o f access t o w a t e r i n t h e h o m e c a g e a p p r o x i m a t e l y 3 0 m i n f o l l o w i n g C o n d i t i o n i n g . T h i s r e p l a c e d t h e 1 0 m i n u t e s o f a c c e s s t c w a t e r t h a t w a s g i v e n i n t h e T r a i n i n g c h a m b e r s o n t h e p r e v i o u s d a y s . O n t h e n e x t d a y t h e T e s t p h a s e t o o k p l a c e . A n i m a l s w e r e r e t u r n e d t o t h e T r a i n i n g c h a m b e r w i t h t h e w a t e r s p o u t p r e s e n t a n d w a t e r f r e e l y a v a i l a b l e . , T o n e s w e r e p r e s e n t e d a s d e s c r i b e d i n t h e G E N E R A L M E T H O D a b o v e . S i x a n i m a l s i n t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p a n d s i x i n t h e " c o n t r o l " g r o u p r e c e i v e d i . p . i n j e c t i o n s o f 1 0 m g / k g p i p r a d r o l 1 5 m i n p r i o r t o T e s t ( d r u g p r e p a r a t i o n w a s d e s c r i b e d i n C H A P T E R 2 ) . T h e r e m a i n i n g a n i m a l s i n b o t h g r o u p s r e c e i v e d i n j e c t i o n s o f s a l i n e 1 5 m i n p r i o r t o t h e T e s t . RESULTS T r a i n i n g D u r i n g t h e T r a i n i n g p h a s e a l l a n i m a l s l e a r n e d r a p i d l y t o d r i n k f r c m t h e w a t e r s p o u t i n t h e T r a i n i n g c h a m b e r s . U s u a l l y , b y t h e s e c o n d d a y , a n i m a l s w o u l d l i c k f o r t h e e n t i r e t e n m i n p e r i o d a p a r t f r o m a b r i e f b o u t o f e x p l o r a t o r y b e h a v i o u r w h e n f i r s t p l a c e d i n t h e c h a m b e r . A v e r a g e l i c k r a t e s r a n g e d f r o m 3 5 8 t o 5 p e r s e c o n d o v e r t h e t e n m i n u t e s a n d v a r i e d l i t t l e f o r a n y p a r t i c u l a r a n i m a l . T e s t S u p p r e s s i o n r a t i o s w e r e c a l c u l a t e d a s d e s c r i b e d a b o v e f o r e a c h a n i m a l o n e a c h t r i a l . F i g u r e 8 s h o w s t h e s e d a t a f o r t h e " e x p e r i m e n t a l " a n d " c o n t r o l " g r o u p s . F o r t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p , t h e a n i m a l s g i v e n p i p r a d r o l p r i o r t o t e s t s h o w i n c r e a s e d s u p p r e s s i o n a s r e f l e c t e d b y d e c r e a s e d r a t i o s r e l a t i v e t o s a l i n e - t r e a t e d a n i m a l s . T h i s d i f f e r e n c e d e c r e a s e s a f t e r t h e f i r s t t r i a l a s b o t h g r o u p s a p p r o a c h t h e l e v e l r e f l e c t i n g n o s u p p r e s s i o n t o t h e s t i m u l u s ( a r a t i o o f 0 . 5 ) . F o r t h e " c o n t r o l " g r o u p , t r e a t m e n t w i t h p i p r a d r o l p r o d u c e d n o l a r g e o r c o n s i s t e n t e f f e c t s . T h e d a t a f o r t h e f i r s t t r i a l w e r e s u b j e c t e d t o s t a t i s t i c a l a n a l y s i s . A o n e w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t e f f e c t o f g r o u p s ( F - 1 6 . 4 , d f = 3 , 1 9 p < . 0 0 1 ) . M u l t i p l e c o m p a r i s o n s a m o n g t h e m e a n s w e r e c a r r i e d o u t a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e s o f D u n c a n a n d N e w m a n - K e u l s . C o m p a r i s o n s r e v e a l e d t h a t t h e m e a n o f t h e p i p r a d r o l - t r e a t e d " e x p e r i m e n t a l " g r o u p a n i m a l s d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y ( p < . 0 5 ) f r o m a l l t h e o t h e r g r o u p m e a n s . T h i s w a s t r u e a l s o f o r t h e m e a n o f t h e s a l i n e - t r e a t e d " e x p e r i m e n t a l " g r o u p . T h e m e a n s o f t h e s a l i n e - t r e a t e d a n d p i p r a d r o l - t r e a t e d " c o n t r o l " g r o u p s f a i l e d t o d i f f e r f r o m o n e a n o t h e r , b u t d i f f e r e d f r o m t h e o t h e r t w o m e a n s . T h u s , t h e s a l i n e - t r e a t e d " e x p e r i m e n t a l " a n i m a l s 59 Figure 8. Mean suppression ra t i o s ( + SEM) for the animals of Experiment 7. Groups are represented as follows: Experimental group: s a l i n e - i n j e c t e d ; open c i r c l e s , Experimental group: pipradrol-injected (10 mg/kg); closed c i r c l e s , , Control group: s a l i n e - i n j e c t e d ; open sguares. Control group: pipradrol-injected (10 mg/kg); closed sguares. 6 1 s h o w e d i n c r e a s e d s u p p r e s s i o n r e l a t i v e t o c o n t r o l s , i . e . , s h o w e d s i g n i f i c a n t " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " . P i p r a d r o l t r e a t m e n t p r i o r t o t e s t s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e d t h e s u p p r e s s i o n s h o w n b y t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p a n i m a l s . . I n t h e " c o n t r o l " g r o u p , t h i s e n h a n c e m e n t w a s n o t s e e n . P i p r a d r o l , t h e n , e n h a n c e d " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " . I t i s i m p o r t a n t t o n o t e , a l s o , t h a t 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l h a d n o g e n e r a l l y d i s r u p t i v e e f f e c t o n l i c k i n g . . T h e a v e r a g e t i m e t o c o m p l e t e t h e i n t e r - t r i a l i n t e r v a l o f 1 5 0 l i c k s ( a m e a s u r e o f l i c k i n g i n g e n e r a l ) d i d n o t d i f f e r s i g n i f i c a n t l y f o r t h e t w o g r o u p s , w i t h a m e a n o f 6 0 . 5 s e c f o r t h e s a l i n e -t r e a t e d a n i m a l s a n d a m e a n o f 6 1 s e c f o r t h e p i p r a d r o l - t r e a t e d a n i m a l s . T h i s i s c o n f i r m e d b y t h e f i n d i n g o f n o s i g n i f i c a n t e f f e c t c f t h e d r u g i n t h e " c o n t r o l " g r o u p , o r i n a n y o f t h e g r o u p s a f t e r t h e f i r s t t r i a l . T h u s , t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l s e e m s b e a n e n h a n c e m e n t o f t h e d i s r u p t i v e p r o p e r t i e s o f t h e C S f o r s h o c k c n o n g o i n g fcehaviour. I n s u m m a r y , i t a p p e a r s t h a t 1 0 m g / k g p i p r a d r o l e n h a n c e d c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n i n t h i s p a r a d i g m o n t h e f i r s t t r i a l . T h i s e n h a n c e m e n t w a s n o t s e e n i n t h e " c o n t r o l " g r o u p . . T h i s i s s e e n m o s t c l e a r l y b y c o m p a r i n g t h e f i r s t t r i a l t o l a t e r t r i a l s f o r t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p ; t h e l a t e r t r i a l s s h o w t h e r e d u c e d e n h a n c e m e n t o f s u p p r e s s i o n t h a t w o u l d b e e x p e c t e d t o a c c o m p a n y " e x t i n c t i o n " o f t h e t o n e - s h o c k a s s o c i a t i o n o v e r t h e T e s t t r i a l s . 62 E X P E R I M E N T 8 T h i s e x p e r i m e n t w a s d e s i g n e d t o d e m o n s t r a t e S P C i n t h e s a m e p a r a d i g m t h a t w a s u s e d i n E x p e r i m e n t 7 . S u c h a d e m o n s t r a t i o n w o u l d p a r a l l e l t h e r e s u l t s o f P r e w i t t ( 1 9 6 7 ) a n d o t h e r s w h o h a v e f o u n d c l e a r e v i d e n c e f o r S P C u s i n g a l i c k -s u p p r e s s i o n m e a s u r e . I n t h i s e x p e r i m e n t , a n i m a l s u n d e r w e n t T r a i n i n g a s d e s c r i b e d f o r E x p e r i m e n t 7 b u t t h e C o n d i t i o n i n g p h a s e d i f f e r e d . D u r i n g C o n d i t i o n i n g a n i m a l s r e c e i v e d o n e o f t h r e e p a t t e r n s o f e x p o s u r e t o c o n d i t i o n i n g s t i m u l i : a n i m a l s i n t h e S P C " e x p e r i m e n t a l " g r o u p r e c e i v e d p a i r e d l i g h t - t o n e p r e s e n t a t i o n s f o l l o w e d b y t h e p r e s e n t a t i o n o f a l i g h t p a i r e d w i t h s h o c k . T h i s p r o c e d u r e s h o u l d e s t a b l i s h a n a s s o c i a t i o n b e t w e e n t h e t o n e a n d s h o c k b y m e a n s o f S P C . " C o n t r o l " a n i m a l s r e c e i v e d s i m i l a r p r e s e n t a t i o n s , b u t w i t h e i t h e r ( a ) t h e t o n e s a n d l i g h t s p r e s e n t e d i n a n u n p a i r e d f a s h i o n o r ( b ) w i t h t h e l i g h t a n d t h e s h o c k u n p a i r e d . T h e s e p r o c e d u r e s s h o u l d c o n t r o l f o r t h e t o n e - s h o c k a s s o c i a t i o n p r o d u c e d b y S P C i n t h e " e x p e r i m e n t a l s " ( s e e , R i z l e y & E e s c o r l a , 1 9 7 2 ) . , G r e a t e r s u p p r e s s i o n o f l i c k i n g i n t h e p r e s e n c e o f t h e t o n e d u r i n g T e s t b y t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p c o m p a r e d t o t h e " c o n t r o l s " w o u l d p r o v i d e a d e m o n s t r a t i o n o f S P C . 6 3 P r o c e d u r e E i g h t e e n r a t s w e r e a s s i g n e d r a n d o m l y t o e i t h e r t h e S P C " e x p e r i m e n t a l " g r o u p o r o n e o f t w o " c o n t r o l " g r o u p s . , A l l t h e r a t s r e c e i v e d a n i d e n t i c a l h i s t o r y o f h a n d l i n g a n d w a t e r -d e p r i v a t i o n . T h e T r a i n i n g p h a s e w a s i d e n t i c a l f o r a l l r a t s a n d w a s c a r r i e d o u t a s d e s c r i b e d i n t h e G E N E R A L M E T H O D . D u r i n g C o n d i t i o n i n g , a l l r a t s f i r s t r e c e i v e d 1 0 m i n o f a c c e s s t o w a t e r i n t h e T r a i n i n g c h a m b e r . A t t h e e n d o f t h i s p e r i o d a n i m a l s w e r e e x p o s e d t o l i g h t a n d t o n e s t i m u l i . T h e s i x " e x p e r i m e n t a l s " r e c e i v e d f o u r p r e s e n t a t i o n s o f a 1 0 - s e c t o n e s t i m u l u s t h e t e r m i n a t i o n o f w h i c h c o i n c i d e d w i t h t h e o n s e t o f a 1 0 - s e c 5 . 5 w l i g h t s t i m u l u s . O n e " c o n t r o l " g r o u p (n=6) r e c e i v e d i d e n t i c a l p r e s e n t a t i o n s o f t h e s a m e l i g h t a n d t o n e . T h e o t h e r " c o n t r o l s " r e c e i v e d p r e s e n t a t i o n s o f t h e s e s t i m u l i i n d i v i d u a l l y a n d s e p a r a t e d b y 4 5 s e c . A f t e r t h i s e x p o s u r e , t h e a n i m a l s w e r e t r a n s f e r r e d t o t h e C o n d i t i o n i n g c h a m b e r . T h e " e x p e r i m e n t a l s " r e c e i v e d o n e p r e s e n t a t i o n o f a 5 . 5 W l i g h t f o l l o w e d i m m e d i a t e l y b y a 0 , 5 - s e c 2 m A s h o c k t o t h e f e e t . T h e " c o n t r o l " a n i m a l s t h a t h a d r e c e i v e d t h e u n p a i r e d p r e s e n t a t i o n s o f l i g h t s a n d t o n e s r e c e i v e d t h e s a m e l i g h t - s h o c k p a i r i n g . T h e o t h e r " c o n t r o l " a n i m a l s r e c i e v e d a p r e s e n t a t i o n o f t h e l i g h t f o l l o w e d b y t h e s h o c k 1 2 0 s e c a f t e r i t s t e r m i n a t i o n . O n t h e n e x t d a y , t h e T e s t t o o k p l a c e . N o i n j e c t i o n s w e r e g i v e n p r i o r t o T e s t . 6 4 R E S U L T S T r a i n i n g A s i n t h e p r e v i o u s e x p e r i m e n t s a l l a n i m a l s l e a r n e d r a p i d l y t o d r i n k f r o m t h e w a t e r s p o u t i n t h e T r a i n i n g c h a m b e r . T e s t S u p p r e s s i o n r a t i o s f o r t h e a n i m a l s i n e x p e r i m e n t 8 a r e p r e s e n t e d i n F i g u r e 9 . T h e S P C " e x p e r i m e n t a l " a n i m a l s s h o w e d g r e a t e r s u p p r e s s i o n o f l i c k i n g u p o n p r e s e n t a t i o n o f t h e t o n e t h a n t h e " c o n t r o l " a n i m a l s . S t a t i s t i c a l a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d o n t h e d a t a , f o r t h e s e a n i m a l s : t h e t w o " c o n t r o l " g r o u p m e a n s f a i l e d t o d i f f e r ( F < 1 , d f = 1 , 1 1 p > , 7 ) a n d w e r e a l m o s t i d e n t i c a l ; a l l t h e " c o n t r o l " a n i m a l s w e r e c o m b i n e d i n t o o n e " c o n t r o l " g r o u p f o r t h e p u r p o s e o f a n a l y s i s . A o n e w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e w i t h g r o u p s ( " e x p e r i m e n t a l " v s " c o n t r o l " ) a n d t r i a l s a s v a r i a b l e s a n d r e p e a t e d m e a s u r e s o n t r i a l s w a s c a r r i e d o u t . T h i s r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t e f f e c t c f g r o u p ( F = 7 . 1 , d f = 1 , 1 6 p < 0 . 0 5 ) , t r i a l ( F = 8 , 9 , d f = 2 , 3 2 p < 0 . 0 5 ) a n d a s i g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n o f g r o u p b y t r i a l ( F = 3 . 4 , d f = 2 , 3 2 p < 0 . 0 5 ) , T h u s , t h e S P C " e x p e r i m e n t a l s " s h o w e d g r e a t e r o v e r a l l s u p p r e s s i o n t h a n t h e " c o n t r o l s " , t h e a m o u n t o f s u p p r e s s i o n d e c r e a s e d o v e r t r i a l s a n d t h e g r o u p d i f f e r e n c e w a s n o t t h e s a m e o n a l l t r i a l s ( g i v i n g r i s e t o t h e s i g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n ) . P o s t h o c t e s t s 65 Figure 9: Mean suppression ra t i o s ( + SEM) f o r the animals of Experiment 8. Data for SPC experimentals are represented by the closed c i r c l e s . Open squares are data for the control animals that received random exposure to l i g h t s and tones i n conditioning. Open c i r c l e s show data for the controls that received the l i g h t and shock i n unpaired fashion. SUPPRESSION RATIO 67 r e v e a l e d a s i g n i f i c a n t e f f e c t o f g r o u p s o n t r i a l s o n e a n d t w o (F=5.8, . d f=1 #16 p < 0 , 0 5 ; F = 5 . 0 / d f=1,16 p < 0 . 0 5 , r e s p e c t i v e l y ) b u t n o t o n t r i a l t h r e e (F=1 . 2 , d f=1,16 p > 0 . 0 5 ) . . T h u s , t h e S P C " e x p e r i m e n t a l s " s h o w e d i n c r e a s e d s u p p r e s s i o n t o t h e t o n e r e l a t i v e t o " c o n t r o l s " c n t h e f i r s t t w o t r i a l s o f t h e T e s t s e s s i o n , . T h i s p r o v i d e s a d e m o n s t r a t i o n o f S P C i n t h i s , e x p e r i m e n t a l s i t u a t i o n , EXPERIMENT 9 T h i s e x p e r i m e n t e x a m i n e s t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n S P C . , A n i m a l s r e c e i v i n g t h e s a m e c o n d i t i o n i n g p r o c e d u r e g i v e n t o e i t h e r S P C " e x p e r i m e n t a l s " o r " c o n t r o l s " i n E x p e r i m e n t 8 w e r e t r e a t e d w i t h p i p r a d r o l o r s a l i n e p r i o r t o t e s t . C o m p a r i n g t h e e f f e c t s o f p i p r a d r o l i n t h e t w o g r o u p s r e v e a l s t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n S P C i n t h i s p a r a d i g m . Procedure T w e n t y - f o u r r a t s w e r e a s s i g n e d r a n d o m l y t c e i t h e r a n S P C " e x p e r i m e n t a l " g r o u p o r a n S P C " c o n t r o l " g r o u p . A l l a n i m a l s r e c e i v e d a n i d e n t i c a l h i s t o r y o f h a n d l i n g a n d w a t e r -d e p r i v a t i o n . T r a i n i n g w a s i d e n t i c a l f o r a l l r a t s a n d w a s c a r r i e d o u t a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y . D u r i n g t h e c o n d i t i o n i n g p h a s e , a n i m a l s i n t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p r e c e i v e d t h e s a m e e x p o s u r e a s d e s c r i b e d i n E x p e r i m e n t 8 f o r " e x p e r i m e n t a l " g r o u p a n i m a l s . , T h e " c o n t r o l " a n i m a l s r e c e i v e d t h e p r o c e d u r e o f p a i r e d l i g h t s a n d 6 8 t o n e s b u t u n p a i r e d l i g h t a n d s h o c k d e s c r i b e d i n E x p e r i m e n t 8 . S i x a n i m a l s i n t h e " e x p e r i m e n t a l " g r o u p a n d s i x i n t h e " c o n t r o l " g x o u p r e c e i v e d i . p . i n j e c t i o n s o f p i p r a d r o l ( 1 0 m g / k g ) 1 5 m i n p r i o r t o T e s t . T h e r e m a i n i n g a n i m a l s r e c e i v e d i n j e c t i o n s o f s a l i n e p r i o r t o T e s t . R E S U L T S T r a i n i n g A s i n t h e p r e v i o u s e x p e r i m e n t s a l l t h e a n i m a l s l e a r n e d r e a d i l y t o d r i n k f r o m t h e w a t e r s p o u t s i n t h e T r a i n i n g c h a m b e r s . T e s t S u p r e s s i o n r a t i o s f o r t h e a n i m a l s i n E x p e r i m e n t 9 a r e p r e s e n t e d i n F i g u r e 1 . 0 . O n e w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e r e v e a l e d a n e f f e c t o f g r o u p o n t h e f i r s t t r i a l o n l y ( F = 3 . 3 , d f = 1 , 1 9 p < « 0 5 ) . M u l t i p l e c o m p a r i s o n s w e r e c a r r i e d o u t a c c o r d i n g t o t h e p r o c e d u r e o f D u n c a n . T h e o n l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s ( p < . 0 5 ) a m o n g t h e m e a n s w e r e b e t w e e n t h e s a l i n e - t r e a t e d " c o n t r o l s " a n d b o t h g r o u p s o f " e x p e r i m e n t a l s " . T h u s p i p r a d r o l d i d n o t e n h a n c e t h e e f f e c t o f S P C i n t h i s e x p e r i m e n t . 69 Figure 10. Mean suppression r a t i o s (+SEM) for the animals of Experiment 9. Groups are represented as follows: SPC "experimental" group; s a l i n e - i n j e c t e d ; open sguares. , SPC "experimental" group: p i p r a d r o l - i n jected (10 mg/lcg) ; closed sguares. Control group: s a l i n e - i n j e c t e d ; open c i r c l e s . Control group: pipradrol-injected (10 mg/kg); closed c i r c l e s . 0.6 -T i i « 1 2 3 TEST TRIAL NUMBER 7 1 D I S C U S S I O N T h e r e s u l t s o f t h i s s e r i e s o f e x p e r i m e n t s s h o w t h a t p i p r a d r o l ( a t 1 0 m g / k g ) e n h a n c e d b e h a v i o u r a l s u p p r e s s i o n d u r i n g t h e p r e s e n t a t i o n o f a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h s h o c k i n a c l a s s i c a l c o n d i t i o n i n g p r o c e d u r e . H o w e v e r , t h i s e n h a n c e m e n t w a s n o t s e e n i f t h e s u p p r e s s i o n w a s p r o d u c e d b y a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h s h o c k b y S P C . T h e s e d a t a p r o v i d e t h e f i r s t e v i d e n c e o f p i p r a d r o l e n h a n c i n g a s u p p r e s s i v e e f f e c t o f a s t i m u l u s o n b e h a v i o u r . T h i s f i n d i n g p a r a l l e l s e a r l e r r e p o r t s o f d - a m p h e t a m i n e e n h a n c i n g " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " ( e . g . , M i c z e k S L u t g i n g e r , 1 S 7 8 ) . S u c h s u p p r e s s i o n p a r a d i g m s h a v e t h e a d v a n t a g e o v e r m a n y a p p e t i t i v e p r o c e d u r e s i n t h a t t h e o b s e r v e d d r u g e f f e c t i s i n t h e o p p o s i t e d i r e c t i o n t o t h e g e n e r a l s t i m u l a n t e f f e c t o f t h e d r u g . T h e f a i l u r e t o s e e e n h a n c e d S P C - p r o d u c e d s u p p r e s s i o n c o u l d b e d u e t o a n u m b e r o f f a c t o r s . D o s e - d e p e n d e n c y o f t h e e f f e c t m a y a c c o u n t f o r t h i s . , 1 0 m g / k g o f p i p r a d r o l i s , h o w e v e r , f o u n d g e n e r a l l y t o b e a n o p t i m a l l y - e f f e c t i v e d o s e o f t h e d r u g ( s e e , e a r l e r i n t h i s t h e s i s ; B o b b i n s , 1 9 7 8 ) . F o r f u r t h e r e l a b o r a t i o n , s e e G E N E R A L D I S C U S S I O N . 72 CHAPTER 5: GENERAL DISCUSSION I t i s w e l l e s t a b l i s h e d t h a t p i p r a d r o l enhances the e f f e c t s of c o n d i t i o n e d r e i n f o r c i n g s t i m u l i on behaviour ( H i l l , 1970; Bobbins, 1972, 1976 S 1978; Robbins & Koob, 1978).,The present data provide f u r t h e r c o n f i r m a t i o n of t h i s e f f e c t and extend the understanding of i t i n a number of important r e s p e c t s : f i r s t l y , p i p r a d r o l was observed to enhance responding f o r c o n d i t i o n e d s t i m u l i p a i r e d p r e v i o u s l y with food. E a r l i e r s t u d i e s employed water {Bobbins, 1976), milk ( H i l l , 1970) or b r a i n s t i m u l a t i o n reward (Robbins & Koob, 1978). Secondly, there was the unexpected o b s e r v a t i o n of enhanced responding f o r s t i m u l i a s s o c i a t e d i n d i r e c t l y with reward, p o s s i b l y by SPC. In a t h i r d s e r i e s of experiments, p i p r a d r o l was shown to enhance c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n of d r i n k i n g to a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y with shock. T h i s demonstrated t h a t the s t i m u l a n t p i p r a d r o l can not o n l y i n c r e a s e r a t e s of responding but a l s o i n c r e a s e b e h a v i o u r a l i n h i b i t i o n . The l i c k - s u p p r e s s i o n paradigm used i n t h i s t h e s i s provides the f i r s t evidence of p i p r a d r o l enhancing the s u p p r e s s i v e e f f e c t s of a c o n d i t i o n e d stimulus on behaviour. However, t h i s i s c o n s i s t e n t with e a r l i e r s t u d i e s i n which other s t i m u l a n t s were shown to enhance " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " to a stimulus s i g n a l l i n g shock (Appel, 1963; Lauener, 1963; Miczeck and L u t t i n g e r , 1978; Tenen, 1967). T h i s e f f e c t has been observed i n guinea p i g s , as amphetamine 7 3 e n h a n c e d f r e e z i n g b e h a v i o u r t h a t o c c u r r e d n o r m a l l y w h e n t h e e x p e r i m e n t e r e n t e r e d t h e t e s t i n g a r e a ( R a n d r u p S M u n k v a d , 1 9 6 7 ) . T h e p a r a d i g m u s e d t o d e m o n s t r a t e t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n " c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t " w a s d e r i v e d f r o m a n e a r l i e r s t u d y b y B e n i n g e r a n d P h i l l i p s ( 1 9 8 0 ) . I n t h i s p a r a d i g m , t h e m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t w a s a n i n c r e a s e i n t o t a l r e s p o n s e s m a d e o n a l e v e r p r o v i d i n g t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l u s a s c o m p a r e d t o r e s p o n s e s o n a " n o s t i m u l u s " l e v e r . T h i s p a r a d i g m w a s d e v e l o p e d f r o m t h o s e o f S t e i n ( 1 9 5 8 ) a n d K n o t t a n d C l a y t o n ( 1 9 6 6 ) , u s i n g t h e i r o p e r a t i o n a l d e f i n i t i o n o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . I t c o u l d b e a r g u e d t h a t t h i s m e a s u r e m i g h t r e s u l t i n a n e x a g g e r a t e d a s s e s s m e n t o f r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t a s i t i n c l u d e s a l l r e s p o n s e s m a d e o n t h e t o n e l e v e r , n o t j u s t t h o s e p r o d u c i n g t h e t o n e s t i m u l u s . F u r t h e r m o r e , t h e l a c k o f a s t i m u l u s o n t h e s e c o n d l e v e r m a y h a v e a l l o w e d r e s p o n d i n g f o r s t i m u l u s c h a n g e t o a f f e c t t h e r e s u l t s . T h i s c o u l d h a v e b e e n c o n t r o l l e d f o r b y h a v i n g a s e c o n d s t i m u l u s , i t s e l f u n c o r r e l a t e d w i t h r e w a r d , p r o d u c e d b y t h e o t h e r l e v e r . B e n i n g e r ( u n p u b l i s h e d d a t a ) h a s , h o w e v e r , o b s e r v e d a g o o d r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e i n c r e a s e i n t h i s r e s p o n s e - m e a s u r e o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t a n d t h e n u m b e r o f t o n e s t i m u l i r e c e i v e d b y t h e a n i m a l s i n p i l o t d a t a . T h u s , t h o u g h t h i s m e a s u r e i s n o t a s p r e c i s e a s i t c o u l d h a v e b e e n , i t h a s b e e n p r e v i o u s l y a c c e p t e d a s a n i n d e x o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t a n d t h e r e s u l t s o b t a i n e d p a r a l l e l t h o s e f r o m o t h e r p a r a d i g m s . . T h i s d e m o n s t r a t e s t h e g e n e r a l i t y 7 4 o f t h i s e f f e c t o f p i p r a d r o l a c r o s s e x p e r i m e n t a l s i t u a t i o n s . , T h e e n h a n c e m e n t o f b e h a v i o u r a l s u p p r e s s i o n b y s t i m u l a n t s h a s i m p l i c a t i o n s f o r t h e o r i e s o f t h e i r a c t i o n . I t h a s b e e n h y p o t h e s i s e d t h a t t h e s e s t i m u l a n t s e n h a n c e t h e " m o t i v a t i o n a l " p r o p e r t i e s o f s t i m u l i , e i t h e r u n c o n d i t i o n e d ( S t e i n , 1 9 6 4 ) o r c o n d i t i o n e d ( H i l l , 1 9 7 2 ) . O t h e r t h e o r i e s h a v e a t t e m p t e d t o a c c o u n t f o r t h e e f f e c t s o f t h e s e d r u g s o n b e h a v i o u r i n t e r m s o f m o t o r s t i m u l a n t a c t i o n p . e r s e ( D e w s , 1 9 5 8 ; L y o n & R o b b i n s , 1 9 7 5 ) . D e w s , f o r e x a m p l e , h y p o t h e s i s e d t h a t l o w d o s e s o f a m p h e t a m i n e e n h a n c e d l o w ( < 2 0 r e s p o n s e s p e r m i n ) r a t e s o f r e s p o n d i n g p r e f e r e n t i a l l y a n d t h a t h i g h d o s e s i n c r e a s e d r a t e s o f r e s p o n s e s t h a t c o u l d b e r e p e a t e d r a p i d l y a n d w e r e o f s h o r t d u r a t i o n . A n e x t e n s i o n o f t h i s h y p o t h e s i s w a s p r o p o s e d b y L y o n a n d R o b b i n s ( 1 9 7 5 ) . T h e y p r o p o s e d t h a t p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s a c t t o e x c i t e b e h a v i o u r , b u t w i t h i n o n l y c e r t a i n c a t e g o r i e s . A t l o w d o s e s , i t w a s p r o p o s e d t h a t s t i m u l a n t s e x c i t e b e h a v i o u r s w i t h i n a l a r g e n u m b e r o f c a t e g o r i e s . T h i s c o u l d a c c o u n t f o r t h e i n c r e a s e d g e n e r a l l o c o m o t o r a c t i v i t y . A t h i g h e r d c s e s , e x c i t a t i o n w a s t h o u g h t t o o c c u r o n l y w i t h i n r e s t r i c t e d c a t e g o r i e s o f b e h a v i o u r . T h e b e h a v i o u r a l c a t e g o r i e s w o u l d b e d e t e r m i n e d b y t h e p r e s e n c e o f s t i m u l i o f e s t a b l i s h e d m o t i v a t i o n a l s i g n i f i c a n c e a n d i n c l u d e r e s p o n s e s w i t h s h o r t d u r a t i o n a n d l a c k o f c o m p l e x i t y ( s e e , L y o n 6 R o b b i n s , 1 9 7 5 ) . T h u s , t h e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s s e e n a t h i g h d o s e s o f t h e s e d r u g s w e r e p r o p o s e d t o a r i s e f r o m m a x i m a l e x c i t e m e n t o c c u r r i n g w i t h i n v e r y r e s t r i c t e d c a t e g o r i e s o f b e h a v i o u r . L i c k i n g a n d b i t i n g w o u l d p r e d o m i n a t e a m o n g u n c o n d i t i o n e d b e h a v i o u r s i n t h e 7 5 r a t b e c a u s e t h e y a r e o f s h o r t d u r a t i o n , c a n b e r e p e a t e d r a p i d l y a n d d o n o t i n c l u d e a c o m p l e x s e q u e n c e o f r e s p o n s e s . A l s o , t h e y o c c u r f r e q u e n t l y w h e n m e m b e r s o f t h i s s p e c i e s a r e i n t h e u n d r u g g e d s t a t e . A c c o r d i n g t o t h i s t h e o r y , t w o f a c t o r s w o u l d a c c o u n t f o r t h e p r e s e n t o b s e r v a t i o n o f i n c r e a s e d r e s p o n d i n g o n t h e l e v e r p r o v i d i n g t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l u s . F i r s t , t h e t o n e s t i m u l u s w o u l d i n c r e a s e t h e p r o b a b i l i t y o f a p a r t i c u l a r c a t e g o r y o f b e h a v i o u r , i . e . , b a r p r e s s i n g o n a s p e c i f i c l e v e r a n d , s e c o n d l y , t h e d r u g w o u l d i n c r e a s e r e s p o n d i n g w i t h i n t h i s c a t e g o r y , p r e f e r e n t i a l l y . T h e a p p a r e n t e n h a n c e m e n t o f r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t w o u l d b e a t t r i b u t e d t o t h e s a m e e x c i t a t o r y m e c h a n i s m t h o u g h t t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h e p r o d u c t i o n o f s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r . O n t h e o n e h a n d , t h e e n h a n c e m e n t o f c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n b y p i p r a d r o l w o u l d a p p e a r t o s u p p o r t H i l l ' s ( 1 9 7 0 ) c o n t e n t i o n t h a t s t i m u l a n t s e n h a n c e t h e " m o t i v a t i o n a l " p r o p e r t i e s o f c o n d i t i o n e d s t i m u l i . H o w e v e r , L y o n a n d B o b b i n s ' p r o p o s a l c o u l d a c c o u n t f o r t h e s e d a t a b y a s s u m i n g t h a t i n t h e p r e s e n c e o f t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l u s a s p e c i f i c c l a s s o f f r e e z i n g b e h a v i o u r h a s a h i g h p r o b a b i l i t y o f o c c u r r e n c e . T h u s , i n t h e p r e s e n c e o f t h e s t i m u l u s , t h e s t i m u l a n t e f f e c t o f t h e d r u g w o u l d b e s e e n p r i m a r i l y w i t h i n t h i s c l a s s o f b e h a v i o u r , r e s u l t i n g i n i n c r e a s e d s u p p r e s s i o n o f o n g o i n g d r i n k i n g b e h a v i o u r . E v i d e n c e a g a i n s t t h e L y o n a n d B o b b i n s ' t h e o r y c a n b e f o u n d i n a s t u d y b y M i c z e c k a n d L u t t i n g e r ( 1 9 7 8 ) , , T h i s s t u d y e x a m i n e d t h e e f f e c t o f a m p h e t a m i n e o n s u p p r e s s i o n o f 7 6 b a r p r e s s i n g f o r f o o d t o a s t i m u l u s p a i r e d e i t h e r w i t h s h o c k o r f o o d . P r e s e n t a t i o n o f a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h s h o c k r e s u l t s u s u a l l y i n s u p p r e s s i o n o f o p e r a n t r e s p o n d i n g f o r f o o d ( t h e " c o n d i t i o n e d e m o t i o n a l r e s p o n s e " o r " c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " ) ; s i m i l a r s u p p r e s s i o n o f b a r p r e s s i n g h a s b e e n o b s e r v e d d u r i n g t h e p r e s e n t a t i o n o f a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h a h i g h i n c e n t i v e f o o d r e w a r d , s u c h , a s s w e e t e n e d m i l k { " p o s i t i v e c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n " ; A z r i n 6 H a k e , 1 9 6 9 ) . A m p h e t a m i n e e n h a n c e d s u p p r e s s i o n t o t h e " p r e -s h o c k " s t i m u l u s b u t i n c r e a s e d r e s p o n d i n g d u r i n g t h e " p r e - f o o d " s t i m u l u s . A c c o r d i n g t o t h e L y o n a n d R o b b i n s t h e o r y , b o t h s t i m u l i w o u l d b e s i g n a l s f o r d e c r e a s e d b a r - p r e s s i n g a n d , t h e r e f o r e , s u p p r e s s i o n s h o u l d b e e n h a n c e d t o b o t h s t i m u l i i r r e s p e c t i v e o f t h e i r a s s o c i a t i o n s w i t h d i f f e r e n t u n c o n d i t i o n e d s t i m u l i . I t m u s t b e n o t e d , h o w e v e r , t h a t i n t h i s s t u d y i t p r o v e d i m p o s s i b l e t o e q u a t e c o m p l e t e l y t h e a m o u n t o f s u p r e s s i o n t o t h e c o n d i t i o n e d s t i m u l i i n b o t h c a s e s ; t h e " p r e -s h o c k " s t i m u l u s a l w a y s e l i c i t e d g r e a t e r s u p p r e s s i o n t h a n t h e " p r e - f o o d " s t i m u l u s . D r u g t r e a t m e n t m a y h a v e d i f f e r e n t i a l l y a f f e c t e d t h e s u p p r e s s i v e e f f e c t s o f t h e s t i m u l i d u e t o t h i s d i f f e r e n c e i n l e v e l o f s u p p r e s s i o n , r a t h e r t h a n b e c a u s e o f t h e d i f f e r e n c e i n a s s o c i a t i o n w i t h u n c o n d i t i o n e d s t i m u l i . D a t a f r o m R o b b i n s ' l a b o r a t o r y s u p p o r t s t h e L y o n a n d R o b b i n s { 1 9 7 5 ) t h e o r y . I n t h i s s t u d y ( R o b b i n s , 1 9 7 6 ) , a n i m a l s f i r s t h a d t o p r e s s o n e l e v e r , t h e n a s e c o n d , t o o b t a i n a c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r . , P i p r a d r o l i n c r e a s e d t h e l e v e l o f r e s p o n d i n g b u t p r i m a r i l y o n t h e s e c o n d l e v e r . T h i s r e d u c e d t h e 77 t o t a l n u m b e r o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r s o b t a i n e d , c o m p a r e d t o s a l i n e c o n t r o l s . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e i n c r e a s e d r e s p o n d i n g w a s m a i n t a i n e d , a t l e a s t i n p a r t , b y p e r s e v e r a t i v e r a t h e r t h a n , , r e w a r d - e n h a n c i n g , , e f f e c t s . I t a p p e a r s t h a t t h e s t i m u l a n t e f f e c t s c f s t i m u l a n t d r u g s m a y h a v e m u l t i p l e d e t e r m i n a n t s a n d o n l y c a r e f u l a n a l y s i s o f r e s p o n s e s m a d e i n a n u m b e r o f s i t u a t i o n s w i l l a l l o w a n a s s e s s m e n t o f t h e r e l a t i v e i m p o r t a n c e o f t h e s e f a c t o r s . A l t h o u g h t h e p r e s e n t t h e s i s d i d n o t a d d r e s s d i r e c t l y t h e p h a r m a c o l o g i c a l i s s u e s r e l a t i n g t o t h e s e s t u d i e s , t h e r e a r e s o m e i m p o r t a n t p o i n t s t h a t s h o u l d b e n o t e d b r i e f l y . I t h a s b e e n s h o w n ( S c h e e l - K r u g e r , 1 9 7 1 ) t h a t a l l b i o c h e m i c a l a n d b e h a v i o u r a l a c t i o n s o f p i p r a d r o l a n d m e t h y l p h e n i d a t e a r e b l o c k e d c o m p l e t e l y b y r e s e r p i n e b u t n o t b y a l p h a m e t h y l t y r o s i n e . T h e c o n v e r s e i s t r u e f o r a m p h e t a m i n e , i t s e f f e c t s b e i n g b l o c k e d b y a l p h a m e t h y I t y r o s i n e a n d n o t b y r e s e r p i n e . R e s e r p i n e i s b e l i e v e d t o d e p l e t e a " s t o r a g e p o o l " o f c a t e c h o l a m i n e s , u n l i k e a l p h a m e h t y l t y r o s i n e w h i c h i n t e r a c t s w i t h a " n e w l y - s y n t h e s i s e d p o o l " o f c a t e c h o l a m i n e s ( I v e r s e n & I v e r s e n , 1 9 7 5 ) . T h i s p a t t e r n o f r e s e r p i n e - s e n s i t i v i t y i s r e f l e c t e d b y t h e f a c t t h a t p i p r a d r o l a n d m e t h y l p h e n i d a t e p r o d u c e d a d o s e - d e p e n d e n t . e n h a n c e m e n t o f r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t , u n l i k e d - a m p h e t a m i n e i n t h e s a m e p a r a d i g m ( R o b b i n s , 1 S 7 8 ) . . T h e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s p r o d u c e d b y a l l t h e s e d r u g s a r e , h o w e v e r , v e r y s i m i l a r ( B r a e s t r u p , N i e l s o n , G o l e m b i o w s k a , & M o g i l n e c k a , 1 9 7 2 ; K u c z e n s k i G S e g a l , 1 9 7 8 ) . A s s t a t e d e a r l i e r , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t t h e 7 8 e f f e c t s o f t h e s e d r u g s i n " c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t " p a r a d i g m s a n d t h e i r a b i l i t y t o p r o d u c e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s s h a r e a c o m m o n b a s i s ( L y o n 5 R o b b i n s , 1 9 7 5 ; R o b b i n s , 1 9 7 6 ) . T h e a b i l i t y o f t h e s e d r u g s t o p r o d u c e s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r d o e s n o t s e e m t o d e p e n d o n a n i n t e r a c t i o n w i t h t h e " s t o r a g e p o o l " o f c a t c h o l a m i n e s , a s i t o c c u r s a c r o s s t h e r a n g e o f t h e s e d r u g s ; h o w e v e r , t h e n a t u r e o f t h e i r i n t e r a c t i o n w i t h r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t d o e s a p p e a r t o d i f f e r ( R o b b i n s , 1 S 7 8 ) . T h i s i s e v i d e n c e a g a i n s t t h e s e t w o b e h a v i o u r a l e f f e c t s s h a r i n g a s i n g l e u n d e r l y i n g p h a r m a c o l o g i c a l m e c h a n i s m . T h i s s u g g e s t s a l s o t h a t c a u t i o n s h o u l d b e e x e r c i s e d w h e n a t t e m p t s a r e m a d e t o g e n e r a l i s e a b o u t t h e s e d r u g s . T h i s d i s c u s s i o n h a s c o n c e n t r a t e d o n t h e f a c t t h a t p i p r a d r o l ( a t 1 0 m g / k g ) e n h a n c e s t h e e f f e c t o n b e h a v i o u r o f s t i m u l i p a i r e d d i r e c t l y w i t h r e w a r d . H o w e v e r , i t s h o u l d a l s o b e n o t e d t h a t s i m i l a r e f f e c t s w e r e o b s e r v e d w i t h s t i m u l i p a i r e d i n d i r e c t l y w i t h f o o d . T h i s c o n c l u s i o n i s s u p p o r t e d b y t h e p a t t e r n o f i n c r e a s e d r e s p o n d i n g f o r t o n e s o b s e r v e d i n t h e c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t p a r a d i g m w h e n t o n e s h a d O c c u r r e d i n t h e t h e s a m e e n v i r o n m e n t i n w h i c h f e e d i n g h a d t a k e n p l a c e . S u c h r e s u l t s a r e c o n s i s t e n t w i t h a n i n d i r e c t a s s o c i a t i o n b e t w e e n t o n e s a n d f o o d d u e t o S P C , t h e e f f e c t o f w h i c h i s e n h a n c e d b y t h e s t i n t u l a n t . , A n o t h e r p o s s i b l e e x p l a n a t i o n o f o f t h e s e d a t a i s t h a t t h e d r u g e n h a n c e d t h e e f f e c t s o f a " n o n -a s s o c i a t i v e " e f f e c t o f f e e d i n g o n r e s p o n d i n g f o r t h e t o n e s t i m u l u s , s u c h a s " s e n s i t i s a t i o n " . T w o r e s u l t s m a k e t h i s 7 9 u n l i k e l y . F i r s t l y , t h e g r o u p o f a n i m a l s f e d i n a d i f f e r e n t e n v i r o n m e n t f r o m t h a t o f P r e - e x p o s u r e a n d T e s t p h a s e s f a i l e d t o s h o w a s i m i l a r p a t t e r n o f e n h a n c e d r e s p o n d i n g f o r t o n e s i n t h e d r u g g e d s t a t e . T h i s r u l e s o u t a d i r e c t e f f e c t o f f e e d i n g . p e r s e . S e c o n d l y , a g a i n i n d r u g g e d a n i m a l s , f e e d i n g f a i l e d t o p r o d u c e e n h a n c e d r e s p o n d i n g f o r t o n e s i n t h e a b s e n c e o f p r i o r e x p o s u r e t c t o n e s . I t s h o u l d b e a s k e d , h o w e v e r , w h e t h e r t h e i n d i r e c t a s s o c i a t i o n p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h e p r e s e n t d a t a h a s b e e n o b s e r v e d i n o t h e r s t u d i e s o f t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t ? E a r l i e r s t u d i e s u s i n g p i p r a d r o l h a v e o b s e r v e d i t s e f f e c t o n r e s p o n d i n g f o r t h e t e s t s t i m u l u s i n a n i m a l s n e v e r e x p o s e d t o t h e u n c o n d i t i o n e d s t i m u l u s ( B o b b i n s , 1 9 7 8 ; B o b b i n s 5 K o o b , 1 9 7 8 ) o r o n r e s p o n d i n g o n a " n o s t i m u l u s " l e v e r ( R o b b i n s , 1 9 7 5 ) a s c o n t r o l s f o r t h e e f f e c t s o f t h e c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e r . I n n e i t h e r o f t h e s e c o n t r o l c o n d i t i o n s w o u l d a n i n d i r e c t a s s o c i a t i o n , a s h y p o t h e s i s e d a b o v e , b e e x p e c t e d t o i n f l u e n c e t h e p a t t e r n o f r e s p o n d i n g . I n o n e s t u d y ( R o b b i n s , 1 9 7 6 ) t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l o n r e s p o n d i n g f o r a s t i m u l u s p a i r e d p r e v i o u s l y w i t h r e w a r d w a s c o m p a r e d t o t h a t o n r e s p o n d i n g f o r t h e s a m e s t i m u l u s w h o s e p r e s e n t a t i o n w a s r a n d o m l y c o r r e l a t e d w i t h r e w a r d . I n t h i s s i t u a t i o n , s o m e i n d i r e c t a s s o c i a t i o n w o u l d b e e x p e c t e d i n t h e r a n d o m l y - e x p o s e d g r o u p . B e s p o n d i n g f o r t h e u n c o r r e l a t e d s t i m u l u s w a s s l i g h t l y e n h a n c e d b y t h e d r u g o n f i r s t t w o t e s t t r i a l s , d e s p i t e v e r y l o w o v e r a l l l e v e l s o f r e s p o n d i n g . N u m e r o u s p r o c e d u r a l d i f f e r e n c e s s u c h a s t h e u s e 80 o f r e p e a t e d d r u g t e s t i n g , , w a t e r a s t h e r e i n f o r c e r a n d d i f f e r i n g a m o u n t s o f t r a i n i n g a n d p r e e x p o s u r e t o t h e s t i m u l i c o u l d a c c o u n t f o r t h e f a i l u r e t o s e e c l e a r e v i d e n c e o f a n y i n d i r e c t a s s o c i a t i o n , s u c h a s t h a t s e e n i n t h e p r e s e n t s t u d y . . , T h u s , a n e f f e c t o f S P C w a s i n f e r r e d o n t h e b a s i s o f i n d i r e c t e v i d e n c e f r o m a p a r a d i g m n o t d e s i g n e d t o d i s p l a y s u c h e f f e c t s . T o f u r t h e r e v a l u a t e t h i s p o s s i b i l i t y , t h e e f f e c t o f p i p r a d r o l w a s o b s e r v e d i n a l i c k s u p p r e s s i o n p a r a d i g m t h a t h a d b e e n u s e d b y o t h e r s p r e v i o u s l y t o d e m o n s t r a t e S P C ( e . g . , P r e w i t t , 1 9 6 7 ) . H o w e v e r , p i p r a d r o l f a i l e d t o e n h a n c e e x p l i c i t S P C e f f e c t s i n t h e l i c k - s u p p r e s s i o n p a r a d i g m . , T h i s o c c u r r e d d e s p i t e t h e p r e v i o u s d e m o n s t r a t i o n o f e n h a n c e d s u p p r e s s i o n t o a s t i m u l u s p a i r e d d i r e c t l y w i t h s h o c k i n t h e s a m e p a r a d i g m . F a i l u r e t o o b s e r v e e n h a n c e m e n t o f S P C i n t h e s u p p r e s s i o n p a r a d i g m d o e s n o t a l l o w f o r a n y f i r m c o n c l u s i o n r e g a r d i n g t h e p o s s i b l e e f f e c t s o f p i p r a d r o l o n S P C i n t h e a p p e t i t i v e p a r a d i g m u s e d i n t h i s t h e s i s . E n h a n c e m e n t o f S P C m i g h t b e s e e n o n l y i n a p p e t i t i v e p a r a d i g m s a n d n o t i n t h e s u p p r e s s i o n s i t u a t i o n . A l s o , t h e e f f e c t o n b e h a v i o u r o f a s s o c i a t i o n o f c o n t i n u o u s e v e n t s s u c h a s f l o o r t e x t u r e , g e n e r a l i l l u m i n a t i o n o r o d o u r s a n d f o o d o r t o n e s m a y b e e n h a n c e d m o r e r e a d i l y t h a n e f f e c t s c f a s s o c i a t i o n o f t r a n s i e n t l i g h t s a n d t o n e s . . T h i s c o u l d b e d u e t o r e l a t i v e s a l i e n c e , d u r a t i o n o r c o m p l e x i t y o f t h e s t i m u l i . A f i n a l m a t t e r f o r c o n s i d e r a t i o n c o n c e r n s t h e q u e s t i o n o f i n d i r e c t a s s o c i a t i o n s w h i c h m a y h a v e b e e n p r e s e n t i n o u r e x p e r i m e n t a l p a r a d i g m . T h e t e r m " i n d i r e c t a s s o c i a t i o n " r e f e r s 8 1 t o t h e a s s o c i a t i o n o f a s t i m u l u s w i t h r e w a r d b y v i r t u e o f i t s d i r e c t a s s o c i a t i o n w i t h o t h e r s t i m u l i , t h e m s e l v e s a s s o c i a t e d d i r e c t l y w i t h r e w a r d . I f s u c h a s s o c i a t i o n s w e r e f o r m e d , i t s u g g e s t s t h a t d i s c r e t e e v e n t s s u c h a s t o n e s a n d t h e p r e s e n t a t i o n o f f o o d p e l l e t s c a n b e a s s o c i a t e d w i t h c o n t i n u o u s e v e n t s s u c h a s o v e r a l l l e v e l o f i l l u m i n a t i o n , f l o o r t e x t u r e o r o d o u r s . T h i s c o u l d o c c u r a s a r e s u l t o f t h e s i m p l e p h y s i c a l a n d t e m p o r a l c o n t i g u i t y o f t h e s t i m u l i , a n d d o e s n o t n e c c e s s a r i l y i m p l y t h e n e e d f o r a n y " p r e d i c t i v e " r e l a t i o n s h i p o r c o n t i n g e n c y b e t w e e n t h e m { s e e , e . g . , B e s c o r i a & W a g n e r , 1 9 7 2 ) . H o w e v e r , t h e r e i s c l e a r l y a " g l o b a l c o n t i n g e n c y " b e t w e e n , f o r e x a m p l e , t h e f o o d p e l l e t s a n d f l o o r t e x t u r e ; t h e e x p e r i m e n t a l c h a m b e r i s t h e o n l y p l a c e t h a t t h e a n i m a l e x p e r i e n c e s t h e s e p a r t i c u l a r e n v i r o n m e n t a l s t i m u l i t o g e t h e r w i t h t o n e s o r f o o d p e l l e t p r e s e n t a t i o n s . S u c h a n o v e r a l l p r e d i c t i v e r e l a t i o n s h i p m i g h t p r o v i d e t h e b a s i s f o r s u c h a n a s s o c i a t i o n , w i t h o u t h a v i n g t o i n v o k e e f f e c t s o f c o n t i g u i t y a l o n e . I f i t c a n b e c o n f i r m e d t h a t p i p r a d r o l e n h a n c e s t h e e f f e c t o n b e h a v i o u r o f i n d i r e c t a s s o c i a t i o n s b e t w e e n s t . i m . u i . l i a n d r e w a r d t h r o u g h a p r o c e s s s u c h a s S P C , t h i s w o u l d i n c r e a s e t h e g e n e r a l i t y c f a n y t h e o r y a t t e m p t i n g t o a c c o u n t f o r t h e d r u g ' s e f f e c t o n r e s p o n d i n g f o r c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t . 82 REFKIi E NCE S Adamec, R« 5 Melzack, B. The r o l e of m o t i v a t i o n and o r i e n t a t i o n i n sensory p r e c o n d i t i o n i n g . Canadian J o u r n a l 2l Ps jcho 1 og_y, 1970, 24, 231-239. .  A p p e l , J . B . , Drugs, shock i n t e n s i t y and the CEB. Psychopharmacoloqy, 1963, 4, 148-153. A z r i n , N . H . , & Hake, D.F. 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Exper i e n t i a , 1966, 22, 8 37. 83 H i l l , R . T . F a c i l i t a t i o n o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t a s a m e c h a n i s m o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a t i o n . I n C o s t a , E . , S G a r r a t i n i , L . ( E d s . ) A m p h e t a m i n e s a n d r e l a t e d c o m p o u n d s N e w y o r k , R a v e n P r e s s . 1 9 7 0 . I v e r s e n , L . I . T h e c h e m i s t r y o f t h e b r a i n . S c i e n t i f i c A m e r i c a n , 1 9 7 8 , 2 4 1 . 1 3 4 - 1 4 9 . K a m i n , L . J . T e m p o r a l a n d I n t e n s i t y C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e C o n d i t i o n e d S t i m u l u s . I n : P r o k a s y , W . P . ( E d ) C l a s s i c a l C o n d i t i o n i n q : A S y m p o s i u m . N e w Y o r k , A p p l e t o n - C e n t u r y -C r o f t s . 1 9 6 5 , K e l l y , P . H . D r u g i n d u c e d c h a n g e s i n m o t o r b e h a v i o u r . I n : I v e r s e n , L . I . , I v e r s e n , S . D . , & S n y d e r , S . H . ( E d s . ) , H a n d b o o k o f P s y c h o p h a r m a c o l o g y V o l u m e 8 . N e w Y o r k , P l e n u m P r e s s , 1 9 7 5 K e l l y , P . H , , S e v i o u r , P . M . , & I v e r s e n , S . D . . A m p h e t a m i n e a n d a p o m o r p h i n e r e s p o n s e s i n t h e r a t f o l l o w i n g 6 - O H D A l e s i o n s o f t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i a n d c o r p u s s t r i a t u m . . B r a i n R e s e a r c h , 1 9 7 5 , _ 9 4 , 5 0 7 - 5 2 2 . , K i e r n a n , C . C . M o d i f i c a t i o n o f t h e e f f e c t o f d - a m p h e t a m i n e s u l p h a t e b y p a s t e x p e r i e n c e i n t h e h o o d e d r a t . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 6 5 , 8 , 2 3 - 3 1 . K n o t t , P . D , , & C l a y t o n , K . N , D u r a b l e s e c o n d a r y r e i n f o r c e m e n t u s i n g b r a i n s t i m u l a t i o n a s t h e p r i m a r y r e i n f o r c e r . J o u r n a l o f C o m p a r a t i v e a n d P h y s i o l o g i c a l P s y c h o l o g y , 1 9 6 6 , 6.1 , 1 5 1 - 1 5 3 . K u c z e n s k i , R . , S S e g a l , D . S . D i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f d - a n d 1-a m p h e t a m i n e a n d m e t h y l p h e n i d a t e o n r a t s t r i a t a l d o p a m i n e b i o s y n t h e s i s . E u r o p e a n J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y , 1 9 7 5 , 3 0 , 2 4 4 - 2 5 1 . L a u e n e r , H. C o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n i n r a t s a n d t h e e f f e c t s o f p h a r m a c o l o g i c a l a g e n t s t h e r e o n . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 6 3 , 4 , 3 1 1 - 3 2 5 . L u b o w , R . E . , & S i e b e r t , L . L a t e n t I n h i b i t i o n w i t h i n t h e C E R P a r a d i g m . J o u r n a l o f C o m p a r a t i v e a n d P h y s i o l o g i c a l P s y c h o l o g y , 1 9 6 9 , 6 8 , 1 3 6 - 1 3 8 . " L y o n , M . , £ R o b b i n s , T . M , T h e a c t i o n o f c e n t r a l n e r v o u s s t i m u l a n t d r u g s : A g e n e r a l t h e o r y c o n c e r n i n g a m p h e t a m i n e e f f e c t s . I n : C u r r e n t d e v e l o p m e n t s i n p s y c h o p h a r m a c o l o g y V o l u m e 2 , 1 S 7 5 , S p e c t r u m P u b l i c a t i o n s , I n c . 84 M a c k i n t o s h , N . J . T h e P s y c h o l o g y o f A n i m a l L e a r n i n g . N e w Y o r k , A c a d e m i c P r e s s . 1974. M i c z e k , K . A . , S L u t t i n g e r , D . D i f f e r e n t i a l a t t e n u a t i o n o f t w o k i n d s o f c o n d i t i o n e d s u p p r e s s i o n b y d - a m p h e t a m i n e a n d a m o b a r b i t a l . J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l T h e r a p u t i c s . 1978, 205, 282-290. N i l a k a n t a n , 5 . , & R a n d r u p , A . P h y l o g e n e t i c a p p r o a c h t o t h e s t u d y o f b r a i n m e c h a n i s m s i n v o l v e d i n t h e a c t i o n o f a m p h e t a m i n e a n d o t h e r d r u g s . I n : P r o c e e d i n g s o f t h e S i x t h I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o f N e u r o p h a r m a c o l o g y , 1968, A m s t e r d a m . P h i l l i p s , A . G . , S F i b i g e r , H . C . D o p a m i n e r g i c a n d n o r a d r e n e r g i c s u b s t r a t e s o f p o s i t i v e r e i n f o r c e m e n t : d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f d - a n d 1 - a m p h e t a r a i n e . S c i e n c e , 1973, J.59, 575-577. P r e w i t t , E . P . N u m b e r o f p r e c o n d i t i o n i n g t r i a l s i n s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g u s i n g C E R t r a i n i n g . J o u r n a l o f C o m p a r a t i v e a n d P h y s i o l o g i c a l P s y c h o l o g y , 1967, 64., 360-362. R a n d r u p , A . , & M u n k v a d , I . D o p a a n d o t h e r n a t u r a l l y o c c u r i n g s u b s t a n c e s a s c a u s e s o f s e e r e o t y p y a n d r a g e i n r a t s . A c t a p s y c h i a t r i c a S c a n d i c a S u p p l e m e n t , 1966, 191, 193-199. r R a n d r u p , A . , & M u n k v a d , I . S t e r e o t y p e d a c t i v i t i e s p r o d u c e d b y a m p h e t a m i n e i n s e v e r a l a n i m a l s p e c i e s a n d m a n . P s y c h o p h a r m a c o l o q y , 1967, JM, 300-310. R a n d r u p , A . , S M u n k v a d , I . B i o c h e m i c a l , a n a t o m i c a l a n d p h y s i o l o g i c a l i n v e s t i g a t i o n s o f s t e r e o t y p e d b e h a v i o u r s i n d u c e d b y a m p h e t a m i n e s . I n C o s t a , E . , 6 G a r r a t i n i , L . ( E d s . ) A m p h e t a m i n e s a n d r e l a t e d c o m p o u n d s N e w . y o r k , R a v e n P r e s s . ,1970. , R i z l e y , R . C . , S R e s c o r l a , E . A . S e c o n d o r d e r C R a n d s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g . J o u r r i a l o f C o m p a r a t i v e a n d P h y s i o l o g i c a l P s y c h o l o g y , 1972, 78, 1-1 1.;'" R e s c o r l a , R . A . P a v l o v i a n C o n d i t i o n i n g a n d i t s p r o p e r c o n t r o l p r o c e e d u r e s . P s y c h o l o g i c a l R e v i e w , 1967, 74, 71-80. R e s c o r l a , R . A . , & W a g n e r , A . R . A t h e o r y o f P a v l o v i a n C o n d i t i o n i n g : V a r i a t i o n s i n t h e e f f e c t i v e n e s s o f r e i n f o r c e m e n t a n d n o n r e i n f o r c e m e n t . I n : B l a c k , D . , & P r o x a s y , W . F . ( E d s . ) . C l a s s i c a l C o n d i t i o n i n g - I I . ,1972. , 85 R o b b i n s , T . W . T h e p o t e n t i a t i o n o f c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t b y p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t d r u g s . A t e s t o f H i l l ' s h y p o t h e s i s . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 7 5 , 4 5 , 1 0 3 - 1 1 4 . R o b b i n s , 1 . 5 3 . R e l a t i o n s h i p s b e t w e e n t h e r e w a r d - e n h a n c i n g a n d s t e r e o t y p i c a l e f f e c t s o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t d r u g s . N a t u r e , 1 9 7 6 , 2 6 4 , 5 7 - 5 9 . R o b b i n s , T . W . T h e a c q u i s i t i o n o f r e s p o n d i n g w i t h c o n d i t i o n e d r e i n f o r c e m e n t : e f f e c t s o f p i p r a d r o l , d - a m p h e t a m i n e , m e t h y l p h e n i d a t e a n d n o m i f e n s i n e . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 7 8 , 5 8 , 7 9 - 8 7 . B o b b i n s , T . W . , & K o o b , G . . F . P i p r d r o l e n h a n c e s r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s o f s t i m u l i p a i r e d w i t h b r a i n s t i m u l a t i o n . P h a r m a c o l o g y , B i o c h e m i s t r y & B e h a v i o u r , 197 8, 8, 2 1 9 - 2 2 2 . S a h a k i a n , B . J . , B o b b i n s , T . W . . , S M o r g a n , M . J . T h e e f f e c t s o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s o n s t e r e o t y p y a n d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n s o c i a l l y - d e p r i v e d a n d c o n t r o l r a t s . B r a i n R e s e a r c h , 1 9 7 5 , 8 4 , 1 9 5 - 2 0 5 . S c h e e l - K r u g e r , J . C o m p a r a t i v e s t u d i e s o f v a r i o u s a m p h e t a m i n e a n a l o g u e s d e m o n s t r a t i n g d i f f e r e n t i n t e r a c t i o n s w i t h t h e m e t a b o l i s m o f c a t e c h o l a m i n e s i n t h e b r a i n . E u r o p e a n J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y , 1 9 7 1 , _I4, 4 7 - 5 9 . . S i e d e l , R . J . A r e v i e w o f s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g . P s y c h o l o g i c a l B u l l e t i n , 1 9 5 9 , 5 6, 5 8 - 7 9 . S n y d e r , S . H . M a d n e s s a n d t h e B r a i n . N e w Y o r k , M c G r a w - H i l l . 1 9 7 4 . S t e i n , L . S e c o n d a r y r e i n f o r c e m e n t w i t h s u b c o r t i c a l s t i m u l a t i o n . . S c i e n c e , 1 9 5 8 , 1 2 7 , 4 6 6 - 4 6 7 . S t e i n , L . . A m p h e t a m i n e a n d n e u r a l r e w a r d s y s t e m s . I n : S t e i n b u r g , H . , & K n i g h t , S . V . ( E d s ) . A n i m a l B e h a v i o u r a n d D r u g A c t i o n . L o n d o n : C h u r c h i l l , 1 9 6 4 . 9 1 - 1 1 8 . S t e i n , L . , S R a y , O . S . S e l f - r e g u l a t i o n o f b r a i n s t i m u l a t i o n c u r r e n t i n t e n s i t y i n t h e r a t . S c i e n c e , 1 9 5 9 , 1 3 0 , 5 7 0 -5 7 2 . T a i t , fi. W . , B l a c k , J . , & K a t z , M . S e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g u s i n g t h e C E B , C a n a d i a n J o u r n a l o f P s y c h o l o g y , 1 9 7 2 , 2 6 , 2 0 1 - 2 0 5 . 86 T a i t , R . W . , M a r q u i s , H . A . , W e i n s t e i n , I., S S u b o s k i , M . D . E x t i n c t i o n o f s e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g u s i n g C E R t r a i n i n g . J o u r n a l o f C o m p a r a t i v e a n d P h y s i o l o g i c a l P s y c h o l o g y , 1 9 6 9 , 6 9 , 1 7 0 - 1 7 2 . . • T e n e n , S . S . R e c o v e r y t i m e a s a m e a s u r e o f C E R s t r e n g t h : e f f e c t s o f b e n z o d i a z e p i n e s , a m o b a r b i t o l , c h l o r p r o m a z i n e a n d a m p h e t a m i n e . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 6 7 , _ 1 2 , 1 - 7 . T h o m p s o n , R . P . S e n s o r y p r e c o n d i t i o n i n g . I n : T h o m p s o n , R . F . , 6 V o s s , . J . F . , ( E d s ) T o p i c s i n L e a r n i n g a n d P e r f o r m a n c e . , H e w Y o r k , A c a d e m i c P r e s s . 1 9 7 2 . , T h o r n b e r g , T . E . , 6 M o o r e , K . E . T h e r e l a t i v e i m p o r t a n c e o f d o p a m i n e r g i c a n d n o r a d r e n e r g i c n e u r o n e s f o r t h e s t i m u l a t i o n o f l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a m p h e t a m i n e a n d o t h e r d r u g s . M e u r o p h a r m a c o l o g y , 1 9 7 3 , _ 1 2 , 8 5 3 - 8 6 6 . Y o k e l , B , A . , S W i s e , E . A . I n c r e a s e d l e v e r p r e s s i n g f o r a m p h e t a m i n e a f t e r p i m o z i d e i n r a t s : I m p l i c a t i o n s f o r a d o p a m i n e t h e o r y o f r e w a r d . S c i e n c e , 1 9 7 5 , 1 8 7 , 5 4 7 - 5 4 8 . W i l s o n , M . C , H i t o m i , H . , 6 S c h u s t e r , C . R . P s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s e l f a d m i n i s t r a t i o n a s a f u n c t i o n o f d o s a g e p e r i n j e c t i o n i n t h e r h e s u s m o n k e y . P s y c h o p h a r m a c o l o g y , 1 9 7 1 , 2 2 , 2 7 1 - 2 8 1 . , 

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