Open Collections

UBC Theses and Dissertations

UBC Theses Logo

UBC Theses and Dissertations

The adsorption of atropine sulfate and selected opium alkaloids and sulfonamides by kaolin Choi, Ho Pang 1975

Your browser doesn't seem to have a PDF viewer, please download the PDF to view this item.

Item Metadata

Download

Media
831-UBC_1975_A6_7 C46.pdf [ 5.04MB ]
Metadata
JSON: 831-1.0093186.json
JSON-LD: 831-1.0093186-ld.json
RDF/XML (Pretty): 831-1.0093186-rdf.xml
RDF/JSON: 831-1.0093186-rdf.json
Turtle: 831-1.0093186-turtle.txt
N-Triples: 831-1.0093186-rdf-ntriples.txt
Original Record: 831-1.0093186-source.json
Full Text
831-1.0093186-fulltext.txt
Citation
831-1.0093186.ris

Full Text

T H E A D S O R P T I O N O F A T R O P I N E S U L F A T E A N D S E L E C T E D O P I U M A L K A L O I D S A N D S U L F O N A M I D E S B Y K A O L I N b y HO P A N G C H O I B . S c , U N I V E R S I T Y O F HONG KONG HONG K O N G , 1 9 7 1 A T H E S I S S U B M I T T E D I N P A R T I A L F U L F I L M E N T O F T H E R E Q U I R E M E N T S F O R T H E D E G R E E O F M A S T E R O F S C I E N C E i n t h e D i v i s i o n o f P h a r m a c e u t i c a l C h e m i s t r y o f t h e F a c u l t y o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s We a c c e p t t h i s t h e s i s a s c o n f o r m i n g t o t h e r e q u i r e d s t a n d a r d T H E U N I V E R S I T Y O F B R I T I S H C O L U M B I A f. O C T O B E R , 19 7 5 In p r e s e n t i n g t h i s t h e s i s in p a r t i a l f u l f i l m e n t o f the requirements fo r an advanced degree at the U n i v e r s i t y of B r i t i s h Columbia, I agree that the L i b r a r y s h a l l make i t f r e e l y a v a i l a b l e fo r reference and study. I f u r t h e r agree t h a t permiss ion for e x t e n s i v e copying of t h i s t h e s i s f o r s c h o l a r l y purposes may be granted by the Head of my Department or by h i s r e p r e s e n t a t i v e s . It i s understood that copying or p u b l i c a t i o n of t h i s t h e s i s f o r f i n a n c i a l cgain s h a l l not be a l lowed without my w r i t t e n p e r m i s s i o n . Department of kA&AJ^^l /^tSu2^£jL^ The U n i v e r s i t y of B r i t i s h Columbia 2075 Wesbrook Place Vancouver, Canada V6T 1W5 Date II OCA.. 1 A B S T R A C T T h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n k a o l i n a n d c h l o r -p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e , c o d e i n e p h o s p h a t e , m o r p h i n e s u l f a t e , a t r o p i n e s u l f a t e , a n d f o u r s u l f o n a m i d e s w e r e s t u d i e d i n v i t r o . W i t h t h e e x c e p t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a n d t h r e e o f t h e s u l f o n a m i d e s , t h e s e t e s t d r u g s h a v e b e e n c o m b i n e d w i t h k a o l i n i n t o a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n s . D u e t o s o l u b i l i t y p r o b l e m s , t h e a d s o r p t i o n o f t h e s u l f o n a m i d e s b y k a o l i n w a s i n v e s t i g a t e d i n 1 : 1 2 . 5 h y d r o -c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . A l l o t h e r s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t i n w a t e r a n d i n p H 1 . 2 , 3 . 0 , a n d 5 . 0 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n s a n d a t a t e m p e r a t u r e o f 3 7 . 0 ° C . T h e d a t a f o r a d s o r b e d d r u g s c o u l d , i n m o s t i n s t a n c e s , b e r e p r e s e n t e d g r a p h i c a l l y o n t h e b a s i s o f e i t h e r t h e F r e u n d l i c h o r L a n g m u i r a d s o r p t i o n e q u a t i o n s . H o w e v e r , s e v e r a l o f t h e a d s o r p t i o n i s o -t h e r m s w e r e c l a s s i f i e d a c c o r d i n g t o t h e s y s t e m o u t l i n e d b y G i l e s a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 6 0 ) . D e s o r p t i o n s t u d i e s f o r a d s o r b e d d r u g s w e r e c a r r i e d o u t i n a q u e o u s s o l u t i o n . U n d e r t h e e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s c i t e d , t h e s u l f o n a m i d e s w e r e n o t a d s o r b e d b y k a o l i n . A l l o t h e r t e s t d r u g s w e r e a d s o r b e d b y t h i s c l a y . I n g e n e r a l , a d s o r p t i o n v a r i e d w i t h t h e p H o f t h e a d s o r p t i o n m e d i u m . W i t h t h e e x c e p t i o n o f a t r o p i n e s u l f a t e , t h e a d s o r p t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a n d t h e o p i u m a l k a l o i d s a p p e a r s t o b e a r e v e r s i b l e p r o c e s s . On t h e b a s i s o f d a t a o b t a i n e d , i t w a s e s t i m a t e d t h a t o v e r 9 0 % o f a n o r m a l d o s e o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e , a t r o p i n e s u l f a t e , m o r p h i n e s u l f a t e , o r c o d e i n e p h o s p h a t e w o u l d b e a d s o r b e d b y a n o r m a l d o s e ( s i x g m . ) o f k a o l i n i f t h e d r u g a n d t h e a d s o r b e n t w e r e a l l o w e d t o e q u i l i b r a t e i n 4 0 m l . o f w a t e r . T h e i n v i v o s i g n i f i c a n c e o f t h e s e r e s u l t s i s n o t k n o w n . H o w e v e r , o n t h e b a s i s o f i n v i v o d a t a f o r l i n c o m y c i n h y d r o -c h l o r i d e ( W a g n e r , 1 9 6 6 ) a n d a l i m i t e d n u m b e r o f o t h e r d r u g s , d e c r e a s e s i n p l a s m a l e v e l s f o l l o w i n g c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o f k a o l i n c o n t a i n i n g p r e p a r a t i o n s a r e g r e a t e r t h a n t h o s e t h a t m i g h t b e p r e d i c t e d b y i n v i t r o d a t a . T h i s m a y , t h e r e f o r e , i m p l y t h a t t h e i n c o r p o r a t i o n o f o p i u m a l k a l o i d s o r a t r o p i n e s u l f a t e i n t o a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n s c o n t a i n i n g k a o l i n i s u n d e s i r a b l e b u t t h e f i n a l p r o o f o f s u c h a n a s s u m p t i o n m u s t b e b a s e d o n c a r e f u l l y c o n t r o l l e d s t u d i e s i n m a n . T h i s a b s t r a c t r e p r e s e n t s t h e t r u e c o n t e n t s o f t h e t h e s i s s u b m i t t e d . S u p e r v i s o r 1 i i i T A B L E O F C O N T E N T S P a g e I . I N T R O D U C T I O N 1 I I . L I T E R A T U R E S U R V E Y 4 1 . K a o l i n 4 2 . T h e o r y o f A d s o r p t i o n 9 3 . A d s o r p t i o n o f D r u g s b y K a o l i n 1 5 4 . I n V i v o S t u d i e s 2 2 I I I . T H E T E S T D R U G S 2 7 1 . C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e 2 7 2 . C o d e i n e P h o s p h a t e 2 9 3 . M o r p h i n e S u l f a t e 3 1 4 . A t r o p i n e S u l f a t e 3 4 5 . T T h e S u l f o n a m i d e s 36 I V . E X P E R I M E N T A L 4 2 1 . A p p a r a t u s 4 2 2 . C h e m i c a l s a n d R e a g e n t s 4 4 3 . A n a l y t i c a l P r o c e d u r e s f o r a n d S t a b i l i t y C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e T e s t D r u g s 4 7 4 . A A d s o r p t i > o n C G h a r . a c ^ e r i s t i ' G s o c 5 f t M i e T T e s t D r u g s 6 5 5 . D e s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e T e s t D r u g s 6 7 V . R E S U L T S A N D D I S C U S S I O N 7 0 1 . E q u i l i b r i u m T i m e f o r t h e A d s o r p t i o n P r o c e s s 7 0 2 . C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e . 7 4 i v P a ? e (a) Adsorption Characteristics i n Aqueous Solution 74 (b) Adsorption Characteristics i n pH 1.2, 3.0, and 5.0 Solutions. 80 (c) Desorption Characteristics of CPZSHCl 86 (d) Adsorption Interaction between Therapeutical: Doses of CPZ-HC1 and Kaolin 89 3. Codeine Phosphate 90 (a) Adsorption Characteristics i n Aqueous Solution 90 (b) Adsorption Characteristics i n pH 1.2, 3.0, and 5.0 Solutions 94 (c) Desorption Characteristics of CDN-P04 9 8 (d) Adsorption Interaction between TherapeuticaDoses of CDN-PO. and Kaolin 7 99 4. Morphine Sulfate 100 (a) Adsorption Characteristics i n Aqueous Solution 100 (b) Adsorption Characteristics i n pH 1.2, 3.0, and 5.0 Solutions 100 (c) Desorption Characteristics of MOP-SO^ 106 (d) Adsorption Interaction between TherapeuticaDoses of M©£-SO. and Kaolin ' 7 106 5. Atropine Sulfate 110 (a) Adsorption Characteristics i n Aqueous Solution 110 (b) Adsorption Characteristics i n pH 1.2, 3.0, and 5.0 Solutions 114 (c) Desorption Characteristics of ATP-SC>4 118 o V P a g e (d ) A d s o r p t i o n I n t e r a c t i o n b e t w e e n T h e r a p e u t i c D o s e s o f A T P - S O . a n d K a o l i n : . . . 1 1 8 6 . T h e S u l f o n a m i d e s 1 2 0 V I ; S U M M A R Y A N D C O N C L U S I O N S 1 2 2 R E F E R E N C E S 1 2 8 B I O G R A P H I C A L I N F O R M A T I O N 1 3 2 A P P E N D I X E S 1 3 3 LIST OF TABLES v i Table Page 1 The e f f e c t of time on the amount of chlorpromazine hydrochloride adsorbed per gm. of kaolin 71 2 The e f f e c t of time on the amount of codeine phosphate adsorbed per gm. of kaolin 72 3 The e f f e c t of time on the amount of morphine sulfate adsorbed per gm. of kaolin 72 4 The e f f e c t of time on the amount of atropine sulfate adsorbed per gm. kaolin 73 5 The e f f e c t of time on the amount of chlorpromazine hydrochloride adsorbed per gm. of kaolin 73 6 Adsorption data for chlorpromazine hydrochlor-df-.; ide by kaolin 75 7 Adsorption of chlorpromazine hydrochloride by kaolin at 37 C 85 8 E f f e c t of f i v e - f o l d d i l u t i o n of chlorpromazine hydrochloride-kaolin suspension with water on chlorpromazine hydrochloride adsorption .... 88 9 Adsorption data for codeine phosphate by kaolin 91 10 Adsorption of codeine phosphate by kaolin at 37°C 97 •11 E f f e c t of f i v e - f o l d d i l u t i o n of codeine phosphate-kaolin suspension with water on codeine phosphate adsorption 99 12 Adsorption data for morphine sulfate by kaolin 102 13 Adsorption of morphine sulfate by kaolin at 37 C 107 14 E f f e c t of f i v e - f o l d d i l u t i o n of morphine sul f a t e - k a o l i n suspension with water on morphine sulfate adsorption 108 15 Adsorption data for atropine sulfate by kaolin 112 v i i Table Page 16 Adsorption of atropine sulfate by kaolin at 37°C 117 17 E f f e c t of f i v e - f o l d d i l u t i o n of atropine sul f a t e - k a o l i n suspension with water on atropine sulfate adsorption 119 v i i i LIST OF FIGURES 1 Diagrammatic s k e t c h o f the s t r u c t u r e o f the k a o l i n l a y e r 5 2 System o f i s o t h e r m c l a s s i f i c a t i o n 12 3 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e 2 7 4 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f c o d e i n e phosphate 30 5 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f morphine s u l f a t e 32 6 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f a t r o p i n e s u l f a t e 35 7 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a d i a z i n e 38 8 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a m e r a z i n e 39 9 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a m e t h a z i n e 40 10 C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f i s o x a z o l e 41 11 C o n s t a n t temperature r e a c t i o n tank 43 12 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e 48 13 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f c o d e i n e phosphate .... 52 14 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f morphine s u l f a t e ..... 55 15 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f r.eineekate d e r i v a t i v e o f a t r o p i n e s u l f a t e 58 16 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u l f a d i a z i n e 61 17 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u l f a m e r a z i n e 62 18 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u l f a m e t h a z i n e 6 3 19 S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u l f i s o x a z o l e 64 20 A d s o r p t i o n i s o t h e r m a t 37°C f o r c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e by k a o l i n s u s peridediinwwater 77 21 Langmuir i s o t h e r m a t 37°C f o r c h l o r p r o m a z i n e h. h y d r o c h l o r i d e by k a o l i n suspended i n w a t e r 78 i x 22 Adsorption isotherm at 37<JC for chlorpromazine hydrochloride by kaolin, suspended i n pH 1.2, pH 3.0, and pH 5.0 solutions 82 2 3 Langmuir isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended in.pH 3.0 andapHcS. 0 solutions 83 24 Freundlich isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n pH 1.2 solution 84 25 AdAdsorption isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n water 92 26 Langmuir isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n water 9 3 27 Adsorption isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n pH 1.2, pH 3.0, and pH 5.0 solutions 95 2 8 Langmuir isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n pH 3.0 and pH 5.0 solutions 96 29 Adsorption isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspended i n water . . . ^  101 30 Langmuir isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspended i n water 10 3 31 Adsorption isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspended i n pH 1.2, pH 3.0, and pH 5.0 solutions 104 32 Langmuir isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspended i n pH 3.0 and pH 5.0 solute^ '~ tions 105 33 Adsorption isotherm at 37°C for atropine sulfate by kaolin suspended i n water I l l 34 Langmuir isotherm at 37°C for atropine sulfate by kaolin suspended i n water 113 35k Adsorption isotherm at 37°C for atropine su l f a t e by kaolin suspended i n pH 1.2, pH 3.0, and pH 5.0 solutions 115 36 Langmuir isotherm at 37°C for atropine sulfate by kaolin suspended i n pH 1.2 and pH 5,0 -~ - ; •. solutions 116 X A C K N O W L E D G E M E N T S I w i s h t o e x p r e s s my s i n c e r e g r a t i t u d e a n d a p p r e c i a t i o n t o : -D r . M . P e r n a r o w s k i f o r h i s e n c o u r a g e m e n t a n d g u i d e n c e d u r i n g my s t u d i e s . D r . T . B r o w n f o r h i s s u g g e s t i o n s a n d c r i t i c i s m s o f t h e o r i g i n a l m a n u s c r i p t . D r . F . Sfo A b b o t t f o r . h i s c o u n s e l l i n g i n o r g a n i c c h e m i s t r y . M i s s M . L a i f o r h e r a b l e - t y p i n g o f t h i s m a n u s c r i p t . F i n a n c i a l a s s i s t a n c e i n t h e f o r m o f a s c h o l a r s h i p f r o m t h e C a n a d i a n C o m m o n w e a l t h S c h o l a r s h i p a n d F e l l o w s h i p A d m i n i s t r a t i o n i s g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e d . 1 I . I N T R O D U C T I O N K a o l i n , a h y d r o u s a l u m i n u m s i l i c a t e c l a y w i t h a n a p p r o x i m a t e e m p i r i c a l f o r m u l a o f 2 H 0 . A l 0 o . 2 S i C » , h a s b e e n 2 2 J 2 u s e d t o t r e a t d i a r r h e a f o r o v e r t w o h u n d r e d y e a r s . I t s v a l u e a s a t h e r a p e u t i c a g e n t i s t h o u g h t t o d e p e n d o n i t s a b i l i t y t o a d s o r b t h e t o x i n s , b a c t e r i a , a n d v i r u s e s w h i c h c a u s e d i a r r h e a a n d t o p r o v i d e a p r o t e c t i v e c o a t i n g f o r t h e i n t e s t i n a l m u c o s a . K a o l i n i s n o r m a l l y u s e d i n c o m b i n a t i o n w i t h o t h e r d r u g s . T h e B r i t i s h P h a r m a c e u t i c a l C o d e x 1 9 6 8 d e s c r i b e s a k a o l i n a n d m o r p h i n e m i x t u r e , t h e r a t i o n a l e b e h i n d s u c h a c o m b i n a t i o n b e i n g t h a t , i n a d d i t i o n t o t h e e f f e c t o f k a o l i n , t h e o p i a t e a l k a l o i d a c t s d i r e c t l y o n t h e s m o o t h m u s c l e o f t h e g u t t o p r o d u c e s p a s m w i t h d e c r e a s e d p e r i s t a l s i s . T h e C o m p e n d i u m o f P h a r m a c e u t i c a l s a n d S p e c i a l t i e s ' 7 5 l i s t s s e v e r a l k a o l i n - o p i a t e , k a o l i n - a n t i c h o l i n e r g i c , a n d k a o l i n -a n t i b i o t i c c o m b i n a t i o n s . I t i s c l a i m e d t h a t t h e a n t i c h o l i n e r -g i c s s i g n i f i c a n t l y r e d u c e t h e t o n e a n d m o t i l i t y o f t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t b y p r o d u c i n g p a r a s y m p a t h e t i c b l o c k a d e , w h i l e t h e a n t i b i o t i c s e l i m i n a t e t h e m i c r o - o r g a n i s m s t h a t c a u s e t h e i l l n e s s . I n p r i n c i p l e , i f t h e e f f e c t s o f t h e i n d i -v i d u a l a c t i v e i n g r e d i e n t s i n t h e c o m b i n a t i o n s a r e a d d i t i v e , t h e s e m u l t i - c o m p o n e n t p r e p a r a t i o n s s h o u l d b e m o r e s a t i s f a c t o r y 2 a n t i d i a r r h e a l a g e n t s . H o w e v e r , a n y s i g n i f i c a n t i n t e r a c t i o n b e t w e e n s u c h d r u g s a n d k a o l i n c o u l d r e s u l t i n a p r o d u c t w h i c h f a i l s t o c o m p l y w i t h l a b e l c l a i m s . S e v e r a l i n v i t r o s t u d i e s i n t h e l i t e r a t u r e i n d i c a t e t h a t a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n s o c c u r b e t w e e n k a o l i n a n d m a n y d r u g s . A l t h o u g h t h e r e a r e f e w i n v i v o s t u d i e s o n t h e e f f e c t o f k a o l i n o n d r u g a b s o r p t i o n , i n v i v o s t u d i e s w i t h o t h e r a d s o r b e n t s s u c h a s c h a r c o a l a n d a t t a p u l g i t e s u g g e s t t h a t a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e a d s o r b e n t s a n d d r u g s a l t e r t h e i r a b s o r p t i o n f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t . T h e u s e f u l n e s s o f k a o l i n - d r u g c o m b i n a t i o n s , i s , t h e r e f o r e , o p e n t o q u e s t i o n a n d c a n b e g u a -r a n t e e d o n l y i f b o t h i n v i t r o a n d i n v i v o d a t a a r e a v a i l a b l e . T h e r e p o r t o n o v e r - t h e - c o u n t e r ( O T C ) l a x a t i v e , a n t i -d i a r r h e a l , e m e t i c , a n d a n t i e m e t i c d r u g p r o d u c t s b y t h e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n w h i c h a p p e a r e d i n F e d e r a l R e g i s t e r , ( 1 9 7 5 ) , r e c o m m e n d e d t h a t " a d d i t i o n a l i n f o r m a t i o n i s n e e d e d r e g a r d i n g t h e i n t e r a c t i o n o f k a o l i n w i t h o t h e r d r u g s s u c h a s c a r d i a c g l y c o s i d e s , a n t i b i o t i c s , a l k a l o i d s , a n d v i t a m i n s " . T h i s i n v e s t i g a t i o n a t t e m p t s t o p r o v i d e s o m e i n f o r m a t i o n w i t h r e s p e c t t o i n v i t r o i n t e r a c t i o n s b e t w e e n k a o l i n a n d s e l e c t e d s u l f a d r u g s ; k a o l i n a n d a t r o p i n e s u l f a t e , a n a n t i -c h o l i n e r g i c ; k a o l i n a n d m o r p h i n e s u l p h a t e , k a o l i n a n d c o d e i n e p h o s p h a t e , b o t h b e i n g o p i a t e a l k a l o i d s ; a s w e l l a s b e t w e e n k a o l i n a n d c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e T h e l a t t e r 3 d r u g i s a t r i c y c l i c d e p r e s s a n t . I t s a d s o r p t i o n b y a l u m i n u m h y d r o x i d e h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e i t s a b s o r p t i o n a n d i t i s u s e d i n t h i s s t u d y a s a m o d e l t e s t c o m p o u n d . A d s o r p t i o n a s w e l l a s d e s o r p t i o n s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t s i n c e b o t h p r o c e s s e s c o u l d b e i m p o r t a n t i n d e t e r m i n i n g t h e e f f e c t o f t h e i n t e r a c t i o n o n t h e a b s o r p t i o n o f d r u g f r o m t h e g a s t r o -i n t e s t i n a l t r a c t . S i n c e t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t c o v e r s a w i d e r a n g e o f p H v a l u e s , a d s o r p t i o n e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d u n d e r d i f f e r e n t p H c o n d i t i o n s . A l t h o u g h t h e i n v i t r o i n f o r m a t i o n o b t a i n e d i n t h i s s t u d y c a n n o t b e e x t r a -p o l a t e d d i r e c t l y t o t h e u s e o f t h e s e c o m b i n a t i o n s i n v i v o , t h e r e s u l t s i n d i c a t e d t h a t , i n s o m e i n s t a n c e s , a p o t e n t i a l i n v i v o i n t e r a c t i o n m a y o c c u r . T h e f i n a l p r o o f o f s u c h a n i n t e r a c t i o n m u s t b e a n i n v i v o s t u d y i n m a n . 4 I I . LITERATURE SURVEY 1. K a o l i n K a o l i n i s a c o r r u p t i o n o f t h e C h i n e s e w o r d " k a u l i n g " , m e a n i n g " h i g h r i d g e " , t h e name o f a h i l l n e a r J a u c h a u F u , C h i n a , w h e r e , c e n t u r i e s a g o , t h e s u b s t a n c e was f i r s t o b-t a i n e d . The n o m e n c l a t u r e o f t h e k a o l i n m i n e r a l s now b e i n g u s e d i s b a s e d on t h a t o f R o s s and K e r r ( 1 9 3 1 ) . They d e s -c r i b e d k a o l i n a s " t h e r o c k mass w h i c h i s composed e s s e n t i a l -l y o f a c l a y m a t e r i a l t h a t i s l o w i n i r o n a n d u s u a l l y w h i t e o r n e a r l y w h i t e i n c o l o u r . The k a o l i n - f o r m i n g c l a y s a r e h y d r o u s a l u m i n u m s i l i c a t e s o f a p p r o x i m a t e l y t h e c o m p o s i t i o n 2 H 2 0 . A l 2 0 3 . 2 S i 0 2 and i t i s b e l i e v e d t h a t o t h e r b a s e s i f p r e -s e n t r e p r e s e n t i m p u r i t i e s o r a d s o r b e d m a t e r i a l s . K a o l i n i t e i s t h e m i n e r a l t h a t c h a r a c t e r i z e s m o s t k a o l i n s . " K a o l i n N.F. i s a n a t i v e h y d r a t e d a l u m i n u m s i l i c a t e , p o w d e r e d a n d f r e e d f r o m g r i t t y p a r t i c l e s b y e l u t r i a t i o n . C l a s s i f i c a t i o n o f t h e c l a y m i n e r a l s on t h e b a s i s o f t h e i r . s t r u c t u r e . ( G r i m , 1953): p l a c e s k a o l i n i t e , t h e m a j o r m i n e r a l o f k a o l i n , i n t h e t w o - l a y e r c r y s t a l l i n e c a t e g o r y . The s t r u c t u r e o f t h e m i n e r a l was f i r s t d e s c r i b e d by P a u l i n g ( 1 9 3 0 ) . He s u g g e s t e d t h a t t h e s t r u c t u r e c o n s i s t s o f a s h e e t o f S i - 0 t e t r a h e d r a a r r a n g e d i n a h e x a g o n a l n e t w o r k w i t h a s u p e r p o s e d s h e e t o f A l - ( 0 , 0 H ) o c t e h e d r a , t h e two t o g e t h e r f o r m i n g a l a y e r o f c o m p o s i t i o n 2 H 2 0 . A l ^ O ^ . 2 S i 0 2 . L a t e r , G r u n e r ( 1 9 3 2 ) , u s i n g X - r a y powder p h o t o g r a p h i c t e c h n i q u e s , - 5 - i d e s c r i b e d £ h e s t r u c t u r e i n m o r e d e t a i l . H e p r o p o s e d t h a t t h e u n i t c e l l i n . ' t h e k a o l i n i t e l a t t i c e i s m o n o c l i n i c , c o n -t a i n i n g t w o 2H2O.AI2O2. 2SiC>2 l a y e r s p e r c e l l . H e n d r i c k s ( 1 9 3 6 ) o b t a i n e d c o n f i r m a t o r y d a t a b y u s i n g b o t h X - r a y a n d e l e c t r o i o d i f f r a c t i o n m e t h o d s . T h i s s t r u c t u r e w a s r e - d e f i n e d b y B r i n d l e y a n d R o b i n s o n ( 1 9 4 6 ) w h o c l a i m e d t h a t t h e u n i t c e l l o f t h e k a o l i n i t e l a t t i c e i s t r i c l i n i c a n d t h a t i t c o n s i s t s o f o n l y o n e 2 ^ 0 . A ^ O ^ . 2 S i ° 2 l a y e r . A c c o r d i n g t o t h e s e r e s e a r c h e r s , t h e p r i n c i p a l b u i l d i n g b l o c k s o f k a o l i n i t e a r e t w o - d i m e n s i o n a l a r r a y s o f s i l i c o n - o x y g e n - t e t r a h e d r a a n d t w o - d i m e n s i o n a l a r r a y s o f a l u m i n u m - o x y g e n - h y d r o x y l o c t a h e d r a . A d i a g r a m m a t i c s k e t c h o f t h e k a o l i n i t e s t r u c t u r e i s s h o w n i n F i g u r e 1 ; F i g u r e 1 . D i a g r a m m a t i c s k e t c h o f t h e - - s t r u c t u r e o f t h e k a o l i n l a y e r ( G r i m , 1 9 5 3 ) . 6 I n t h e s i l i c o n - o x y g e n s h e e t s , t h e s i l i c o n atoms a r e c o o r d i n a t e d w i t h f o u r o x y g e n atoms l o c a t e d a t t h e c o r n e r s o f a r e g u l a r t e t r a h e d r o n w i t h t h e s i l i c o n atom i n t h e c e n t r e . I n t h i s s h e e t , t h r e e o f t h e f o u r o x y g e n atoms o f e a c h t e t r a -h e d r o n a r e s h a r e d b y t h r e e n e i g h b o u r i n g t e t r a h e d r a . The f o u r t h o x y g e n atom o f e a c h t e t r a h e d r o n i s p o i n t e d downward, l y i n g i n a common p l a n e w i t h t h e t o p l a y e r o f an a r r a y o f a l u m i n u m - o x y g e n - h y d r o x y l o c t a h e d r a . I n t h i s a l u m i n u m -o x y g e n - h y d r o x y l s h e e t , t h e a l u m i n u m atoms a r e c o o r d i n a t e d w i t h s i x o x y g e n atoms o r h y d r o x y l g r o u p s w h i c h a r e l o c a t e d a r o u n d t h e a l u m i n u m atom w i t h t h e i r c e n t r e s on t h e s i x c o r n e r s o f a r e g u l a r o c t a h e d r o n . The o x y g e n atoms a n d h y d r o x y l g r o u p s l i e i n two p a r a l l e l p l a n e s w i t h a l u m i n u m atoms b e t w e e n t h e s e p l a n e s . I n t h e l a y e r common t o t h e o c t a h e d r a l a n d t e t r a h e d r a l g r o u p s , two t h i r d s o f t h e atoms a r e s h a r e d b y s i l i c o n a n d a l u m i n u m . The c h a r g e d i s t r i b u t i o n i n t h e l a y e r s i s as f o l l o w s : 6 0 2 -1 2 -4 S i . 4+ 1 6 + 4 0 2 + 2 ( 0 H ) 1 0 - ( l a y e r common t o t e t r a h e d r a l and o c t a h e d r a l s h e e t s ) 4 A 1 3+ 1 2 + 6 (OH) 6 7 a n d , t h e r e f o r e , t h e c h a r g e s w i t h i n t h e s t r u c t u r a l u n i t s a r e b a l a n c e d . H o w e v e r , u n d e r c e r t a i n c o n d i t i o n s , t h i s p e r f e c t b a l a n c e o f c h a r g e s i s d i s t u r b e d . G r i m ( 1 9 5 3 ) s u g g e s t e d t h a t b r o k e n b o n d s a r o u n d t h e e d g e s o f t h e s i l i c a - a l u m i n a u n i t s w o u l d g i v e r i s e t o u n s a t i s f i e d c h a r g e s . C h a r g e s i n t h e t e t r a -h e d r a l s i l i c o n l a y e r w i l l i n v a r i a b l y b e p o s i t i v e i r r e s p e c t i v e o f p H , w h i l e t h o s e i n t h e o c t a h e d r a l a l u m i n u m l a y e r w i l l , d u e t o t h e a m p h o t e r i c n a t u r e o f a l u m i n u m , v a r y w i t h p H . T h e y w i l l b e p o s i t i v e a t l o w p H a n d n e g a t i v e a t h i g h e r p H v a l u e s . T h u s a t l o w p H , t h e e n t i r e e d g e c a r r i e s a p o s i t i v e c h a r g e w h i c h w i l l b e c o m e l e s s p o s i t i v e ( a n d m a y e v e n b e c o m e n e g a t i v e ) a s t h e p H i n c r e a s e s . O n t h e o t h e r h a n d , S c h o f i e l d a n d S a m s o n ( 1 9 5 3 ) s u g g e s t e d t h a t s u b s t i t u t i o n s w i t h i n t h e l a t t i c e s t r u c t u r e o f a l u m i n u m a n d s i l i c o n i n t h e o c t a h e d r a l a n d t e t r a h e d r a l l a y e r s b y m a g n e s i u m ( t o a l e s s e r e x t e n t b y c a l c i u m ) a n d a l u m i n u m , r e s u l t i n n e t n e g a t i v e c h a r g e s a p p e a r i n g o n t h e c l e a v a g e s u r f a c e s . S i n c e t h e a r e a o f t h e f a c e s i s g r e a t e r t h a n t h a t o f t h e e d g e s ( A r m s t r o n g a n d C l a r k e , 1 9 7 1 ) , t h e o v e r a l l c h a r g e o n t h e k a o l i n p a r t i c l e i s l i k e l y t o b e n e g a t i v e . W h a t e v e r t h e o r i g i n a n d t h e s i t e o f t h e c h a r g e , i t i s e x t e r n a l l y c o m p e n s a t e d b y a t t r a c -t i o n o f i o n s t o t h e k a o l i n s u r f a c e . T h i s a d s o r p t i v e c a p a c i t y o f k a o l i n i s u s e f u l t h e r a -8 p e u t i c a l l y . B a r r (1958) r e v i e w e d t h e a b i l i t y o f k a o l i n t o a d s o r b b a c t e r i a a n d t o x i n . T h i s r e v i e w i n d i c a t e s t h a t k a o l i n i s a b l e t o a d s o r b many, t h o u g h n o t a l l , b a c t e r i a a n d t o x i n s . K a o l i n h a s , t h e r e f o r e , b e e n u s e d e x t e n s i v e l y as t h e m a j o r a d s o r b e n t f o r t o x i c a g e n t s i n t h e i n t e s t i n a l a d s o r b e n t p r e -p a r a t i o n s . S p e c i f i c a l l y , i t i s u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f d i a r r h e a , d y s e n t e r y and c h r o n i c u l c e r a t i v e c o l i t i s t h r o u g h i t s a d s o r p t i o n m e c h a n i s m ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . F o r t h e t r e a t m e n t o f a b n o r m a l i n t e s t i n a l f e r m e n t a t i o n , k a o l i n i s u s u a l l y g i v e n as K a o l i n M i x t u r e w i t h P e c t i n N.F. w h i c h i s a m i x t u r e o f k a o l i n (20%) a n d p e c t i n (1%) i n a s w e e t e n e d , p e p p e r m i n t - f l a v o u r e d t r a g a c a n t h s u s p e n s i o n . The u s u a l o r a l d o s e i s 30 m l . ( c o n t a i n i n g 6 gm. o f k a o l i n ) a nd t h e d o s e may be r e p e a t e d a s n e c e s s a r y . K a o l i n i s g e n e r a l l y c o n s i d e r e d t o be i n n o c u o u s , a l t h o u g h g r a n u l o m a o f t h e s t o m a c h may r e s u l t a f t e r p r o l o n g e d u s e ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . A p a r t f r o m i t s a b i l i t y t o a d s o r b b a c t e r i a a n d t o x i n s , s e v e r a l i n v i t r o s t u d i e s h a v e shown t h a t k a o l i n a d s o r b s c e r t a i n d r u g s . T h e s e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n s w i l l be d i s -c u s s e d i n a l a t e r s e c t i o n . 9 2 . T h e o r y o f A d s o r p t i o n A d s o r p t i o n , a s d e f i n e d b y W e i s e r ( 1 9 4 8 ) , i s t h e c o n c e n t r a t i o n o r a c c u m u l a t i o n o f s u b s t a n c e s a t s u r f a c e s o r i n t e r f a c e s . T h e a d s o r b i n g p h a s e i s c a l l e d t h e a d s o r b e n t ; t h e a d s o r b e d p h a s e , t h e a d s o r b a t e . M e d i u m o f a d s o r p t i o n r e f e r s t o t h e o r i g i n a l m e d i u m c o n t a i n i n g t h e s u b s t a n c e t o b e a d s o r b e d . D e f i n i t i o n s m a y b e m o r e s p e c i f i c i f i t i s n e c e s s a r y t o e m p h a s i z e t h e n a t u r e o f f o r c e s i n v o l v e d i n t h e a d s o r p t i o n p r o c e s s . " C h e m i s o r p t i o n " i m p l i e s t h a t s t r o n g c h e m i c a l v a l e n c e b o n d s a r e i n v o l v e d i n t h e p r o c e s s w h e r e a s " p h y s i c a l a d s o r p t i o n " s u g g e s t s t h a t t h e w e a k e r v a n d e r W a a l s f o r c e s a r e r e s p o n s i b l e f o r t h e i n t e r a c t i o n ( S h a w , 1 9 6 6 ) , I f t h e a t o m s o r m o l e c u l e s o f o n e p h a s e d i f f u s e i n t o t h e o t h e r p h a s e m o r e o r l e s s u n i f o r m l y , t h e p h e n o m e n o n i s t e r m e d a b s o r p t i o n o r s o l u t i o n t o d i s t i n g u i s h i t f r o m t h e s u r f a c e p h e n o m e n o n . T h e s y s t e m o f m a j o r c o n c e r n i n t h i s t h e s i s i s t h e a d s o r p t i o n o f i o n s o r m o l e c u l e s f r o m s o l u t i o n b y a s o l i d a d s o r b e n t . A d s o r p t i o n f r o m s o l u t i o n i s i n f l u e n c e d b y m a n y d i f f e r e n t f a c t o r s . T h e e x t e n t o f a d s o r p t i o n d e c r e a s e s , i n m o s t i n s t a n c e s , w i t h i n c r e a s i n g t e m p e r a t u r e b u t t h e e f f e c t o f t e m p e r a t u r e c h a n g e i s l e s s m a r k e d i f t h e a d s o r p t i o n o f g a s e s b y s o l i d s i s s t u d i e d . 1 0 S e v e r a l e m p i r i c a l r u l e s h a v e b e e n p r o p o s e d t o d e s c r i b e a d s o r p t i o n b e h a v i o u r . H o w e v e r , m a n y e x c e p t i o n s t o t h e s e r u l e s e x i s t a n d , h e n c e , t h e s e r u l e s m u s t b e u s e d w i t h c a u t i o n . L u n d e l i u s ( 1 9 2 0 ) o b s e r v e d t h a t t h e r a t i o o f a d s o r p t i o n o f i o d i n e b y c h a r c o a l f r o m s o l u t i o n s i n c a r b o n t e t r a c h l o r i d e , c h l o r o f o r m , a n d c a r b o n d i s u l p h i d e a r e i n t h e o r d e r o f 1 : 2 : 4 . 5 , w h i c h i s c l o s e t o t h e i n v e r s e r a t i o s o f s o l u b i l i t y o f i o d i n e i n t h e s e s o l v e n t s . I t w a s , s u g g e s t e d , t h e r e f o r e , t h a t a d s o r p -t i o n f r o m s o l u t i o n i n c r e a s e s a s t h e s o l u b i l i t y o f t h e a d s o r b a t e d e c r e a s e s . F r e u n d l i c h ( 1 9 3 0 ) s t u d i e d t h e a d s o r p t i o n o f a s e r i e s o f f a t t y a c i d s f r o m a q u e o u s s o l u t i o n b y p u r i f i e d b l o o d c h a r c o a l a n d f o u n d t h a t a d s o r p t i o n i n c r e a s e s f r o m f o r m i c t o a c e t i c t o p r o p i o n i c t o b u t y r i c a c i d . H e s u g g e s t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f o r g a n i c s u b s t a n c e s f r o m w a t e r i n c r e a s e s s t r o n g l y a n d r e g u l a r l y a s t h e h o m o l o g o u s s e r i e s i s a s c e n d e d , a s t a t e m e n t c o m m o n l y k n o w n a s T r a u b e ' s r u l e . L i n n e r a n d G o r t n e r ( 1 9 3 5 ) s t u d i e d t h e a d s o r p t i o n o f t h i r t y o r g a n i c a c i d s f r o m w a t e r b y c h a r c o a l . T h e y f o u n d t h a t t h e i s o - a c i d s w e r e a d s o r b e d t o a b o u t t h e s a m e e x t e n t a s t h e n o r m a l a c i d s , i n d i c a t i n g t h a t t h e b r a n c h c h a i n h a s l i t t l e e f f e c t o n t h e n u m b e r o f m o l e c u l e s a d s o r b e d p e r u n i t a r e a . O n t h e o t h e r h a n d , a d s o r p t i o n i s d e c r e a s e d i f t h e s t r u c t u r e o f t h e a c i d i s s u c h t h a t d o u b l e b o n d s , k e t o , o r h y d r o x y 1 g r o u p s a r e p r e s e n t . I n a d s o r p t i o n s t u d i e s f o r a g i v e n a d s o r b e n t - a d s o r b a t e s y s t e m i n a g i v e n m e d i u m , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d e g r e e 1 1 o f a d s o r p t i o n a n d c o n c e n t r a t i o n o f a d s o r b a t e i s o f t e n e x a m i n e d a t c o n s t a n t t e m p e r a t u r e , s u c h r e l a t i o n s h i p s a r e c a l l e d a d s o r p t i o n i s o t h e r m s . O s t w a l d a n d I z a g u i r r e ( 1 9 2 2 ) w e r e p r o b a b l y t h e f i r s t r e s e a r c h e r s t o a t t e m p t a g e n e r a l c l a s s i f i c a t i o n o f a d s o r p t i o n i s o t h e r m s . T h e y d e s c r i b e d t w o i s o t h e r m t y p e s f o r a d s o r p t i o n f r o m d i l u t e s o l u t i o n s a n d s i x o t h e r t y p e s w h i c h a r e o b s e r v e d i n a d s o r p t i o n s t u d i e s f r o m b i n a r y s o l u t i o n s o v e r w i d e c o n c e n t r a -t i o n r a n g e s . B r u n a u e r ( 1 9 4 2 ) l a t e r d e f i n e d f i v e t y p e s o f i s o t h e r m s w h i c h a r e o b s e r v e d i n v a p o u r p h a s e a d s o r p t i o n s t u d i e s . H i s c l a s s i f i c a t i o n s y s t e m w a s b a s e d o n t h e c u r v a t u r e o f t h e i n i t i a l a n d l a t e r s t a g e s o f t h e i s o t h e r m s . G i l e s a n d h i s c o -w o r k e r s ( 1 9 6 0 ) d i v i d e d s o l u t i o n a d s o r p t i o n i s o t h e r m s , o n t h e b a s i s o f t h e i n i t i a l s l o p e o f t h e c u r v e , i n t o f o u r m a i n c l a s s e s . S u b - g r o u p s a r e d e s c r i b e d f o r e a c h c l a s s , b a s e d o n t h e s h a p e o f t h e u p p e r p a r t o f t h e c u r v e s . I t w a s c l a i m e d t h a t t h i s c l a s s i f i c a t i o n s y s t e m c a n b e u s e d t o e x p l a i n a d s o r p t i o n m e c h a n i -n i s m s . T h e m a i n c l a s s e s a r e : ( i ) S c u r v e s , i n d i c a t i v e o f v e r t i c a l o r i e n t a t i o n o f a d s o r b e d m o l e c u l e s a t t h e s u r f a c e ; ( i i ) L c u r v e s , t h e n o r m a l o r " L a n g m u i r " i s o t h e r m s u s u a l l y i n d i -c a t i v e o f m o l e c u l e s a d s o r b e d f l a t o n t h e s u r f a c e , o r , a t t i m e s , o f v e r t i c a l l y o r i e n t e d a d s o r b e d i o n s w i t h p a r t i c u l a r l y s t r o n g i n t e r m o l e c u l a r a t t r a c t i o n ; ( i i i ) H c u r v e s ( " h i g h a f f i n i t y " ) , w h i c h c o m m e n c e a t a p o s i t i v e v a l u e o n t h e c o n c e n t r a t i o n i n s o l i d a x i s , o f t e n g i v e n b y s o l u t e s a d s o r b e d a s i o n i c m i c e l l e s a n d b y h i g h - a f f i n i t y i o n s e x c h a n g i n g w i t h l o w - a f f i n i t y i o n s ; 1 2 ( i v ) C c u r v e s ( " c o n s t a n t p a r t i t i o n " ) , l i n e a r c u r v e s , g i v e n b y s o l u t e s w h i c h p e n e t r a t e i n t o t h e s o l i d m o r e r a p i d l y t h a n d o e s t h e s o l v e n t . T h e i r c l a s s i f i c a t i o n i s s h o w n d i a g r a m m a t i -c a l l y i n F i g u r e 2 . ' A l t h o u g h t h e r e a r e n u m e r o u s i s o t h e r m t y p e s , t h e L c u r v e s a r e t h e b e s t k n o w n a n d , a c c o r d i n g t o t h e a u t h o r s , t h e L 2 c u r v e s ( s e e F i g u r e 2 ) , o c c u r i n t h e m a j o r i t y o f i n v e s t i g a t i o n s i n v o l v i n g a d s o r p t i o n f r o m d i l u t e s o l u t i o n . T w o e q u a t i o n s a r e u s e f u l i n d e s c r i b i n g t h i s c l a s s o f a d s o r p t i o n i s o t h e r m s . 5 *t H • Is i v S J I s i s •» o u5 F i g u r e 2 . S y s t e m o f i s o t h e r m c l a s s i f i c a t i o n ( G i l e s e t a l . 1 9 6 0 ) Class S. L H C J c / / a c^tfu/fmconcn. of solvit in datft 1 3 ( a ) T h e f i r s t e q u a t i o n i s g e n e r a l l y r e f e r r e d t o a s t h e F r e u n d l i c h e q u a t i o n o r F r e u n d l i c h a d s o r p t i o n i s o t h e r m , i n s p i t e o f t h e f a c t t h a t t h i s e m i n e n t r e s e a r c h e r w a s n o t i t s o r i g i n a t o r ( M c B a i n , 1 9 3 2 ) . I t i s a n e m p i r i c a l e q u a t i o n o r i g i -n a l l y d e r i v e d t o d e s c r i b e a d s o r p t i o n o f g a s b y s o l i d a t l o w p r e s s u r e . H o w e v e r , i t h a s b e e n f o u n d a p p l i c a b l e t o t h e L t y p e s o l u t i o n a d s o r p t i o n i s o t h e r m s i n t h e l o w c o n c e n t r a t i o n r a n g e . I t s t a t e s t h a t : k C 1 / n r V i> m = ( E q . l ) " x " w h e r e i s t h e a m o u n t a d s o r b e d p e r g r a m o f a d s o r b e n t a t e q u i l i -b r i u m c o n c e n t r a t i o n " C " , a n d " k " a n d " 1 / n " a r e e m p i r i c a l c o n s t a n t s . T h e l a t t e r c o n s t a n t i s o f t e n c a l l e d t h e a d s o r p t i o n e x p o n e n t . T h i s e q u a t i o n c a n b e t r a n s f o r m e d , b y u s e o f l o g a r i t h m s , i n t o l i n e a r f o r m : l o g | = \ l o g C + l o g k ( E q . 2 ) s u c h t h a t i f l o g x / m i s p l o t t e d v e r s u s l o g C, t h e s l o p e a n d i n t e r c e p t v a l u e s a r e e q u a l t o " 1 / n " a n d " k " , r e s p e c t i v e l y . F r e u n d l i c h ( 1 9 3 0 ) d e m o n s t r a t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f a c e t i c a c i d f r o m a q u e o u s s o l u t i o n b y b l o o d c h a r c o a l c a n b e r e p r e s e n t e d b y t h e F r e u n d l i c h e q u a t i o n w i t h k = 2 . 6 0 6 a n d 1 / n = - 0 . 4 2 5 . K h a l i l a n d M o u s t a f a ( 1 9 7 3 ) f o u n d t h a t t h e a d s o r p t i o n , o f o x y p h e n -c y c l i m i n e h y d r o c h l o r i d e o n v a r i o u s a d s o r b e n t s ( m a g n e s i u m t r i -s i l i c a t e , m a g n e s i u m o x i d e , c a l c i u m c a r b o n a t e , a l u m i n u m h y d r o x i d e , 1 4 k a o l i n , a n d b i s m u t h o x y c a r b o n a t e ) o b e y s t h e F r e u n d l i c h a d s o r p t i o n i s o t h e r m . ( b ) T h e s e c o n d e q u a t i o n w a s t h a t d e r i v e d b y L a n g m u i r ( 1 9 1 6 ) . T h e d e r i v a t i o n w h i c h w a s u s e d t o d e s c r i b e t h e a d s o r p t i o n o f a g a s o n a s o l i d w a s b a s e d o n t w o m a j o r a s s u m p -t i o n s . F i r s t l y , a d s o r p t i v e f o r c e s a r e o f s h o r t r a n g e , a n d , h e n c e , t h e a d s o r p t i o n o f a n a t o m o r m o l e c u l e i s i n d e p e n -d e n t o f a d s o r p t i o n o r l a c k t h e r e o f o n a d j a c e n t s i t e s . S e c o n d l y , t h e a d s o r b e d f i l m s p r o d u c e d a r e m o n o m o l e c u l a r . T h e e q u a t i o n f i t s t h e L 2 t y p e s o l u t i o n a d s o r p t i o n i s o t h e r m w e l l . I t s t a t e s : x = abc ( E q . 3) m 1 + b C w h e r e " x / m " a n d " C " h a v e t h e s a m e m e a n i n g a s i n E q . 1 , " a " i s t h e m o n o l a y e r c a p a c i t y a n d r e p r e s e n t s t h e a m o u n t o f a d s o r b a t e t h a t o n e g r a m 1 o f a d s o r b e n t c a n a d s o r b w h e n t h e m o n o m o l e c u l a r l a y e r i s c o m p l e t e . " b " i s a c o n s t a n t r e l a t e d t o t h e f o r c e s i n v o l v e d i n b i n d i n g t h e a d s o r b a t e m o l e c u l e s t o t h e s u r f a c e o f t h e a d s o r b e n t . T h i s e q u a t i o n c a n b e w r i t t e n i n l i n e a r f o r m : - = —i— + — ( E g . 4) x a b a ^ m •• C " I f 2. i s p l o t t e d a g a i n s t " c " , " a " a n d " b " c a n b e c a l c u l a t e d m f r o m s l o p e a n d i n t e r c e p t v a l u e s . E x a m p l e s o f s y s t e m s o b e y i n g t h i s a d s o r p t i o n i s o t h e r m a r e n u m e r o u s . E v c i m a n d B a r r ( 1 9 5 5 ) 1 5 r e p o r t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f s t r y c h n i n e , a t r o p i n e , a n d q u i n i n e f r o m a q u e o u s s o l u t i o n s b y s i x d i f f e r e n t c l a y s c a n b e d e s c r i b e d b y t h e L a n g m u i r e q u a t i o n . B l a u g a n d G r o s s ( 1 9 6 5 ) s h o w e d t h a t t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m s f o r a t r o p i n e s u l p h a t e , t r i h e x e t h y l c h l o r i d e , a n d m e t h a n t h e l i n e b r o m i d e b y v a r i o u s a n t a c i d s a r e o f t h e L a n g m u i r t y p e . T h e t w o e q u a t i o n s j u s t g i v e n w e r e f o u n d t o b e a d e q u a t e i n e x p l a i n i n g m o s t o f t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m s e n c o u n t e r e d i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n . 3 . A d s o r p t i o n o f D r u g s b y K a o l i n T h e a b i l i t y o f k a o l i n , a n d c l a y s i n g e n e r a l , t o a d s o r b " : . c e r t a i n : m e d i c i n a l a g e n t s w a s f i r s t o b s e r v e d m a n y y e a r s a g o . E a r l y i n v e s t i g a t i o n s e x p l o r e d t h e p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c v a l u e s o f t h i s p r o p e r t y o f c l a y s . L l o y d ( 1 9 1 6 ) r e c o m m e n d e d t h e u s e o f f u l l e r ' s e a r t h , a n a l u m i n u m m a g n e s i u m s i l i c a t e , a s a n a n t i d o t e i n a l k a l o i d a l p o i s o n i n g . H o w e v e r , F a n t u s ( 1 9 1 6 ) a n d F e l t e r ( 1 9 1 6 ) f o u n d t h a t t h e a d m i n i s t r a t i o n o f 1 . 5 t o 1 . 7 5 g r a i n s o f s t r y c h n i n e s u l f a t e a d s o r b e d o n f u l l e r ' s e a r t h t o d o g s w e i g h i n g 2 5 t o 3 0 p o u n d s c a u s e d d e a t h -b u t t h a t t i m e o f d e a t h w a s l a t e r t h a n t h a t o b s e r v e d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f p u r e a l k a l o i d . 16 J e n s e n ( 1 9 2 0 ) r e p o r t e d t h a t i p e c a c u a n h a a d s o r b e d oh f u l l e r ' s e a r t h r e t a i n e d i t s e f f i c a c y a s a n a m o e b i c i d e , was r e l e a s e d s l o w l y i n v i v o , a nd r e s u l t e d i n r e d u c e d i n c i d e n t s o f e m e s i s and i r r i t a t i o n . He a l s o d i s c u s s e d t h e a d v a n t a g e s o f h y o s c y a m i n e - c l a y , o p i u m a l k a l o i d - c l a y , a nd q u i n i n e - c l a y c o m b i n a t i o n s . I n h i s o p i n i o n , t h e s e d r u g - c l a y c o m b i n a t i o n s f u n c t i o n a s " i n a c t i v e d e p o t m a t e r i a l , r e m a i n i n g l o n g e r i n t h e b o d y , and f r o m w h i c h c o l l o i d a g g r e g a t e s a c t i v e m a t e r i a l s a r e c o n t i n u o u s l y s u p p l i e d i n t h e f o r m o f i o n s o f t h e r a p e u t i c v a l u e p a s s i n g i n t o t r u e s o l u t i o n , w h i c h i s a l w a y s s o d i l u t e as t o p r e v e n t i r r i t a t i o n o f s e n s i t i v e t i s s u e . " The a d s o r p t i v e p r o p e r t y o f c l a y s c a n a l s o p r o d u c e u n d e s i r a b l e e f f e c t s . A f u l l e r ' s e a r t h a d s o r b a t e o f an e x t r a c t o f r i c e p o l i s h was u s e d a s t h e i n t e r n a t i o n a l s t a n d a r d f o r v i t a m i n p r i o r t o t h e s y n t h e s i s o f t h e v i t a m i n . K e r e s z t e s y and Sampson ( 1 9 3 7 ) showed t h a t t h i s p r e p a r a t i o n was u n s a t i s -f a c t o r y a s a r e f e r e n c e s t a n d a r d . U s i n g r a t c u r a t i v e " t e s t s , t h e y f o u n d t h a t o n l y o n e - h a l f o f t h e v i t a m i n a d s o r b e d on t h e c l a y c o u l d be a b s o r b e d by t h e a n i m a l . L a t e r , M e l n i c k a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 4 5 ) c o n d u c t e d i n v i t r o e x p e r i m e n t s on t h e a d s o r p t i o n o f v i t a m i n B by f u l l e r ' s e a r t h a nd k a o l i n . They m i x e d 5 mg. o f t h i a m i n e w i t h v a r i o u s q u a n t i t i e s o f t h e c l a y s i n pH 4 . 5 a c e t a t e b u f f e r . The m i x t u r e s w e re e q u i l i b r a t e d a t 3 7°G f o r s i x h o u r s . The e x t e n t o f a d s o r p t i o n was f o u n d t o 1 7 i n c r e a s e w i t h i n c r e a s i n g q u a n t i t y o f c l a y . A t t h e 0.5 gm l e v e l , k a o l i n a d s o r b e d 54% o f t h e v i t a m i n p r e s e n t w h e r e a s f u l l e r ' s e a r t h r e m o v e d a l l 5 mg. o f v i t a m i n f r o m s o l u t i o n . I n more r e c e n t y e a r s , t h e p o t e n t i a l h a z a r d o f a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n s b e t w e e n k a o l i n and d r u g s h a s b e e n i n v e s t i g a t e d i n more d e p t h . E v c i m a n d B a r r (1955) s t u d i e d t h e a d s o r p t i o n o f s t r y c h n i n e , a t r o p i n e , and q u i n i n e , a l l i n t h e f o r m o f t h e s u l f a t e s a l t , f r o m a q u e o u s s o l u t i o n by s i x d i f f e r e n t c l a y s . One h u n d r e d m l . o f t h e a l k a l o i d a l s o l u t i o n was t r a n s f e r r e d t o a 200 m l . c o n t a i n e r t o w h i c h 0.5 gm. o f t h e c l a y was a d d e d . The c o n t a i n e r was c l o s e d and s h a k e n f o r t h i r t y m i n u t e s a t 24±1°C. A t t h e e n d o f t h i r t y m i n u t e s , t h e m i x -t u r e was c e n t t i f u g e d and a l i q u o t s o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t f l u i d a n a l y z e d . The amount o f a l k a l o i d a d s o r b e d by t h e c l a y was c a l c u l a t e d by d i f f e r e n c e . D a t a f o r a d s o r p t i o n i s o t h e r m s was o b t a i n e d by r e p e a t i n g t h e d e s c r i b e d p r o c e d u r e w i t h a t l e a s t f i v e d i f f e r e n t a l k a l o i d a l c o n c e n t r a t i o n s f o r e v e r y a l k a l o i d - c l a y c o m b i n a t i o n . I t was f o u n d t h a t a l l t h e i s o t h e r m s o b t a i n e d c o u l d be r e p r e s e n t e d by t h e L a n g m u i r e q u a t i o n . The a u t h o r s c l a i m e d t h a t t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m p r o v i d e d a s u i t a b l e way f o r t h e c o m p a r i s o n o f t h e a d s o r p t i v e power o f d i f f e r e n t a d s o r b e n t s a t d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s . The m o n o l a y e r c a p a c i t y v a l u e s o f k a o l i n f o r s t r y c h n i n e , a t r o p i n e , a n d q u i n i n e b a s e s w e r e c a l c u l a t e d t o be 10.3 mg., 10.4 mg., and 4.6 mg. p e r gram o f a d s o r b e n t , r e s p e c t i v e l y . 1 8 S o r b y a n d P l e i n ( 1 9 6 1 ) i n v e s t i g a t e d t h e a d s o r p t i o n o f 1 5 p h e n o t h i a z i n e d e r i v a t i v e s f r o m u n b u f f e r e d a q u e o u s s o l u t i o n b y k a o l i n , t a l c a n d n o r i t a t 2 0 ° C . T h e i r r e s u l t s s h o w e d t h a t a l l t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m s o b t a i n e d , w i t h t h e e x c e p t i o n o f t h o s e f o r d i b a s i c c o m p o u n d s a d s o r b e d o n t a l c , f o l l o w t h e L a n g m u i r e q u a t i o n . O n t h e b a s i s o f t h e i r d a t a , t h e m o n o l a y e r c a p a c i t y o f k a o l i n f o r c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e is - 8 . 5 3 m g . p e r g m . o f a d s o r b e n t . C e t y l p y r i d i n i u m c h l o r i d e a n d b e n z a l k o n i u m c h l o r i d e h a v e b e e n i n c o r p o r a t e d w i t h t a l c a n d k a o l i n i n t o c o m p r e s s e d t r o c h e s . B a t u y i o s a n d B r e c h t ( 1 9 5 7 ) i n v e s t i g a t e d t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e s e g e r m i c i d e s a n d c l a y s . T h e y f o u n d t h a t , a t 2 5 ° C , c e t y l p y r i d i n i u m c h l o r i d e e x h i b i t e d L a n g m u i r t y p e a d s o r p t i o n b u t t h a t d a t a f o r h i g h c o n c e n t r a t i o n s o f b e n z a l k o n i u m c h l o r i d e d i d n o t y i e l d a t y p i c a l L a n g m u i r i s o t h e r m . T h e y p r o p o s e d t h a t t h i s d e v i a t i o n f r o m t h e L a n g m u i r e q u a t i o n i s r e l a t e d t o t h e f o r m a t i o n o f m i c e l l e s b y t h e b e n z a l k o n i u m c h l o r i d e m o l e c u l e s . T h e i r r e v e r s i b i l i t y o f t h e a d s o r p t i o n p r o c e s s w a s a l s o d e m o n s t r a t e d . T h e a u t h o r s m i x e d 2 . 5 g m . o f k a o l i n ( w h i c h w a s k n o w n t o h a v e a d s o r b e d 2 0 m g . o f c e t y l p y r i d i n i u m c h l o r i d e ) w i t h 5 0 m l . o f w a t e r a n d f o u n d t h a t t h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n f a i l e d t o s h o w a n t i -b a c t e r i a l a c t i v i t y . T h e y s u g g e s t e d t h a t t h e 2 0 m g . o f c e t y l p y r i d i n i u m c h l o r i d e w a s a d s o r b e d i r r e v e r s i b l y b y k a o l i n . 19 S i m i l a r l y , B a r r a n d A r n i s t a ( 1 9 5 7 ) f o u n d t h a t t h e a d s o r p t i o n c a p a c i t y o f k a o l i n f o r s t r y c h n i n e a n d q u i n i n e w a s n o t c h a n g e d e v e n a f t e r t h e c l a y w a s f i r s t w a s h e d w i t h 0 . 0 5 N H C 1 o r S i m u l a t e d G a s t r i c F l u i d U . S . P . X V . V a r i a t i o n s i n p H ( f r o m 4 . 5 t o a p p r o x i m a t e l y 7 . 0 ) h a d l i t t l e e f f e c t o n t h e a d s o r p t i v e c a p a c i t y o f k a o l i n f o r t h e s e a l k a l o i d s . A p r e l i m i n a r y a t t e m p t t o e l u c i d a t e t h e a d s o r p t i o n m e c h a n i s m o f d r u g s o n k a o l i n w a s i n i t i a t e d b y S o r b y a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 6 6 b ) . T h e a d s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e b y k a o l i n w a s i n v e s t i g a t e d i n d i s t i l l e d w a t e r , a n d i n 0 . 0 1 N a n d 0 . 1 O N s o d i u m c h l o r i d e s o l u t i o n . T h e e f f e c t o f 0 . 0 1 N s o d i u m c h l o r i d e s o l u t i o n o n a d s o r p t i o n i s m i n i m a l b u t , i n 0 . 1 0 N s o d i u m c h l o r i d e s o l u t i o n , a d s o r p t i o n w a s f o u n d t o b e l o w e r t h a n t h a t f r o m w a t e r a t l o w p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e c o n c e n t r a t i o n b u t h i g h e r t h a n t h a t f r o m w a t e r * a t h i g h d r u g c o n -c e n t r a t i o n . T h e a u t h o r s c o n c l u d e d t h a t c o m p e t i t i o n b e t w e e n s o d i u m a n d p r o m a z i n e i o n s f o r a d s o r p t i o n s i t e s l e a d s t o d e c r e a s e d a d s o r p t i o n a t l o w p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e c o n c e n t r a -t i o n . T h e i n c r e a s e d a d s o r p t i o n a t h i g h c o n c e n t r a t i o n s o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e m a y b e d u e t o t h e e f f e c t s o f s o d i u m c h l o r i d e o n t h e s o l u b i l i t y o f t h e d r u g a n d p h y s i c a l p r o p e r t i e s o f t h e a d s o r b e n t . I t w a s a l s o o b s e r v e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a n d f l u p h e n a z i n e d i h y d r o c h l o r i d e i s h i g h e r f r o m p H 6 . 5 t h a n f r o m p H 2 . 5 p h o s p h a t e b u f f e r . T h e a u t h o r s c l a i m e d t h a t t h i s i n c r e a s e i n a d s o r p t i o n i s d u e t o t h e f o r m a t i o n o f m o r e u n p r o t o n a t e d a m i n e ( w h i c h i s b e l i e v e d t o b e t h e b e t t e r a d s o r b e d s p e c i e s ) a t h i g h e r p H . 20 I n a s i m i l a r s t u d y , R i d o u t (1968b) o b s e r v e d t h a t when a d s o r p t i o n d a t a f o r a t r o p i n e s u l f a t e a t pH 5.0 was p l o t t e d i n t h e manner d e s c r i b e d o n p age 14 , a s t e p o c c u r s i n L a n g m u i r i s o t h e r m . S i m i l a r l y , c u r v e s w e r e o b t a i n e d f r o m a d s o r p t i o n d a t a a t pH 7.2 and 9.7. He p r o p o s e d t h a t t h i s s t e p i s due t o t h e p r e s e n c e o f two d i f f e r e n t a d s o r p t i o n s u r f a c e s o n t h e k a o l i n p a r t i c l e s . T h e s e a r e - (1) t h e f l a t -l a y e r s u r f a c e s o f t h e c l e a v a g e p l a n e s , and ( i i ) t h e b r o k e n e d g e s o f t h e p a r t i c l e s . He c a l c u l a t e d t h a t , a t pH 5.0, t h e f l a t - l a y e r s u r f a c e s a n d b r o k e n e d g e s a d s o r b 21.0 mg. and 0.9 mg., r e s p e c t i v e l y , o f a t r o p i n e s u l f a t e p e r gm. o f k a o l i n . S i n c e t h e c h a r g e on t h e f l a t - l a y e r s u r f a c e r e m a i n s n e g a t i v e i r r e s p e c t i v e o f pH a n d t h a t on t h e b r o k e n e d g e s c h a n g e s f r o m p o s i t i v e t o n e g a t i v e w i t h i n c r e a s i n g pH ( s e e s e c t i o n on K a o l i n ) , t h e a d s o r p t i o n o f a c a t i o n i c d r u g l i k e a t r o p i n e s u l f a t e on t h e f l a t - l a y e r s u r f a c e w i l l be i n d e p e n d e n t o f pH w h i l e t h a t on t h e b r o k e n e d g e s w i l l i n c r e a s e w i t h pH. R i d o u t c l a i m e d t h a t t h e a d s o r p t i o n on b r o k e n e d g e s d i d i n c r e a s e f r o m 0.9 mg. p e r gin* o f k a o l i n a t pH 5.0, t o 1.44 mg. a t pH 7.2, a n d t o 8.89 mg. a t pH 9.7. I n t h e f i r s t o f t h e i r s e r i e s o f s t u d i e s on a d s o r p t i o n by k a o l i n , A r m s t r o n g and C l a r k e (1971) r e p o r t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f c r y s t a l v i o l e t , a b a s i c s u b s t a n c e , by k a o l i n a l s o i n c r e a s e d w i t h i n c r e a s i n g pH. H o w e v e r , t h e y c o n t e n d e d t h a t t h e i n c r e a s e i n d e n s i t y o f t h e n e g a t i v e c h a r g e on t h e edge o f k a o l i n w i t h i n c r e a s e i n pH i s 2 1 t o o s m a l l t o a c c o u n t f o r t h e m a r k e d i n c r e a s e i n a d s o r p t i o n a t h i g h e r p H v a l u e s . T h e y b e l i e v e d t h a t t h e i n c r e a s e d c o n -c e n t r a t i o n s o f s o d i u m h y d r o x i d e r e q u i r e d t o a c h i e v e h i g h p H v a l u e s p r o m o t e d r e p l a c e m e n t o n t h e k a o l i n s u r f a c e o f p r e -a d s o r b e d c a t i o n s o f m a g n e s i u m , c a l c i u m a n d p o s s i b l y a l u m i n u m b y s o d i u m i o n s . T h e s e p r e - a d s o r b e d c a t i o n s c o m p e n s a t e d f o r t h e u n b a l a n c e d n e g a t i v e c h a r g e i n t h e k a o l i n l a t t i c e . T h e e x c h a n g e o f m o n o v a l e n t s o d i u m i o n f o r t h e h i g h e r v a l e n c y c a t i o n s r e s u l t e d i n a n i n c r e a s i n g n e g a t i v e c h a r g e o n t h e k a o l i n p a r t i c l e a s a w h o l e . T h i s , t h e r e f o r e , c r e a t e d a m o r e f a v o u r a b l e s i t u a t i o n f o r t h e a d s o r p t i o n o f a p o s i t i v e l y c h a r g e d i o n s u c h a s c r y s t a l v i o l e t . T h i s c o n c l u s i o n w a s s u p p o r t e d b y t h e o b s e r v a t i o n t h a t t h e i n c r e a s e i n a d s o r p t i o n f o r c r y s t a l v i o l e t i s a c c o m p a n i e d b y a c o r r e s p o n d i n g r i s e i n m a g n e s i u m i o n c o n c e n t r a t i o n i n t h e m e d i u m o f a d s o r p t i o n . T h e a u t h o r s , s u g g e s t e d , t h e r e f o r e , t h a t c a t i o n i c s p e c i e s a r e a d s o r b e d o n t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d k a o l i n s u r f a c e s t h r o u g h a n i o n e x c h a n g e m e c h a n i s m . T h e a d s o r p t i o n o f b e n z o i c ' a c i d , a n a n i o n i c s p e c i e s , b y k a o l i n ' , w a s a l s o ' s t u d i e d b y C l a r k e a n d A r m s t r o n g ( 1 9 7 2 ) . I t w a s o b s e r v e d t h a t t h e e x t e n t o f a d s o r p t i o n i n c r e a s e d w i t h a n i n c r e a s e i n p H t o a m a x i m u m v a l u e a t a p p r o x i m a t e l y p H 5 . 0 , a f t e r w h i c h t h e a d s o r p t i o n c a p a c i t y o f t h e k a o l i n d e c r e a s e d r a p i d l y . H o w e v e r , e v e n a t p H 5 . 0 , t h e a m o u n t a d s o r b e d i s s m a l l -a p r o x i m a t e l y 0 . 4 m g . / g m . o f k a o l i n . T h e a u t h o r s e x p l a i n e d t h a t a n i o n s a r e a d s o r b e d o n t h e p o s i t i v e l y c h a r g e d b r o k e n e d g e s , w h i c h h a v e a v e r y s m a l l a r e a c o m p a r e d t o t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d 2 2 c l e a v a g e s u r f a c e s . T h e r e f o r e , e x t e n t o f a d s o r p t i o n w o u l d be l i m i t e d . D e g r e e o f i o n i z a t i o n m e a s u r e m e n t s showed t h a t i t i s t h e a n i o n i c s p e c i e s o f b e n z o i c a c i d w h i c h i s a d s o r b e d . T h e r e -f o r e , t h e i n i t i a l i n c r e a s e i n a d s o r p t i o n w i t h pH i s p r o b a b l y -due t o t h e p r o d u c t i o n o f more a n i o n i c s p e c i e s . The l a t e r d e c r e a s e i n a d s o r p t i o n c a p a c i t y , a c c o r d i n g t o t h e a u t h o r s , i s c a u s e d by a p h y s i c a l c h a n g e i n t h e a d s o r p t i o n s i t e s . T h i s i s s u p p o r t e d by t h e f i n d i n g t h a t t h e z e r o p o i n t o f c h a r g e ( t h a t i s , t h e pH v a l u e a t w h i c h t h e c h a r g e on t h e e dge o f t h e k a o l i n p a r t i c l e s , w h i c h i s p o s i t i v e a t l o w pH v a l u e s c h a n g e s s i g n ) i s a t pH 5 . 0 . T h i s v a l u e c o i n c i d e s w i t h t h e pH a t w h i c h a d s o r p t i o n c a p a c i t y c h a n g e s f r o m i n c r e a s i n g w i t h pH t o d e c r e a s i n g w i t h pH. The a u t h o r s s u g g e s t e d , t h e r e f o r e , t h a t a n i o n i c s p e c i e s a r e a d s o r b e d on t h e b r o k e n e d g e s o f t h e k a o l i n p a r t i c l e . 4 . I n V i v o S t u d i e s M e l n i c k a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 4 5 ) showed t h a t , u n d e r i n v i t r o c o n d i t i o n s , t h i a m i n e h y d r o c h l o r i d e was a d s o r b e d by k a o l i n . T hey t h e n p r o c e e d e d t o i n v e s t i g a t e t h e i n f l u e n c e o f t h e a d s o r b e n t on t h e p h y s i o l o g i c a l a v a i l a b i l i t y o f t h e v i t a m i n . A 5 . 0 mg. d o s e o f t h i a m i n e h y d r o c h l o r i d e d i s s o l v e d i n m i l k was a d m i n i s t e r e d t o e a c h o f f i v e s u b j e c t s . U r i n e was c o l l e c t e d f o r 2 4 h o u r s , a n a l y z e d , a n d f o u n d t o c o n t a i n , on t h e a v e r a g e , 1 8 % o f t h e t e s t d o s e . I n a s e c o n d e x p e r i m e n t , t h e i n d i v i d u a l s w e r e g i v e n 1 0 0 gm. o f k a o l i n i n a q u e o u s 23 s u s p e n s i o n f o l l o w e d by 5.0 mg. o f t h i a m i n e h y d r o c h l o r i d e d i s s o l v e d i n m i l k . The a v e r a g e 24 h o u r e x c r e t i o n v a l u e was f o u n d t o be 24% o f t h e t e s t d o s e . T h i s s l i g h t l y e n h a n c e d a b s o r p t i o n was, a c c o r d i n g t o t h e s e r e s e a r c h e r s , due t o d e c r e a s e d d e g r a d a t i o n o f t h e v i t a m i n a d s o r b e d o n t o t h e k a o l i n i n t h e g a s t r o i n t e s t i n a l . t r a c t . M e s s e r l i (1922) i n v e s t i g a t e d t h e e f f e c t o f a d i e t c o n s i s t -i n g o f d e c o r t i c a t e d r i c e a n d 100 mg. k a o l i n p e r d a y on s i x r a t s . He f o u n d t h a t x e r o p h t h a l m i a d e v e l o p e d i n a n a v e r a g e o f 3 8.2 d a y s and t h a t t h e r a t s d i e d i n an a v e r a g e o f 54.1 d a y s . The c o r r e s p o n d i n g d a t a f o r t h e c o n t r o l s , w h i c h r e c e i v e d no k a o l i n i n t h e i r d i e t , w e r e 46.3 d a y s and 59.8 d a y s , r e s p e c t i v e -l y . T h i s a c c e l e r a t i o n i n t h e d e v e l o p m e n t o f a v i t a m i n o s i s symptoms was n o t a s o b v i o u s i n p i g e o n s . T h r e e p i g e o n s w e r e f e d a d i e t c o n s i s t i n g o f d e c o r t i c a t e d r i c e a n d 500 mg. o f k a o l i n p e r b i r d p e r d a y . A v i t a m i n o s i s symptoms a p p e a r e d i n an a v e r a g e o f 15.6 d a y s a n d t h e a v e r a g e s u r v i v a l t i m e was 21 d a y s . The c o r r e s p o n d i n g d a t a f o r t h e c o n t r o l s was 14.2 d a y s and 21.2 d a y s , r e s p e c t i v e l y . The a u t h o r s u g g e s t e d t h a t , i n r a t s , k a o l i n d e c r e a s e d t h e amount o f v i t a m i n a v a i l a b l e f o r a b s o r p t i o n a n d , t h e r e f o r e , a c c e l e r a t e d t h e d e v e l o p m e n t o f a v i t a m i n o s i s symptoms. Wagner (1966) s t u d i e d t h e i n f l u e n c e o f K a o p e c t a t e ( K a o l i n M i x t u r e w i t h P e c t i n N . F . X I I I ) on t h e s e r u m a n d u r i n e l e v e l s o f l i n c o m y c i n , g i v e n i n t h e f o r m o f L i n c o c i n ( l i n c o m y c i n h y d r o -c h l o r i d e m o n o h y d r a t e ) c a p s u l e s , i n e i g h t a d u l t s u b j e c t s . The L i n c o c i n c a p s u l e s (0.5 gm.) and 3 f l . o z . o f K a o p e c t a t e 24 w e r e g i v e n t o e a c h s u b j e c t i n t h e f o l l o w i n g manner: (a) one L i n c o c i n c a p s u l e t a k e n o r a l l y w i t h 3 f l . o z . o f w a t e r ; (b) K a o p e c t a t e t a k e n two h o u r s b e f o r e a d m i n i s t r a t i o n o f t h e c a p s u l e ; (c) K a o p e c t a t e t a k e n two h o u r s a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f t h e c a p s u l e ; (d) K a o p e c t a t e a nd t h e c a p s u l e t a k e n a t t h e same t i m e . The r a t i o s o f t h e a v e r a g e a r e a s u n d e r t h e s e r u m c o n c e n t r a t i o n c u r v e f r o m 0 t o 12 h o u r s w e r e 1.0:0.83:0.53:0.09 a n d t h e r a t i o s o f a v e r a g e amounts e x c r e t e d i n 48 h o u r s i n t h e u r i n e w e r e 1.0:0.71:0.69:0.20 f o r t r e a t m e n t s a, b, c , a n d d, r e s p e c t i v e l y . A d e c r e a s e i n a v a i l a b i l i t y o f l i n c o m y c i n i n t h e p r e s e n c e o f k a o l i n was r e f l e c t e d by b o t h s e r u m and u r i n a r y e x c r e t i o n d a t a . T h e r e h a v e b e e n r e l a t i v e l y few i n v i v o s t u d i e s on t h e e f f e c t o f k a o l i n on d r u g a c t i o n . However,. : i n v i v o s t u d i e s w i t h other.•: a d s o r b e n t s i n d i c a t e t h a t t h e a d s o r p t i o n phenomenon c a n a f f e c t t h e i n v i v o a b s o r p t i o n o f d r u g s . F o r r e s t a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 7 0 ) s t u d i e d t h e e f f e c t o f A l u d r o x on c h l o r p r o m a z i n e a b s o r p t i o n . A l u m i n u m a n d magnesium h y d r o x i d e s , t h e . m a j o r c o n s t i t u e n t s o f A l u d r o x , w e r e shown t o a d s o r b c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e i n s e p a r a t e i n v i t r o e x p e r i m e n t s . Ten m a l e m e n t a l p a t i e n t s w e r e g i v e n 400 - 1200 mg. o f a c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e d a i l y i n t h r e e d i v i d e d d o s e s . The 4 8 - h o u r u r i n a r y e x c r e t i o n l e v e l o f t h e d r u g was d e t e r m i n e d a n d c o m p a r e d t o t h a t f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g a n d 30 m l . o f A l u d r o x . T h e i r r e s u l t showed t h a t A l u d r o x d e c r e a s e d t h e u r i n a r y e x c r e t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e b y an a v e r a g e o f 27%. 2 5 S o r b y ( 1 9 6 5 ) i n v e s t i g a t e d ' t h e e f f e c t o f a c t i v a t e d a t t a p u l g i t e a n d a c t i v a t e d c h a r c o a l o n p r o m a z i n e a b s o r p t i o n . E a c h o f s i x t e s t s u b j e c t s w a s t r e a t e d , i n t u r n , w i t h 5 0 m g . o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e i n 4 5 m l . a q u e o u s s o l u t i o n , 5 0 m g . o f t h e d r u g w i t h 5 0 0 m g . a t t a p u l g i t e i n 4 5 m l . a q u e o u s s u s p e n s i o n , a n d 5 0 m g . o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e w i t h 1 0 0 m g . a c t i v a t e d c h a r c o a l i n 4 0 m l . a q u e o u s s u s p e n s i o n . T h e r e s u l t i n d i c a t e d t h a t a t t a p u l g i t e d i d n o t a f f e c t t h e t o t a l a m o u n t o f d r u g e x c r e t e d i n t h e u r i n e ; c h a r c o a l , o n t h e o t h e r h a n d , r e d u c e d t h e t o t a l a m o u n t o f d r u g f o u n d i n t h e u r i n e o v e r t h e f i r s t 2 4 h r . c o l l e c t i o n p e r i o d b y 3 5 % . T h e a u t h o r s n o t e d t h a t , i n i n v i t r o d e s o r p t i o n e x p e r i m e n t s b a s e d o n r e p e a t e d w a s h i n g w i t h 0 . 1 N h y d r o c h l o r i c a c i d , 5 8 . 1 % a n d 2 2 . 7 % o f t h e d r u g w a s d e s o r b e d f r o m t h e a t t a p u l g i t e a n d c h a r c o a l r e s p e c t i v e l y . I n a s i m i l a r s t u d y , S o r b y a n d L i u ( 1 9 6 6 a ) f o u n d t h a t , f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f . 2 . 5 f l . o z . o f a n a n t i d i a r r h e a l m i x t u r e , ( e a c h f l . o z . c o n t a i n e d 4 g m . a t t a p u l g i t e ) , p e a k p r o m a z i n e u r i n a r y e x c r e t i o n l e v e l s w e r e d e l a y e d a s c o m p a r e d t o t h o s e o b s e r v e d f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f 5 0 m g . p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a l o n e . T h i s c o m p a r a t i v e l y l a r g e d o s e o f a t t a p u l g i t e a l s o d e c r e a s e d t h e a m o u n t o f d r u g a p p e a r i n g i n t h e f i r s t 3 6 - h o u r u r i n a r y c o l l e c t i o n t o 7 6 % o f t h a t o b s e r v e d i n t h e a b s e n c e o f a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n a d m i n i s t r a t i o n . 2 6 T s u c h i y a a n d L e v y ( 1 9 7 2 ) s t u d i e d t h e a d s o r p t i o n o f a c t i v a t e d c h a r c o a l o n a s p i r i n , s a l i c y l a m i d e , a n d p h e n y l -p r o p a n o l a m i n e . T h e y f o u n d t h a t , u n d e r i n v i t r o c o n d i t i o n s , t h e a d s o r p t i o n o f a s p i r i n o n c h a r c o a l w a s d e c r e a s e d a s t h e p H w a s c h a n g e d f r o m 1 t o 8 . 2 . A s i m i l a r p H c h a n g e s l i g h t l y d e -c r e a s e d t h e a d s o r p t i o n o f s a l i c y l a m i d e a n d e n h a n c e d t h e a d s o r p t i o n o f p h e n y l p r o p a n o l a m i n e . O n t h e b a s i s o f t h e s e r e s u l t s , t h e a u t h o r s s u g g e s t e d t h a t , a s t h e d r u g s p a s s e d f r o m s t o m a c h , a l o w p H e n v i r o n m e n t , t o t h e i n t e s t i n e , a h i g h p H e n v i r o n m e n t , t h e i n v i v o a d s o r p t i o n o f a s p i r i n w o u l d b e r e v e r s e d s i g n i f i c a n t l y , s a l i c y l a m i d e w o u l d d e c r e a s e s l i g h t l y , a n d p h e n y l p r o p a n o l a m i n e m i g h t b e i n c r e a s e d s l i g h t l y u n l e s s t h e c o m p e t i t i v e o r d i s p l a c i n g e f f e c t o f n o r m a l i n t e s t i n a l c o n t e n t s p l a y e d a m o r e i m p o r t a n t r o l e t h a n t h e p H e f f e c t . I n a n i n v i v o s t u d y , t h e a m o u n t o f c h a r c o a l t h a t w o u l d , u n d e r i n v i t r o c o n d i t i o n s t o t a l l y a d s o r b a d r u g , w e r e g i v e n t o t h e h u m a n s u b j e c t s a l o n g w i t h o n e o f t h e a b o v e d r u g s . I t w a s f o u n d t h a t t h e a m o u n t s o f a s p i r i n , s a l i c y l a m i d e , a n d p h e n y l p r o p a n o l a m i n e r e c o v e r e d f r o m t h e u r i n e w e r e d e c r e a s e d t o 6 0 . 8 % , 2 3 . 1 % , a n d 6 . 5 % , r e s p e c t i v e l y , o f t h a t w h e n t h e d r u g s w e r e g i v e n a l o n e . 2 7 I I I . T H E T E S T D R U G S T h e d r u g s u b s t a n c e s l i s t e d h e r e i n w e r e u s e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n o n t h e a d s p r p t i v e p r o p e r t i e s o f k a o l i n . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e i s a w h i t e o r s l i g h t l y c r e a m y w h i t e , o d o r l e s s , c r y s t a l l i n e p o w d e r . I t s c h e m i c a l n a m e i s 2 - C h l o r o - 1 0 ( 3 - ( d i m e t h y l a m i n o ) p r o p y l ) p h e n o t h i a z i n e m o n o h y d r o c h l o r i d e a n d i t s m o l e c u l a r w e i g h t , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f C - ^ H ^ C l ^ S . H C l , i s e q u a l t o 3 5 5 . 3 3 . C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e B . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 9 . 0 % a n d n o t m o r e t h a n t h e e q u i v a l e n t o f 1 0 1 . 0 % o f C H , n C l N „ S . H C l , c a l c u l a t e d w i t h r e f e r e n c e t o t h e d r i e d 1 7 1 9 2 s u b s t a n c e . 1 . C h o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e CH2CH2CH2N(CH3)2 F i g u r e 3 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e . 28 T h e d r u g s u b s t a n c e i s v e r y s o l u b l e i n w a t e r . T h e p H o f a 5% a q u e o u s s o l u t i o n i s b e t w e e n 4 a n d 5 . I t i s f r e e l y s o l u b l e i n a l c o h o l a n d i n c h l o r o f o r m b u t i s i n s o l u b l e i n e t h e r a n d b e n z e n e . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e m e l t s b e t w e e n 1 9 4 ° a n d 1 9 7 ? C ' ( B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a , 1 9 7 3 ) a n d h a s a n a p p r o x i -m a t e p K ^ v a l u e o f 9 . 2 . I t a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 5 4 t o 2 5 5 n a n o m e t e r s . T h e p o w d e r e d s u b s t a n c e i s a n a l y z e d b y n o n a q u e o u s t i t r i m e t r y ( B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a , 1 9 7 3 ) b u t , f o r t h e p u r p o s e s o f t h i s i n v e s t i g a t i o n , a s p e c t r o p h o t o m e t r y m e t h o d o f a n a l y s i s , b a s e d o n i t s a b s o r p t i v i t y v a l u e a t 2 5 4 n m . , w a s u s e d t o d e t e r m i n e t h e a m o u n t o f d r u g i n s o l u t i o n . T h i s m e t h o d i s d e s c r i b e d i n d e t a i l i n t h e n e x t s e c t i o n . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e i s e a s i l y o x i d i z e d w h e n e x p o s e d t o l i g h t . T h e p h o t o d e g r a d a t i o n p a t h w a y s f o r t h i s d r u g w e r e o u t l i n e d b y F e l m e i s t e r a n d D i s c h e r ( 1 9 6 4 ) . T h e s e r e s e a r c h e r s f o u n d t h a t d e g r a d a t i o n f o l l o w e d z e r o - o r d e r k i n e t i c s t h r o u g h t h e f o r m a t i o n o f a f r e e r a d i c a l i n t e r m e d i a t e . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e i s c l a s s i f i e d a s a m a j o r t r a n q u i l l i z e r a n d a n t i e m e t i c ( B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a , 1 9 7 3 ) . I t i s u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f a n x i e t y , t e n s i o n , a g i t a t i o n , a n d l e s s e n s m o t o r a c t i v i t y i n p s y c h o t i c s . I t c a n , t h e r e f o r e , b e u s e d t o t r e a t s e l e c t e d c a s e s o f s c h i z o p h r e n i a , m a n i a , a n d t o x i c a n d s e n i l e p s y c h o s i s ( R e m i n g t o n ' s P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , 1 4 t h E d i t i o n ) . 2 9 T h e d r u g e x e r t s i t s p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s t h r o u g h i t s " a c t i o n o n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m a s w e l l a s o n o r g a n s y s t e m s t h r o u g h o u t t h e b o d y ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . D e p e n d i n g o n t h e d i a g n o s i s , 7 5 t o 8 0 0 m g . o f t h e d r u g c a n b e a d m i n i s t e r e d d a i l y . W h e n t h e d r u g i s u s e d a s a n a n t i e m e t i c , 2 5 t o 5 0 m g . a r e g i v e n b y i n t r a m u s c u l a r i n j e c t i o n . 2 . C o d e i n e P h o s p h a t e C o d e i n e p h o s p h a t e i s t h e h e m i h y d r a t e p h o s p h a t e s a l t o f c o d e i n e , a n a t u r a l l y o c c u r i n g p h e n a n t h r e n e a l k a l o i d k n o w n c h e m i c a l l y a s 7 , 8 - D_ehyd.ro - 4 , 5 - e p o x y - 3 - m e t h o x y -N - m e t h y l m o r p h i n a n - 6 - o l . T h e a l k a l o i d i s e x t r a c t e d f r o m o p i u m w h i c h c o n t a i n s a p p r o x i m a t e l y 0 . 5 % c o d e i n e . C o d e i n e p h o s p h a t e i s m a r k e t e d a s f i n e , w h i t e , n e e d l e -s h a p e d c r y s t a l s o r a s a w h i t e c r y s t a l l i n e p o w d e r . B a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f c i 8 H 2 4 N ° 7 P ' 3 s H 2 0 ' i t S m o l e c u l a r w e i g h t i s e q u a l t o 4 0 6 . 3 8 . C o d e i n e P h o s p h a t e B . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 8 . 0 % o f C l g H N 0 7 P , c a l c u l a t e d w i t h r e f e r e n c e t o t h e d r i e d s u b s t a n c e . T h e d r u g i s f r e e l y s o l u b l e i n w a t e r . T h e p H o f a 2% s o l u t i o n i s 4 . 6 . I t i s v e r y s o l u b l e i n h o t w a t e r , s l i g h t l y s o l u b l e i n a l c o h o l b u t m o r e s o i n b o i l i n g a l c o h o l . T h e p h o s -p h a t e m e l t s a t 2 3 5 ° C . ( T h e C o n d e n s e d C h e m i c a l D i c t i o n a r y , 6 t h E d i t i o n ) a n d a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 8 5 30 n a n o m e t e r s . T h e p o w d e r e d s u b s t a n c e i s a n a l y z e d b y n o n a q u e o u s t i t r i m e t r y ( B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a , 1 9 7 3 ) b u t , f o r . t h e p u r -p o s e s o f t h i s i n v e s t i g a t i o n , a s p e c t r o p h o t o m e t r y m e t h o d o f a n a l y s i s w a s u s e d t o d e t e r m i n e t h e a m o u n t o f d r u g i n s o l u -t i o n . T h i s m e t h o d o f a n a l y s i s i s d e s c r i b e d i n t h e n e x t C o d e i n e p h o s p h a t e d i s c o l o r s w h e n e x p o s e d t o l i g h t . M i t a l ( 1 9 6 9 ) r e p o r t e d t h a t t h e d e c o m p o s i t i o n o f t h e d r u g i n C o m p o u n d C o d e i n e T a b l e t s , B . P . w a s a c c e l e r a t e d b o t h b y e x p o s u r e t o l i g h t a n d t o m o i s t u r e . C o d e i n e p h o s p h a t e c a n b e u s e d a s a n a n a l g e s i c , t o s u p p r e s s c o u g h , a n d t o t r e a t d i a r r h e a . I t s a n a l g e s i c p r o p e r t i e s a r e o n e - s i x t h t h o s e o f m o r p h i n e a n d , t h e r e f o r e , 1 5 t o 6 0 m g . o f t h e b a s e m u s t b e a d m i n i s t e r e d t o s u p p r e s s p a i n . A l o w e r d o s e (5 t o 1 0 m g . o f t h e b a s e e v e r y f o u r h o u r s ) i s u s e d f o r a n t i t u s s i v e p u r p o s e s . O p i u m , i n s t e a d o f p u r e c o d e i n e p h o s p h a t e , s e c t i o n . F i g u r e 4 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f c o d e i n e p h o s p h a t e 3 1 i s n o r m a l l y u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f d i a r r h e a . T h e a n t i -d i a r r h e a l p r o p e r t i e s o f t h i s d r u g a r e s i m i l a r t o t h o s e o f m o r p h i n e a n d a r e , t h e r e f o r e , d i s c u s s e d b e l o w . 3 . M o r p h i n e S u l f a t e M o r p h i n e s u l f a t e i s t h e p e n t a h y d r a t e s a l t o f t h e n a t u r a l l y o c c u r i n g p h e n a n t h r e n e a l k a l o i d k n o w n c h e m i c a l l y a s 7 , 8 - D e h y d r o - 4 , 5 - e p o x y - 3 , 6 - d i h y d r o x y - N - m e t h y l m o r p h i n a n . M o r p h i n e i s o b t a i n e d f r o m o p i u m w h i c h c o n t a i n s f r o m 9 t o 1 4 % o f t h e a n h y d r o u s a l k a l o i d . T h e s a l t i s m a r k e t e d a s w h i t e , a c i c u l a r c r y s t a l s o r c u b i c a l m a s s e s o r a s a w h i t e c r y s t a l l i n e p o w d e r . I t i s o d o r l e s s a n d h a s a b i t t e r t a s t e . T h e m o l e c u l a r w e i g h t , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f ( C ^ H ^ N O ^ ) 2 . H 2 S C > 4 . 5 H 2 0 i s e q u a l t o 7 5 8 . 8 . M o r p h i n e S u l f a t e B . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 8 . 0 % a n d n o t m o r e t h a n t h e e q u i v a l e n t o f 1 0 1 . 0 % o f ( C l 7 H l n N O j V H S O . , c a l c u l a t e d w i t h r e f e r e n c e t o t h e d r i e d l / i y J 2. 2. 4 s u b s t a n c e . M o r p h i n e s u l f a t e i s s o l u b l e i n w a t e r . T h e p H o f a n a q u e o u s s o l u t i o n i s a b o u t 4 . 8 . I t i s f r e e l y s o l u b l e i n h o t w a t e r , s l i g h t l y s o l u b l e i n a l c o h o l b u t m o r e s o i n h o t a l c o h o l , i n s o l u b l e i n c h l o r o f o r m a n d i n e t h e r . T h e a n h y d r o u s s u l f a t e m e l t s a t a b o u t 2 5 0 ° C w i t h d e c o m p o s i t i o n a n d a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 8 5 n a n o m e t e r s . A b a t h o c h r o m i c s h i f t o f s p e c t r a o c c u r s w h e n t h e p H o f t h e a q u e o u s s o l u t i o n i s i n c r e a s e d . T h e p o w d e r e d s u b s t a n c e m a y b e a n a l y z e d b y n o n a q u e o u s t i t r i m e t r y ( B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a , 1 9 7 3 ) b u t s o l u t i o n s c o n t a i n i n g t h e d r u g m a y b e a n a l y z e d s p e c t r o p h o t o m e t r i c a l l y b y m e a s u r i n g a b s o r b a n c e 32 v a l u e s a t 2 8 5 n a n o m e t e r s . D e t a i l e d a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s a r e g i v e n i n t h e n e x t s e c t i o n . M o r p h i n e s u l f a t e d i s c o l o r s o n e x p o s u r e t o l i g h t . A m p u l e d a q u e o u s s o l u t i o n m a y t u r n b r o w n o n s t o r a g e . H o w e v e r , s u c h c h a n g e s p r o d u c e n o l o s s i n p o t e n c y a n d n o i n c r e a s e i n t o x i c i t y ( M e r c k I n d e x , E i g h t h E d i t i o n ) . Y e h a n d L a c h ( 1 9 6 1 ) s t u d i e d t h e s t a b i l i t y o f m o r p h i n e i n a q u e o u s s o l u t i o n . T h e y r e p o r t e d t h a t m o r p h i n e d e c o m p o s e s , i n t h e p r e s e n c e o f o x y g e n , t o f o r m n i n e p a r t s o f p s e u d o m o r p h i n e ( o x y m o r p h i n e ) , o n e p a r t o f m o r p h i n e N - o x i d e , a n d a t r a c e o f b a s e w h i c h i s b e l i e v e d t o b e m e t h y l a m i n e . T h e d e g r a d a t i o n r a t e i n c r e a s e s w i t h p H , b u t , a t a f i x e d p H , i t f o l l o w s p s e u d o f i r s t - o r d e r k i n e t i c s . T h e h a l f - l i f e o f t h e d e g r a d a t i o n r e a c t i o n a t p H 5 . 0 a n d 9 5 ° C w a s e s t i m a t e d t o b e 1 0 d a y s . F i g u r e 5 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f m o r p h i n e s u ' l f a t e . 'I 33 M o r p h i n e s u l f a t e i s u s e d f o r t h e r e l i e f o f p a i n . T h e B . P . d o s a g e f o r t h i s p u r p o s e i s f r o m 1 0 t o 2 0 m g . o f t h e s u l f a t e s a l t . M o r p h i n e c a u s e s e u p h o r i a a n d , a f t e r r e p e a t e d a d m i n i s t r a -t i o n , t h e p a t i e n t m a y b e c o m e a d d i c t e d t o t h e d r u g . R e s p i r a t o r y d e p r e s s i o n , w h i c h m a y c a u s e d e a t h i f a n o v e r d o s e o f t h e d r u g i s a d m i n i s t e r e d , i s t h e c h i e f s i d e e f f e c t . O p i u m h a s b e e n u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f d i a r r h e a a n d d y s e n t r y f o r c e n t u r i e s . T h e m o s t c o m m o n l y u s e d d o s a g e f o r m i s p a r e g o r i c w h i c h c o n t a i n s 0 . 4 5 % o f p o w d e r e d o p i u m i n d i l u t e a l c o h o l . T h e u s u a l d o s e i s 5 . 0 t o 1 0 . 0 m l . o n e t o f o u r t i m e s d a i l y ( U n i t e d S t a t e s P h a r m a c o p o e i a X V I I I ) . S u c h a d o s e c o n t a i n s f r o m 0 . 1 3 t o 0 . 2 6 m g . o f c o d e i n e a n d f r o m 2 . 3 t o 4 . 5 m g . o f m o r p h i n e . M o r p h i n e i n c r e a s e s t h e r e s t i n g t o n e o f t h e s m a l l i n t e s t i n e a n d c a u s e s p e r i o d i c s p a s m ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . T h e n o n p r o p u l s i v e t y p e o f r h y t h m i c c o n t r a c t i o n i s u s u a l l y s i m p l i f i e d b u t p r o p u l s i v e c o n t r a c t i o n s a r e m a r k e d l y d e c r e a s e d . B e c a u s e o f t h i s , b o w e l c o n t e n t s t e n d t o s t a y l o n g e r i n t h e i n t e s t i n e . W a t e r i s , t h e r e f o r e , m o r e c o m p l e t e l y a b s o r b e d f r o m t h e c h y m e a n d v i s c o s i t y o f i n t e s t i n a l c o n t e n t s i s t h u s i n c r e a s e d . I n t h e c o l o n , m o r p h i n e d e c r e a s e s o r e v e n a b o l i s h e d t h e p r o p u l s i v e p e r i s t a l t i c w a v e s . T h e p a s s a g e o f c o n t e n t s i s , t h e r e f o r e , d e l a y e d r e s u l t i n g i n c o n s i d e r a b l e d e s s i c a t i o n o f f e c e s w h i c h , i n t u r n , r e t a r d i t s a d v a n c e t h r o u g h t h e c o l o n . 34 T h e a m p l i t u d e o f t h e n o n p r o p u l s i v e t y p e o f r h y t h m i c c o n t r a c t -i o n o f t h e c o l o n i s u s u a l l y e n h a n c e d . T h e t o n e o f t h e a n a l s p h i n c t e r i s g r e a t l y i n c r e a s e d w h e r e a s t h e n o r m a l s t i m u l i f o r t h e d e f e c a t i o n r e f l e x i s i g n o r e d d u e t o t h e a c t i o n o f t h e d r u g o n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . T h e s e e f f e c t s , i n t o t a l , p r o d u c e m o r p h i n e - i n d u c e d c o n s t i p a t i o n . C o d e i n e p r o d u c e s a q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r e f f e c t o n t h e m o t i l i t y o f t h e s m a l l a n d l a r g e i n t e s t i n e s . 4. A t r o p i n e S u l f a t e - - ; A t r o p i n e s u l f a t e i s t h e m o n o h y d r a t e s a l t o f a t r o p i n e , a n a l k a l o i d w h i c h i s o b t a i n e d f r o m A t r o p a b e l l a d o n n a L . a n d o t h e r m e m b e r s o f t h e S o l a n a c e a e f a m i l y . T h e a l k a l o i d i s a r a c e m i c m i x t u r e o f d l - t r o p y l t r o p a t e . T h e h y d r a t e d s u l f a t e i s m a r k e t e d a s c o l o r l e s s c r y s t a l s o r a s a w h i t e , c r y s t a l l i n e p o w d e r . I t i s o d o r l e s s a n d h a s a v e r y b i t t e r t a s t e . T h e m o l e c u l a r w e i g h t , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f ^ C17 H23°3 N^2' H2 S 04" H2°' i s e q u a l t o 6 94.85. A t r o p i n e S u l f a t e U . S . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 98.5% a n d n o t m o r e t h a n 101.0% o f (C2.7H23 °3 N^ 2 ' H 2 S 0 4 ' c a l c u l a t e t ^ o n t n e a n h y d r o u s b a s i s . T h e d r u g s u b s t a n c e i s v e r y s o l u b l e i n w a t e r . T h e p H o f a n a q u e o u s s o l u t i o n i s a b o u t 5.4. I t i s f r e e l y s o l u b l e i n g l y c e r i n a n d i n a l c o h o l . I t s m e l t i n g p o i n t i s b e t w e e n 190° a n d 194°C. 35 CH NCH3 CH-OOC CH .H2S04.H20 ^ H 2C—CH 2 F i g u r e 6. C h e m i c a l s t r u c t u r e o f a t r o p i n e s u l f a t e -A t r o p i n e s u l f a t e c a n be p r e c i p i t a t e d f r o m a q u e o u s s o l u t i o n b y ammonium r e i n e c k a t e t o f o r m t h e a l k a l o i d a l r e i n e c -k a t e . T h i s p r e c i p i t a t e c a n be d i s s o l v e d i n a c e t o n e t o f o r m a c o l o r e d s o l u t i o n w h i c h a b s o r b s a maximum o f r a d i a n t e n e r g y a t 525 n a n o m e t e r s ( C o l b y a n d B e a r , 1 9 5 2 ) . T h i s a n a l y t i c a l p r o c e -d u r e was u s e d t o a n a l y z e t h e a t r o p i n e s u l f a t e u s e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n . D e t a i l s a r e g i v e n i n t h e n e x t s e c t i o n . D o t t (1921) c l a i m e d t h a t a t r o p i n e s u l f a t e was s t a b l e f o r 18 h o u r s when d i s s o l v e d i n d i l u t e s u f u r i c a c i d s o l u t i o n b u t d e g r a d e d i n s o l u t i o n s o f ammonia, s o d i u m b i c a r b o n a t e , a n d s o d i u m c a r b o n a t e . H o w e v e r , K o n d r i t z e r a n d Z v i r b l i s (1957) f o u n d t h a t d e g r a d a t i o n o f a t r o p i n e d i d o c c u r i n a c i d i c medium b u t t h e r a t e o f h y d r o l y s i s was much l e s s t h a n t h a t o b s e r v e d i n s o l u t i o n s o f h i g h e r pH. T h e i r i n v e s t i g a t i o n showed t h a t d e g r a d a t i o n was c a t a l y z e d by b o t h h y d r o g e n a n d h y d r o x y l i o n s a nd t h a t , a t a f i x e d pH, i t f o l l o w e d p s e u d o f i r s t - o r d e r k i n e t i c s . The pH o f maximum s t a b i l i t y was f o u n d t o be 3.6 4 a t 40°C. The h a l f - l i f e o f t h e d e g r a d a t i o n r e a c t i o n a t t h i s 2 pH a n d t e m p e r a t u r e was 1.8 8 x 10 y e a r s . A t pH 7.0, t h e v a l u e was f o u n d t o be 0.16 y e a r s . 36 A t r o p i n e s u l f a t e r e d u c e s g a s t r o i n t e s t i n a l m o t i l i t y . I t h a s b e e n s h o w n t h a t n o r m a l s u b j e c t s ( a n d s o m e p a t i e n t s w i t h g a s t r o i n t e s t i n a l d i s e a s e ) e x h i b i t r e d u c e d m o t o r a c t i v i t y i n t h e s t o m a c h , s m a l l a n d l a r g e i n t e s t i n e s f o l l o w i n g * , f u l l t h e r a p e u t i c d o s e s ( 0 . 6 t o 1 . 0 m g . ) a d m i n i s t e r e d s u b | | | i ' t a ' n e o u s l y o r o r a l l y ( F e d e r a l R e g i s t e r , 1 9 7 5 ) . S u c h q u a n t i t i e s w i l l , h o w e v e r , p r o d u c e u n w a n t e d s i d e e f f e c t s . A t r o p i n e s u l f a t e i s o n e o f s e v e r a l d r u g s t h a t a r e o f t e n i n c o r p o r a t e d i n t o a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n s . E x a m p l e s o f s u c h p r o d u c t s a r e D o n n a g e l a n d E n t e r o g e l ( C o m p e n d i u m o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) . H o w e v e r , t h e a m o u n t o f d r u g i n s u c h p r e p a r a t i o n s i s u s u a l l y s o s m a l l t h a t i t s e f f e c t o n t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t i s m i n i m a l ( F e d e r a l R e g i s t e r , 1 9 7 5 ) . 5 . T h e S u l f o n a m i d e s T h e w o r d " s u l f o n a m i d e " i s u s e d a s a g e n e r i c n a m e f o r d e r i v a t i v e s o f p a r a - a m i n o b e n z e n e s u l f o n a m i d e ( s u l f a n i l a m i d e ) . T h e s e d r u g s w e r e t h e f i r s t e f f e c t i v e c h e m o t h e r a p e u t i c a g e n t s f o r t h e t r e a t m e n t o f b a c t e r i a l i n f e c t i o n s i n m a n . I n m o r e r e c e n t y e a r s , t h e m o r e e f f e c t i v e a n t i b i o t i c s h a v e r e p l a c e d t h e s u l f o n a m i d e s b u t , i n - t h o s e i n s t a n c e s w h e r e t h e l a t t e r d r u g s a r e e f f e c t i v e , t h e y h a v e t h e a d v a n t a g e o f b e i n g r e l a t i v e -l y i n e x p e n s i v e , e a s y t o a d m i n i s t e r , a n d r a r e l y c a u s i n g s u p e r -i n f e c t i o n s . 3 7 S u l f o n a m i d e s h a v e a w i d e r a n g e o f a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y . I n g e n e r a l , t h e y e x e r t a b a c t e r i o s t a t i c e f f e c t , t h e d e f e n s e m e c h a n i s m o f t h e h o s t b e i n g r e s p o n s i b l e f o r t h e f i n a l e r a d i c a -t i o n o f t h e i n f e c t i o n ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . T h e y h a v e b e e n u s e d f o r t h e t r e a t m e n t o f b a c t e r i a -i n d u c e d d i a r r h e a ( f o r e x a m p l e , b a c i l l a r y d y s e n t r y ) t o s u p p r e s s t h e g r o w t h o f h a r m f u l o r g a n i s m s i n t h e b o w e l l u m e n . O n l y o n e o f t h e f o u r s u l f o n a m i d e s u s e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n h a s b e e n i n c o r p o r a t e d i n t o m i x t u r e s c o n t a i n i n g k a o l i n . H o w e v e r , i f o n e o f t h e s y m p t o m s o f i n f e c t i o n i s d i a r r h e a , o n e o r m o r e o f t h e s e d r u g s m a y b e a d m i n i s t e r e d t o t h e p a t i e n t a l o n g w i t h a p r e p a r a t i o n c o n t a i n i n g k a o l i n , ( a ) S u l f a d i a z i n e T h i s d r u g o c c u r s a s w h i t e , y e l l o w i s h w h i t e , o r p i n k i s h -w h i t e c r y s t a l s o r a s a w h i t e p o w d e r . I t i s s t a b l e i n a i r b u t s l o w l y d a r k e n s o n e x p o s u r e t o l i g h t . B a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f C - ^ Q H ^ Q N 4 0 2 S , 2 - ( 4 - a m i n o b e n z e n e s u l f o n a m i d e ) - p y r i m i d i n e , t h e c h e m i c a l n a m e o f t h i s d r u g , h a s a m o l e c u l a r w e i g h t o f 2 5 0 . 3 . S u l f a d i a z i n e B . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 9 . 0 % o f C - ^ Q H ^ Q N 4 0 2 S , c a l c u l a t e d w i t h r e f e r e n c e t o t h e d r i e d s u b s t a n c e . S u l f a d i a z i n e i s a l m o s t i n s o l u b l e i n w a t e r , s p a r i n g l y s o l u b l e i n a l c o h o l a n d i n a c e t o n e , s o l u b l e i n d i l u t e m i n e r a l a c i d s a n d i n a q u e o u s s o l u t i o n s o f a l k a l i h y d r o x i d e s a n d c a r b o n a t e s . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h e d r u g i s f r o m 2 5 2 ° t o 2 5 6 ° C . W h e n d i s s o l v e d i n h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n , s u l f a d i a z i n e a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 4 3 n a n o m e t e r s . 3 8 H 2 N \ // S 0 2 N H " F i g u r e 7 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a d i a z i n e S u l f a d i a z i h e - . i s r a p i d l y a b s o r b e d a n d r e a d i l y e x c r e t e d f r o m t h e b o d y . I t h a s b e e n i n c o r p o r a t e d i n t o p r e p a r a t i o n s c o n t a i n i n g k a o l i n , f o r e x a m p l e , i n t o K e c t i l ( C o m p e n d i u m o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) w h i c h c o n t a i n s 7 5 0 m g . o f t h e d r u g i n e v e r y 1 5 m l . o f t h e s u s p e n s i o n . T h e r e c o m m e n d e d d o s e f o r t h i s p r o d u c t i s o n e t a b l e s p o o n f u l ( a p p r o x i m a t e l y 1 5 m l . ) i n i t i a l l y , r e p e a t e v e r y f o u r t o s i x h o u r s . F o r t h e t r e a t m e n t o f s y s t e m i c i n f e c t i o n s , a n i n i t i a l o r a l d o s e o f 4 g m . o f s u l f a d i a z i n e i s r e c o m m e n d e d , f o l l o w e d b y o n e g m . e v e r y f o u r h o u r s , ( b ) S u l f a m e r a z i n e S u l f a m e r a z i n e o c c u r s a s w h i t e o r f a i n t l y y e l l o w i s h w h i t e c r y s t a l s o r a s a w h i t e p o w d e r . I t s c h e m i c a l n a m e i s 2 - ( 4 - a m i n o b e n z e n e s u l f o n a m i d o ) - 4 - m e t h y l p y r i m i d i n e a n d , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f c T _ I H I 2 N 4 ° 2 S ' i t s m o l e c u l a r w e i g h t i s 2 6 4 . 3 1 . S u l f a m e r a z i n e U . S . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 9 . 0 % a n d n o t m o r e t h a n 1 0 0 . 5 % o f C ^ H ^ I ^ G ^ S , c a l c u l a t e d o n t h e d r i e d b a s i s . I t i s v e r y s l i g h t l y s o l u b l e i n w a t e r , r e a d i l y s o l u b l e i n d i l u t e m i n e r a l a c i d s a n d i n s o l u t i o n s o f p o t a s s i u m , a m m o n i u m , a n d s o d i u m h y d r o x i d e s . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h e d r u g i s f r o m 2 3 4 ° t o 2 3 8 ° C . W h e n d i s s o l v e d i n h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n , 39 F i g u r e 8 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a m e r a z i n e . s u l f a m e r a z i n e a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 4 3 n a n o m e t e r s . F o r t h e t r e a t m e n t o f i n f e c t i o n , s u l f a m e r a z i n e i s u s u a l l y a d m i n i s t e r e d i n c o m b i n a t i o n w i t h s u l f a d i a z i n e a n d s u l f a m e t h a z i n e , t h a t i s , a s a t r i p l e s u l f o n a m i d e m i x t u r e . I t s p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s a r e s i m i l a r t o t h o s e o f s u l f a d i a z i n e . H o w e v e r , i t i s m o r e r a p i d l y a b s o r b e d a n d m o r e s l o w l y e x c r e t e d . T h e r e f o r e , c o m p a r a b l e b l o o d l e v e l s c a n b e o b t a i n e d w i t h o n e - h a l f t h e d o s e r e c o m m e n d e d f o r s u l f a d i a z i n e . W h e n u s e d a l o n e , t h e i n i t i a l o r a l d o s e i s t w o t o t h r e e g m . , f o l l o w e d b y o n e g m . e v e r y e i g h t h o u r s . ( c ) S u l f a m e t h a z i n e S u l f a m e t h a z i n e o c c u r s a s a w h i t e t o y e l l o w i s h w h i t e p o w d e r w h i c h m a y d a r k e n o n e x p o s u r e t o l i g h t . I t s c h e m i c a l n a m e i s 2 - ( 4 - a m i n o b e n z e n e s u l f o n a m i d o ) - 4 , 6 - d i m e t h y l p y r i m i d i n e a n d , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f C ^ H ^ N ^ O S t i t s m o l e c u l a r w e i g h t i s 2 7 8 . 3 3 . S u l f a m e t h a z i n e U . S . P . - c o n t a i n s ; . . n d t l e s s . t h a n 9 9 . 0 % a n d n o t m o r e t h a n 1 0 0 . 5 % o f C ] ^ 2 H 1 4 N 4 ° 2 S ' c a l c u l a t e d o n t h e d r i e d b a s i s . I t i s v e r y s l i g h t l y s o l u b l e i n w a t e r a n d i n e t h e r , s l i g h t l y s o l u b l e i n a l c o h o l , s o l u b l e i n a c e t o n e , a n d i n 1 : 1 2 . 5 h y d r o -c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . T h e m e l t i n g p o i n t o f s u l f a m e t h a z i n e i s f r o m 1 9 7 ° t o 2 0 0 ° C . W h e n d i s s o l v e d i n h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n , t h e d r u g a b s o r b s a m a x i m u m r a d i a n t e n e r g y a t 2 4 3 n a n o m e t e r s . 40 S u l f a m e t h a z i n e i s u s u a l l y a d m i n i s t e r e d i n c o m b i n a t i o n w i t h s u l f a d i a z i n e a n d s u l f a m e r a z i n e . I t s p h a r m a c o l o g i c a l p r o -p e r t i e s a r e s i m i l a r t o t h o s e o f s u l f a d i a z i n e a n d s u l f a m e r a z i n e e x c e p t t h a t i t i s t h e l e a s t r a p i d l y e x c r e t e d d r u g i n t h e t r i p l e s u l f o n a m i d e s u s p e n s i o n ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . W h e n u s e d a l o n e , a n i n i t i a l o r a l d o s e o f 0 . 1 g m . p e r k g . o f b o d y w e i g h t i s r e c o m m e n d e d , f o l l o w e d b y a m a i n t e n a n c e d o s e o f o n e g m . e v e r y s i x h o u r s . F i g u r e 9 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f a m e t h a z i n e ( d ) S u l f i s o x a z o l e S u l f i s o x a z o l e o c c u r s a s a w h i t e t o s l i g h t y y e l l o w i s h , o d o r l e s s , c r y s t a l l i n e p o w d e r . I t s c h e m i c a l n a m e i s 5 - ( 4 - a m i n o -b e n z e n e s u l f o n a m i d o ) - 3 , 4 - d i m e t h y l i s o x a z o l e a n d , b a s e d o n a m o l e c u l a r f o r m u l a o f c i i H i 3 N 3 ° 3 S ' m o l e c u l a r w e i g h t i s e q u a l t o 2 6 7 . 3 1 . S u l f i s o x a z o l e U . S . P . c o n t a i n s n o t l e s s t h a n 9 9 . 0 % a n d n o t m o r e t h a n 1 0 1 . 0 % o f C ^ H ^ N ^ O ^ S , c a l c u l a t e d o n t h e d r i e d b a s i s . I t i s v e r y s l i g h t l y s o l u b l e i n w a t e r , s o l u b l e i n b o i l i n g a l c o h o l , a n d i n d i l u t e h y d r o c h l o r i c a c i d . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h e s u b s t a n c e i s f r o m 1 9 4 ° t o 1 9 9 ° C . W h e n d i s s o l v e d i n h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n , s u l f i s o x a z o l e a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 2 0 n a n o m e t e r s . 4 1 H^C 3 F i g u r e 1 0 . C h e m i c a l s t r u c t u r e o f s u l f i s o x a z o l e R u d y a n d S e n k o w s k i ( 1 9 7 3 ) r e p o r t e d t h a t s l i g h t d e c o m p o s i -t i o n w i l l o c c u r i f a 2% s o l u t i o n o f s u l f i s o x a z o l e d i s s o l v e d i n e q u a l p a r t s o f e t h a n o l a n d 0 . I N h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n i s r e f l u x e d f o r . . : o n e hour. . ." H o w e v e r , t h e p o w d e r e d s u b s t a n c e i s s t a b l e f o r f i v e d a y s w h e n s t o r e d a t 1 0 5 ° C . S u l f i s o x a z o l e i s r a p i d l y a b s o r b e d a n d e x c r e t e d b y t h e b o d y . I t s a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y i s e q u a l t o t h a t o f s u l f a -d i a z i n e b u t i t s v o l u m e o f d i s t r i b u t i o n i n t h e b o d y i s l e s s t h a n t h a t o b s e r v e d f o r t h e l a t t e r s u l f o n a m i d e ( P h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , 4 t h E d i t i o n ) . B e c a u s e o f t h i s , i t s p l a s m a c o n c e n t r a t i o n , f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f e q u i v a l e n t d o s e s , i s t w i c e t h a t o f s u l f a d i a z i n e . A n i n i t i a l d o s e o f f o u r g m . o f s u l f i s o x a z o l e i s r e c o m m e n d e d , f o l l o w e d b y o n e g m . f o u r t o s i x t i m e s a d a y . 4 2 • I V . E X P E R I M E N T A L 1 . A p p a r a t u s ( a ) C o n s t a n t T e m p e r a t u r e R e a c t i o n T a n k A d i a g r a m o f t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k i s s h o w n i n F i g u r e 1 1 . T h e a p p a r a t u s c o n s i s t s o f a m o t o r -d r i v e n t u m b l e r ( B a r b e r C o l m a n C o m p a n y ) , e q u i p p e d w i t h e i g h t h e a d s - f o u r o n e i t h e r s i d e o f t h e c e n t r a l s h a f t . T h e s p a c i n g b e t w e e n t w o a d j a c e n t h e a d s i s s u c h t h a t e i t h e r 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e s o r 2 5 0 m l . p l a s t i c r e a c t i o n b o t t l e s c a n b e p l a c e d i n t h e t a n k . T h e t u m b l e r r o t a t e s a t 3 9 r . p . m . w h e n l o a d e d w i t h c e n t r i f u g e t u b e s o r r e a c t i o n b o t t l e s f i l l e d t o c a p a c i t y . T h e r o t a t i n g p a r t o f t h e t u m b l e r i s t o t a l l y i m m e r s e d i n w a t e r c o n t a i n e d i n a g l a s s t a n k w i t h i n t e r n a l d i m e n s i o n s o f 5 9 c m . x 3 0 c m . x 3 0 c m . T h e t a n k i s c o v e r e d w i t h b l a c k p a p e r a n d f i t t e d w i t h a h a r d p a p e r t o p . A l l a d s o r p t i o n e x p e r i m e n t s a r e , t h e r e f o r e , c a r r i e d o u t i n t h e d a r k . T h e t e m p e r a t u r e o f t h e t a n k i s m a i n t a i n e d w i t h i n 0 . 5 ° C o f t h e d e s i r e d v a l u e w i t h a H a a k e E 5 1 t h e r m o r e g u l a t o r . (b ) S p e c t r o p h o t o m e t e r s B e c k m a n M o d e l DU S p e c t r o p h o t o m e t e r B a u s c h a n d L o m b S p e c t r o n i c 5 0 5 R e c o r d i n g S p e c t r o p h o t o m e t e r ( c ) A c c u m e t 2 2 0 p H m e t e r , F i s h e r ( d ) D a m o n / I E C B 2 0 - A C e n t r i f u g e ( e ) C e n t r i f u g e T u b e s F i s h e r , 5 0 m l . , 2 8 . 6 x 1 0 3 . 5 mm. p o l y c a r b o n a t e t u b e s F i s h e r , 2 5 0 m l . , p o l y e t h y l e n e w i d e m o u t h b o t t l e s F i g u r e 11. C o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k . 44 ( f ) R e a c t i o n B o t t l e s , 2 5 0 m l . , 8 - 2 5 0 N a l g e (g ) T h o m a s H o o v e r C a p i l l a r y M e l t i n g P o i n t A p p a r a t u s , A . H . T h o m a s C o m p a n y , P h i l a d e l p h i a . A l l m e l t i n g p o i n t s r e p o r t e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n w e r e d e t e r m i n e d u s i n g t h e U . S . P . M e l t i n g R a n g e o r T e m p e r a t u r e p r o c e d u r e f o r C l a s s l a c o m p o u n d s . (h ) W a n g 6 0 0 C a l c u l a t o r , W a n g L a b o r a t o r y , I n c . , T e w k s b u r y , M a s s a c h u s e t t s . A l l l e a s t s q u a r e a n a l y s i s w e r e p e r f o r m e d u s -i n g - p r o g r a m m e 1 0 0 - 2 - S T 3 ( G e n e r a l P r o g r a m m e L i b r a r y , 5 2 0 / 6 0 0 s e r i e s , W a n g L a b . I n c . ) 2 . C h e m i c a l s a n d R e a g e n t s ( a ) C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e " ( G P Z - H C 1 ) . T h i s s u b s t a n c e w a s o b t a i n e d f r o m P o u l e n c L i m i t e d , M o n t r e a l , Q u e b e c . I t m e l t e d b e t w e e n 1 9 3 ° a n d 1 9 5 ° C a n d w a s i d e n t i f i e d b y t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t o n P r o c e d u r e s B a n d C f o r t h i s d r u g . (b ) C o d e i n e P h o s p h a t e ( C D N - P 0 4 ) . T h e d r u g w a s o b t a i n e d f r o m B D H ( C a n a d a ) L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o . I t c o m p l i e d w i t h U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e s D a n d E f o r t h i s s u b s t a n c e a n d m e l t e d b e t w e e n 2 3 5 ° t o 2 3 7 ° C . ( c ) M o r p h i n e S u l f a t e ( M 0 P - S 0 4 ) . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h e s u b s t a n c e w a s 2 5 0 ° C . T h e d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m B D H ( C a n a d a ) L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o a n d w a s i d e n t i f i e d b y t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e s A a n d E f o r t h i s d r u g . 45 A t r o p i n e S u l f a t e , R e a g e n t G r a d e ( A T P - S 0 4 ) . T h i s d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m B D H ( C a n a d a ) L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o . A f t e r d r y i n g a t 1 2 0 ° C f o r t h r e e h o u r s , i t m e l t e d a t 1 9 0 ° - 1 9 4 ° C . T h e s u b s t a n c e c o m p l i e d w i t h t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e s A a n d D f o r t h i s d r u g . S u l f a d i a z i n e , R e a g e n t G r a d e . T h e d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m B D H C h e m i c a l s L t d . , P o o l e , E n g l a n d . I t m e l t e d b e t w e e n 2 5 5 ° t o 2 5 7 ° C a n d c o m p l i e d w i t h t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e B f o r t h i s d r u g s u b s t a n c e . S u l f a m e r a z i n e . T h i s d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m B D H ( C a n a d a ) L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o a n d w a s i d e n t i f i e d b y t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e B f o r t h i s d r u g . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h i s s u b s t a n c e w a s 2 3 3 ° - 2 3 5 ° C . S u l f a m e t h a z i n e . T h i s d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m B D H ( C a n a d a ) L t d . , T o r o n t o , O n t a r i o a n d w a s i d e n t i f i e d b y t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o c e d u r e B f o r t h i s s u b s t a n c e . T h e m e l t i n g p o i n t o f t h i s d r u g w a s 1 9 6 ° - 1 9 7 ° C . S u l f i s o x a z o l e . T h i s d r u g w a s p u r c h a s e d f r o m H o f f m a n -L a R o c h e L t d . , M o n t r e a l , Q u e b e c . I t m e l t e d a t 1 9 3 ° - 1 9 6 ° C a n d c o m p l i e d w i t h t h e U . S . P . X V I I I I d e n t i f i c a t i o n P r o -c e d u r e C f o r t h i s d r u g . K a o l i n N . F . T h i s s u b s t a n c e w a s p u r c h a s e d f r o m M a l l i n c k r o d t C h e m i c a l W o r k s , S t . L o u i s , M i s s o u r i a n d w a s s c r e e n e d t h r o u g h a 2 5 0 - m e s h s i e v e b e f o r e u s e . T h e 4 6 c o u n t r y o f o r i g i n o f t h i s c l a y w a s E n g l a n d . I t c o m p l i e d w i t h t h e i d e n t i f i c a t i o n p r o c e d u r e s d e s c r i b e d i n t h e N . F . X I I I . T o c h e c k f o r t h e p o s s i b l e p r e s e n c e o f s u b s t a n c e s t h a t m i g h t i n t e r f e r e w i t h t h e a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s f o r t h e t e s t d r u g s , 0 . 5 g m . o f k a o l i n w a s m i x e d w i t h 4 0 . 0 m l . o f w a t e r i n a 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e a n d t u m b l e d i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k f o r t w o h o u r s a t 3 7 ° C . A t t h e e n d o f t h i s t i m e p e r i o d , t h e t u b e w a s r e m o v e d f r o m t h e t a n k a n d t h e k a o l i n p a r t i c l e s s e p a r a t e d f r o m s o l u t i o n b y c e n t r i f u g a t i o n . ( 2 0 m i n u t e s , 1 0 , 0 0 0 r . p . m . , r o o m t e m p e r a t u r e ) . T h e s p e c t r u m o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t l i q u l d i o v e r t h e 2 0 0 t o 3 5 0 n m . r a n g e w a s r e c o r d e d u s i n g t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r . N o r a d i a n t e n e r g y w a s a b s o r b e d b y s u c h s o l u t i o n s . ( j ) H y d r o c h l o r i c A c i d , R e a g e n t G r a d e . ( k ) S u l f u r i c A c i d , R e a g e n t G r a d e . ( 1 ) A m m o n i u m H y d r o x i d e , R e a g e n t G r a d e . (m) C h l o r o f o r m , R e a g e n t G r a d e . (n ) A c e t o n e , R e a g e n t G r a d e . (o ) A m m o n i u m R e i n e c k a t e , M a t h e s o n C o l e m a n a n d B e l l , N o r w o o d , O h i o . ( p ) p H 1 . 2 , 3 . 0 , a n d 5 . 0 s o l u t i o n s . p H 1 . 2 s o l u t i o n : A d d 2 4 m l . o f h y d r o c h l o r i c a c i d t o t w o l i t e r s o f d i s t i l l e d w a t e r . M i x w e l l . A d j u s t t h e p H o f t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n t o 1 . 2 b y f u r t h e r a d d i t i o n , 4 7 d r o p w i s e , o f h y d r o c h l o r i c a c i d . p H 3 . 0 s o l u t i o n A d d h y d r o c h l o r i c a c i d , d r o p w i s e , w i t h s t i r r i n g , t o t w o l i t e r s o f d i s t i l l e d w a t e r u n t i l t h e p H i s 3 . 0 . p H 5 . 0 s o l u t i o n P r e p a r e a 0 . 1 N h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n b y d i l u t i n g 8 . 6 m l . h y d r o c h l o r i c a c i d t o 1 l i t e r . A d d t h i s s o l u t i o n , d r o p w i s e , w i t h s t i r r i n g t o t w o l i t e r s o f d i s t i l l e d w a t e r u n t i l t h e p H r e a c h e s 5 . 0 . 3 . A n a l y t i c a l P r o c e d u r e s f o r a n d S t a b i l i t y C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e T e s t - . D r u g s . (:a) C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e T h i s d r u g s u b s t a n c e w a s a n a l y s e d s p e c t r o p h o t o m e t r i c a l l y . ( i ) S p e c t r a l C h a r a c t e r i s t i c s o f C P Z - H C l P r e p a r e a s t o c k s o l u t i o n o f C P Z - H C l b y d i s s o l v i n g 1 0 0 . 0 m g . o f t h e d r u g i n 1 0 0 . 0 m l . o f w a t e r . D i l u t e 8 . 0 m l o f t h i s s o l u t i o n t o 1 0 0 0 m l . w i t h w a t e r . R e c o r d t h e s p e c t r u m o f t h i s s o l u t i o n , o v e r t h e 2 0 0 t o 3 5 0 n m . r a n g e , o n t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r , u s i n g w a t e r a s t h e b l a n k . A n a b s o r b a n c e m a x i m u m o c c u r s a t 2 5 4 n m . ( F i g u r e 1 2 ) . T h i s v a l u e w a s c o n f i r m e d b y u s i n g a B e c k m a n DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . S u b s e q u e n t a n a l y s i s w e r e c a r r i e d o u t a t t h i s w a v e l e n g t h . 0*8 0.0 ' —' ' « ' L-280 270 260 250 240 230 Wavelength, (nm.) Figure 12. Spectral c h a r a c t e r i s t i c s of chlorpromazine hydrochloride (8 mg./lOOO ml.). 4 9 R e p e a t t h e a b o v e p r o c e d u r e w i t h p H 1 . 2 , 3 . 0 , a n d 5 . 0 s o l u t i o n s . R e c o r d t h e s p e c t r a o f s u c h s o l u t i o n s o n t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r , u s i n g t h e a p p r o p r i a t e s o l v e n t s a s b l a n k s . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a b s o r b e d a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 5 4 n m . , w h e n d i s s o l v e d i n t h e a b o v e s o l v e n t s . T h i s v a l u e w a s c o n f i r m e d b y u s i n g a B e c k m a n DU s p e c t r o p h o t o m e t e r , ( i i . ) A b s o r p t i v i t y V a l u e f o r C P Z - H C l D i l u t e 2 . 0 , 4 . 0 , 6 . 0 , 8 . 0 , a n d 1 0 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n ( P a r t ( i ) a b o v e ) t o 1 0 0 0 . 0 . m l . o f w a t e r . T h e f i n a l c o n c e n t r a t i o n s o f t h e s e s o l u t i o n s a r e 2 . 0 , 4 . 0 , 6 . 0 , 8 . 0 , a n d 1 0 . 0 m g . C P Z - H C 1 / 1 0 0 0 . 0 m l . D e t e r m i n e t h e a b s o r b a n c e v a l u e s o f t h e s e s o l u t i o n s a t 2 5 4 n m . u s i n g a B e c k m a n DU . s p e c t r o p h o t o m e t e r a n d w a t e r a s t h e b l a n k . T h e r e s u l t s o f f i v e d e t e r m i n a t i o n s w e r e s u b j e c t e d t o l e a s t s q u a r e a n a l y s i s . T h e a b s o r p t i v i t y v a l u e f o r C P Z - H C l w a s f o u n d t o b e 9 2 . 6 5 * ( s t a n d a r d e r r o r o f e s t i m a t e = 0 . 0 0 1 4 ) . R e p e a t t h e a b o v e p r o c e d u r e w i t h p H 1 . 2 , 3 . 0 a n d 5 . 0 s o l u t i o n s i n s t e a d o f w a t e r a s s o l v e n t . T h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h e d r u g i n t h e s e s o l v e n t s w a s i d e n t i c a l w i t h t h a t i n w a t e r . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e c o n c e n t r a t i o n s , o v e r t h e r a n g e o f 2 t o 1 0 m g . p e r 1 0 0 0 m l . , w e r e c a l c u l a t e d b y u s i n g B e e r ' s l a w : 5 0 w h e r e c = c o n c e n t r a t i o n o f d r u g i n g m . / l i t e r . A g = a b s o r b a n c e v a l u e o f s o l u t i o n s a t t h e w a v e l e n g t h o f m a x i m u m a b s o r p t i o n , m e a s u r e d i n a 1 . 0 c m . c e l l a = a b s o r p t i v i t y v a l u e a t t h e w a v e l e n g t h w h e r e A i s s s d e t e r m i n e d . ( i i i ) S t a b i l i t y o f C P Z - H C l T h e m a x i m u m d u r a t i o n o f a s i n g l e e x p e r i m e n t f o r t h i s d r u g i n t h i s i n v e s t i g a t i o n w a s a b o u t n i n e h o u r s . T h e s t a b i l i t y o f C P Z - H C l i n a q u e o u s s o l u t i o n o v e r t h i s p e r i o d o f t i m e w a s , t h e r e f o r e , s t u d i e d . P i p e t t e 2 0 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n ( P a r t ( i ) a b o v e ) i n t o a 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e . A d d 2 0 . 0 m l o f w a t e r . T h e f i n a l c o n c e n t r a t i o n i s 0 . 5 m g . o f d r u g p e r m l . S t o p p e r t h e c e n t r i f u g e t u b e a n d p l a c e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k . T u m b l e f o r n i n e h o u r s a t 3 7 ° C . R e m o v e t h e t u b e f r o m t h e t a n k . D i l u t e a s u i t a b l e a l i q u o t o f t h e s o l u t i o n t o t h e w o r k i n g r a n g e f o r C P Z - H C l . E x a m i n e t h e s p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d c a l c u l a t e t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f C P Z - H C l a t 2 5 4 n m . T h e w a v e l e n g t h o f m a x i m u m a b s o r p t i o n f o r t h e d r u g a n d t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e a t 2 5 4 n m . r e m a i n e d u n c h a n g e d a f t e r n i n e h o u r s . I t w a s o b s e r v e d d u r i n g a d s o r p t i o n s t u d i e s t h a t t h e d r u g s u b s t a n c e ( a t c o n c e n t r a t i o n s o f 0 . 1 2 5 m g . / m l . o r h i g h e r ) d i s c o l o r e d a f t e r m i x i n g w i t h 0 . 5 g m . k a o l i n i n 4 0 m l . o f p H 1 . 2 s o l u t i o n f o r t w o h o u r s , a t 3 7 ° C . T h e s p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h i s d i s c o l o r e d s o l u t i o n w a s , t h e r e f o r e , s t u d i e d . 5 1 S e p a r a t e t h e k a o l i n p a r t i c l e s f r o m s o l u t i o n b y c e n t r i f u g a t i o n ( 1 0 , 0 0 0 r . p . m . , 2 0 m i n u t e s , r o o m t e m p e r a t u r e ) . P i p e t t e a s u i t a b l e a l i q u o t o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t l i q u i d a n d d i l u t e w i t h p H 1 . 2 s o l u t i o n t o t h e w o r k i n g r a n g e o f C P Z - H C l . R e c o r d t h e s p e c t r u m u s i n g t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o -p h o t o m e t e r . T h e a b s o r p t i o n m a x i m u m f o r t h e s e d i s c o l o r e d s o l u t i o n s r e m a i n e d a t 2 5 4 n m . T h e e x t e n t o f d e g r a d a t i o n w a s a s s e s s e d b y m e a s u r i n g t h e r a t i o o f a b s o r b a n c e v a l u e s ( P e r n a r o w s k i , 1 9 6 9 ) a t 2 5 4 a n d 2 2 4 n m . T h i s v a l u e , f o r t h e d i s c o l o r e d s o l u t i o n , w a s 2 . 5 0 a n d , f o r t h e p u r e d r u g s o l u t i o n , w a s 2 . 6 2 . T h e e x t e n t o f d e g r a d a t i o n o f C P Z - H C l , u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , w a s t h e r e f o r e , c o n s i d e r e d t o b e m i n i m a l . ( b ) C o d e i n e p h o s p h a t e A s p e c t r o p h o t o m e t r i c p r o c e d u r e w a s u s e d f o r t h e d e t e r m i n a t e i o n o f C D N - P 0 4 . ( i ) S p e c t r a l C h a r a c t e r i s t i c s a n d A b s o r p t i v i t y V a l u e o f CDN-PO. 4 W e i g h 1 0 0 . 0 m g . o f C D N - P C ^ a n d d i s s o l v e i n 1 0 0 . 0 m l o f w a t e r . T h i s i s t h e s t o c k s o l u t i o n . D i l u t e 1 7 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n t o 1 0 0 . 0 m l . w i t h w a t e r a n d r e c o r d t h e s p e c t r u m o f t h i s s o l u t i o n o n t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r u s i n g w a t e r a s b l a n k . C o d e i n e p h o s p h a t e a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 8 5 n m . ( F i g u r e 1 3 ) . T h i s v a l u e . a g r e e d : w i t h t h a t f o u n d b y u s i n g a B e c k m a n DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . T h e a b s o r p t i v i t y v a l u e w a s d e t e r m i n e d a t 2 8 5 n m . 52 o-.7 r 310 300 290 280 270 260 Wavelength (nm.) Figure 13. Spectral c h a r a c t e r i s t i c s of codeine phosphate (17 mg./lOO ml.). 5 3 P i p e t t e 5 . 0 , 8 . 0 , 1 1 . 0 , 1 4 . 0 a n d 1 7 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n i n t o f i v e 1 0 0 m l . v o l u m e t r i c f l a s k s . A d j u s t t o 1 0 0 . 0 m l . w i t h w a t e r . D e t e r m i n e t h e a b s o r b a n c e v a l u e s o f t h e s e s o l u t i o n s u s i n g w a t e r a s b l a n k . S u b j e c t t h e a b s o r b a n c e v a l u e s t o l e a s t s q u a r e a n a l y s i s . O n t h e b a s i s o f f i v e d e t e r m i n a t i o n s , t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f C D N - P O ^ a t 2 8 5 n m . w a s e q u a l t o 3 . 9 1 ( s t a n d a r d e r r o r o f e s t i m a t e = 0 . 0 0 0 7 5 ) . R e p e a t t h e a b o v e p r o c e d u r e s w i t h p H 1 . 2 , 3 . 0 a n d 5 . 0 s o l u t i o n s . T h e a b s o r p t i v i t y v a l u e s , a t 2 8 5 n m . , t h e a b s o r p t i o n m a x i m u m i n t h e s e s o l u t i o n s , w e r e i d e n t i c a l t o t h e v a l u e g i v e n a b o v e . T h e c o n c e n t r a t i o n o f C D N - P O ^ s o l u t i o n s , o v e r t h e r a n g e o f 5 0 t o 1 7 0 m g . / l O O O m l . , w e r e c a l c u l a t e d b y s u b s t i t u t i n g t h e a p p r o p r i a t e n u m b e r s i n t o E q u a t i o n 5 . ( i i ) S t a b i l i t y o f C D N - P O ^ i n a q u e o u s s o l u t i o n T h e s t a b i l i t y o f t h e d r u g s u b s t a n c e , o v e r a p e r i o d o f n i n e h o u r s , w a s s t u d i e d . T r a n s f e r 2 0 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n ( s e e ( i ) a b o v e ) t o a 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e . A d d 2 0 . 0 m l . o f w a t e r . T h e f i n a l d r u g c o n c e n t r a t i o n i s 0 . 5 m g . p e r m l . S t o p p e r t h e c e n t r i f u g e t u b e a n d t u m b l e , i n t h e r e a c t i o n t a n k , f o r n i n e h o u r s a t 3 7 ° C . D i l u t e a s u i t a b l e a l i q u o t o f t h e s o l u t i o n t o t h e w o r k i n g r a n g e f o r C D N - P O . a n d r e c o r d t h e s p e c t r u m o f t h e s o l u t i o n 5 4 o n t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r . C a l c u l a t e t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h e d r u g a t 2 8 5 n m . T h e w a v e l e n g t h o f m a x i m u m a b s o r p t i o n f o r C D N - P O ^ a n d t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e a t 2 8 5 n m . r e m a i n e d u n c h a n g e d a f t e r n i n e h o u r s . ( c ) M o r p h i n e S u l f a t e ( i ) S p e c t r a l C h a r a c t e r i s t i c s a n d A b s o r p t i v i t y V a l u e o f M O P - S O , 4 P r e p a r e a s t o c k s o l u t i o n o f t h e d r u g s u b s t a n c e b y d i s s o l v i n g 1 0 0 . 0 m g . i n 1 0 0 . 0 m l . o f w a t e r . D i l u t e 1 7 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n t o 1 0 0 . 0 m l . a n d r e c o r d t h e s p e c t r u m u s i n g t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o -p h o t o m e t e r a n d w a t e r a s t h e b l a n k . M o r p h i n e s u l f a t e a b s o r b s a m a x i m u m o f r a d i a n t e n e r g y a t 2 8 5 n m . ( F i g u r e 1 4 ) . T h i s v a l u e w a s c o n f i r m e d b y u s i n g a B e c k m a n DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . T h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h e d r u g s u b s t a n c e w a s d e t e r m i n e d a t 2 8 5 n m . P i p e t t e 5 . 0 , 8 . 0 , 1 1 . 0 , 1 4 . 0 a n d 1 7 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n i n t o f i v e 1 0 0 m l . v o l u m e t r i c f l a s k s , a n d a d j u s t t o 1 0 0 . 0 m l . w i t h w a t e r . D e t e r m i n e t h e a b s o r b a n c e v a l u e s o f t h e s e s o l u t i o n s a t 2 8 5 n m . S u b j e c t t h e d a t a o b t a i n e d t o l e a s t s q u a r e a n a l y s i s . O n t h e b a s i s o f f i v e d e t e r m i n a t i o n s , t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f M O P - S O a t 2 8 5 n m . w a s e q u a l t o 4 . 0 2 ( s t a n d a r d 4 e r r o r o f e s t i m a t e = 0 . 0 0 0 4 9 ) . R e p e a t t h e a b o v e p r o c e d u r e s u s i n g p H 1 . 2 , 3 . 0 , a n d 5 . 0 s o l u t i o n s . 55 5 6 A b s o r p t i v i t y v a l u e s , a t 2 8 5 n m . , t h e a b s o r p t i o n m a x i m u m i n t h e s e s o l u t i o n s w e r e i d e n t i c a l t o t h e v a l u e g i v e n a b o v e . T h e c o n c e n t r a t i o n o f M O P - S O ^ s o l u t i o n s , o v e r t h e r a n g e o f 5 0 t o 1 7 0 m g . / l O O O . O m l . , w e r e c a l c u l a t e d b y s u b s t i t u t i n g t h e a p p r o p r i a t e n u m b e r s i n t o E q u a t i o n 5 . ( i i ) S t a b i l i t y o f M O P - S 0 4 i n A q u e o u s S o l u t i o n T h e s t a b i l i t y o f t h e d r u g i n a q u e o u s s o l u t i o n , a t 3 7 ° C , o v e r a p e r i o d o f n i n e h o u r s , w a s s t u d i e d u s i n g a m e t h o d s i m i l a r t o t h a t d e s c r i b e d f o r C D N - P 0 4 . T h e w a v e l e n g t h o f m a x i m u m a b s o r p t i o n a n d t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h e d r u g a t 2 8 5 n m . r e m a i n e d u n c h a n g e d , u n d e r t h e s e e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s , o v e r a n i n e h o u r p e r i o d o f t i m e , (d). A t r o p i n e S u l f a t e A c o l o r i m e t r i c m e t h o d b a s e d o n t h a t d e s c r i b e d b y C o l b y a n d B e a l ( 1 9 5 2 ) w a s u s e d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f A T P - S 0 4 . ( i ) C a l i b r a t i o n C u r v e f o r A T P - S 0 4 W e i g h 1 0 0 . 0 m g . o f A T P - S C > 4 a n d d i s s o l v e i n 1 0 0 . 0 m l . o f w a t e r . T h i s i s t h e s t o c k s o l u t i o n . P i p e t t e 3 . 0 , 5 . 0 , 7 . 0 , 9 . 0 a n d 1 1 . 0 m l . a l i q u o t s o f t h e s t o c k s o l u t i o n i n t o f i v e 1 2 5 m l . s e p a r a t o r y f u n n e l s . A d j u s t t h e v o l u m e i n e a c h f u n n e l t o 2 5 . 0 m l . w i t h w a t e r . A d d , t o e a c h f u n n e l , 2 m l . o f 1 0 % a m m o n i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n a n d i m m e d i a t e l y e x t r a c t t h e a l k a l i n e s o l u t i o n w i t h t h r e e 1 0 m l . p o r t i o n s o f c h l o r o f o r m . C o l l e c t t h e c h l o r o f o r m e x t r a c t s i n a b e a k e r a n d e v a p o r a t e u n t i l n e a r l y d r y . A d d 5 m l . o f 0 . 5 N s u l f u r i c a c i d a n d t h e n c o m p l e t e l y e v a p o r a t e t h e r e m a i n i n g c h l o r o f o r m . Add t o e a c h b e a k e r 10 m l . o f a 1% w/v a q u e o u s ammonium r e i n e c k a t e s o l u t i o n . P l a c e t h e b e a k e r i n an i c e - b a t h f o r t h i r t y m i n u t e s . C o l l e c t t h e p r e c i p i t a t e i n a s i n t e r e d - g l a s s f u n n e l ( f i n e p o r o s i t y ) u s i n g w a t e r s u c t i o n . Wash t h e b e a k e r a n d p r e c i p i t a t e w i t h 3 x 2 m l . p o r t i o n s o f c o l d w a t e r . D i s s o l v e t h e p r e c i p i t a t e i n a c e t o n e by p a s s i n g s m a l l . p o r t i o n s t h r o u g h t h e f i l t e r a n d c o l l e c t t h e c o l o r e d f i l t r a t e i n a c l e a n s u c t i o n f l a s k . Q u a n t i t a t i v e l y t r a n s f e r t h e s o l u t i o n t o a 10 m l . v o l u m e t r i c f l a s k a n d a d j u s t t o v o l u m e w i t h a c e t o n e . R e c o r d t h i s s p e c t r u m o v e r t h e 450 t o 600 nm. r a n g e u s i n g t h e S p e c t r o n i c 505 s p e c t r o p h o t o m e t e r . T h i s s o l u t i o n a b s o r b e d a maximum o f r a d i a n t e n e r g y a t 525 nm. ( F i q u r e 15 ) . T h i s v a l u e a q r e e d w i t h t h a t o b t a i n e d bv u s i n q a Beckman DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . The a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h i s ATP-SO^ d e r i v a t i v e was d e t e r m i n e d a t t h i s w a v e l e n a t h . R e c o r d t h e a b s o r b a n c e v a l u e s o f t h e f i v e s o l u t i o n s a t 525 nm. u s i n q a Beckman DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . S u b j e c t t h e d a t a t o l e a s t s a u a r e a n a l y s i s . The a b o v e p r o c e d u r e was r e p e a t e d f o u r t i m e s . I t was f o u n d t h a t B e e r ' s Law was o b e y e d a n d , on t h e b a s i s o f 20 d e t e r m i n a t i o n s , t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e f o r t h e r e i n e c k a t e d e r i v a t i v e o f ATP-SO. was 2.93 { s t a n d a r d e r r o r o f e s t i m a t e = 4 0 . 0 0 6 9 ) . The e n t i r e p r o c e d u r e was r e p e a t e d f o r t h e d r u g s u b s t a n c e i n pH 1.2, 3.0, and 5.0 s o l u t i o n s . I n t h e 0.4 Figure 15. Spectral c h a r a c t e r i s t i c s of reineckate derivative of atropine sulfate ^ (equivalent to 11 mg. atropine sulfate/25 ml. acetone). oo c a s e o f p H 1 . 2 s o l u t i o n , 4 i n s t e a d o f 2 m l . o f 1 0 % a m m o n i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n w a s u s e d t o b a s i f y t h e s o l u t i o n p r i o r t o e x t r a c t i o n . T h e w a v e l e n g t h o f m a x i m u m a b s o r p t i o n a n d t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f t h e A T P - S C > 4 d e r i v a t i v e a t 5 2 5 n m . r e m a i n e d u n c h a n g e d i r r e s p e c t i v e o f t h e p H o f t h e o r i g i n a l A T P - S 0 4 s o l u t i o n . T h e c o n c e n t r a t i o n o f A T P - S 0 4 , o v e r t h e r a n g e o f 3 t o 1 1 m g . p e r 2 5 m l . , w a s d e t e r m i n e d b y u s i n g t h e a b o v e p r o c e d u r e s a n d s u b s t i t u t i n g t h e a p p r o p r i a t e q u a n t i t i e s i n t o E q u a t i o n 5 . ( i i ) S t a b i l i t y o f A T P - S C > 4 i n A q u e o u s S o l u t i o n P i p e t t e 2 0 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n i n t o a 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e . A d d 2 0 . 0 m l . w a t e r . K e e p t h e c e n t r i f u g e t u b e s t o p p e r e d a n d t u m b l e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k f o r n i n e h o u r s . W i t h d r a w a 2 5 . 0 m l . a l i q u o t f r o m t h e c e n t r i f u g e t u b e a n d p r e p a r e t h e r e i n e c k a t e d e r i v a t i v e a s d e s c r i b e d a b o v e . T h e s p e c t r u m o f t h e r e i n e c k a t e d e r i v a t i v e a s r e c o r d e d u s i n g t h e S p e c t r o n i c 5 0 5 s p e c t r o p h o t o m e t e r s h o w e d a m a x i m u m o f a b s o r p t i o n a t 5 2 5 n m . O n t h e b a s i s o f t h r e e d e t e r m i n a t i o n s , t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e a t t h i s w a v e l e n g t h w a s i d e n t i c a l t o t h e v a l u e g i v e n a b o v e . ( e ) T h e S u l f o n a m i d e s - S u l f a d i a z i n e , S u l f a m e r a z i n e , S u l f a m e t h a - ' . z i n e , S u l f i s o x a z o l e T h e s u l f o n a m i d e s h a v e l i m i t e d s o l u b i l i t y i n w a t e r , p H 1 . 2 , p H 3 . 0 a n d p H 5 . 0 s o l u t i o n s . T h e r e f o r e , a d s o r p t i o n s t u d i e s f o r t h i s g r o u p o f d r u g s w e r e c a r r i e d o u t i n 1 : 1 2 . 5 . h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n ( 8 0 m l . o f h y d r o c h l o r i c a c i d m a d e u p t o 1 0 0 0 m l . w i t h w a t e r ) . 60 ( i ) ^ S p e c t r a l C h a r a c t e r i s t i c s and A b s o r p t i v i t y V a l u e s o f t h e S u l f o n a m i d e s P r e p a r e a s t o c k s o l u t i o n o f e a c h o f t h e f o u r s u l f o n a -m i d e s by d i s s o l v i n g 100.0 mg. o f t h e d r u g s u b s t a n c e i n 100.0 m l . o f 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . D i l u t e a 10.0 m l . a l i q u o t t o 1000.0 m l . w i t h 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . R e c o r d t h e s p e c t r u m o f t h e s o l u t i o n on t h e S p e c t r o n i c 505 s p e c t r o p h o t o m e t e r u s i n g t h e 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n a s a b l a n k . The a b s o r p t i o n maximum f o r s u l f a d i a z i n e , s u l f a m e r a z i n e , s u l f a m e t h a z i n e , a n d s u l f i s o x a z o l e o c c u r r e d a t 243, 2 4 3 , 2 4 3 , and 220 nm., r e s p e c t i v e l y . ( F i g u r e s 16, 17, 18 a n d 1 9 ) . T h e s e v a l u e s w e r e c o n f i r m e d u s i n g a Beckman DU s p e c t r o p h o t o m e t e r . The a b s o r p t i v i t y v a l u e s o f t h e s u l f o n a m i d e s w e r e d e t e r m i n e d a t t h e i r r e s p e c t i v e w a v e l e n g t h o f maximum a b s o r p t i o n . P i p e t t e 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 10.0 m l . a l i q u o t s o f t h e s t o c k s o l u t i o n i n t o f i v e 1 0 0 0 m l . v o l u m e t r i c f l a s k s . A d j u s t t o v o l u m e w i t h 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . R e c o r d t h e a b s o r b a n c e v a l u e o f t h e s e s o l u t i o n s a t t h e w a v e l e n g t h o f maximum a b s o r p t i o n u s i n g 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n as t h e b l a n k . S u b j e c t t h e r e a d i n g s t o l e a s t s q u a r e a n a l y s i s . The same p r o c e d u r e was u s e d f o r e a c h o f t h e f o u r s u l f o n a -m i d e s s t u d i e d . On t h e b a s i s o f f i v e d e t e r m i n a t i o n s f o r e a c h s u l f o n a m i d e , t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e s f o r s u l f a d i a z i n e , s u l f a -m e r a z i n e , s u l f a m e t h a z i n e and s u l f i s o x a z o l e w e r e 5 8 . 8 2 / 6 1 F i g u r e 1 6 . S p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f s u l f a d i a z i n e ( 1 0 m g . / l O O O m l . ) . 62 6,3, 64 0.6 \ 0.5 0.1- r 0.0 1 i — : f 1 1 1 250 240 230 220 210 200 Wavelength (nm.) Figure 19. Spectral c h a r a c t e r i s t i c s of sulfisoxazole (10 mg./lOOO ml.). 65 5 7 . 5 4, 50. 11 and 45.05 ( s t a n d a r d e r r o r s o f e s t i m a t e = 0. 0 0 0 8 3 , 0. 00068, 0.00054 and-0.00077)., r e s p e c t i v e l y . The c o n c e n t r a t i o n o f s o l u t i o n s o f t h e f o u r s u l f o n a m i d e s , o v e r t h e r a n g e o f 2.0 t o 10.0 mg. p e r 1000 m l . , w e r e c a l c u l a t e d u s i n g E q u a t i o n 5. ( i i ) S t a b i l i t y o f t h e S u l f o n a m i d e s The d u r a t i o n o f an a d s o r p t i o n s t u d y f o r a s u l f o n a m i d e was two h o u r s . The s t a b i l i t y o f t h e s e d r u g s , o v e r t h i s p e r i o d o f t i m e , was, t h e r e f o r e , s t u d i e d . P i p e t t e 20.0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n o f a s u l f o -n a m i d e i n t o a 50 m l . c e n t r i f u g e t u b e . Add 20.0 m l . o f 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . S t o p p e r t h e t u b e a n d t u m b l e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k f o r two h o u r s a t 37°C. Remove a s u i t a b l e a l i q u o t o f t h e s o l u t i o n f r o m t h e c e n t r i f u g e t u b e and d i l u t e t o t h e w o r k i n g r a n g e . R e c o r d t h e s p e c t r u m o f t h e d r u g s u b s t a n c e u s i n g t h e S p e c t r o n i c 505 s p e c t r o p h o t o m e t e r . None o f t h e f o u r s u l f o n a m i d e s showed any s h i f t i n a b s o r p t i o n maxima o r c h a n g e i n a b s o r p t i v i t y v a l u e a t t h i s w a v e l e n g t h . 5. A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f The T e s t D r u g s The m e t h o d s u s e d t o s t u d y t h e a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e t e s t d r u g s w e r e s i m i l a r . The p r o c e d u r e s f o r c h l o r p r o -m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a r e g i v e n b e l o w as an e x a m p l e . 66 ( a ) A d s o r p t i o n S t u d i e s i n A q u e o u s S o l u t i o n W e i g h a c c u r a t e l y 2 5 0 . 0 m g . o f C P Z - H C l a n d d i s s o l v e i n 2 5 0 . 0 m l . o f w a t e r . T h i s i s t h e s t o c k s o l u t i o n . T r a n s f e r e x a c t l y 5 . 0 , 1 0 . 0 , 1 5 . 0 , 2 0 . 0 , 2 5 . 0 , 3 0 . 0 . 3 5 . 0 a n d 4 0 . 0 m l . o f t h e s t o c k s o l u t i o n t o e i g h t 5 0 m l . c e n t r i f u g e t u b e s , e a c h c o n t a i n i n g e x a c t l y 0 . 5 g m . o f k a o l i n . A d j u s t t h e l i q u i d v o l u m e o f e a c h t u b e t o 4 0 . 0 m l . w i t h w a t e r , a n d s t o p p e r t h e t u b e s . T u m b l e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k f o r t w o h o u r s a t 3 7 ° C . R e m o v e t h e t u b e s f r o m t h e t a n k a n d s e p a r a t e t h e k a o l i n p a r t i c l e s f r o m s o l u t i o n b y c e n t r i f u g a t i o n ( 2 0 . m i n u t e s , 1 0 , 0 0 0 r . p . m . , r o o m t e m p e r a t u r e ) . F r o m e a c h c e n t r i f u g e t u b e , p i p e t t e a s u i t a b l e a l i q u o t o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t s o l u t i o n , m a k e a p p r o p r i a t e d i l u t i o n s a n d d e t e r m i n e t h e c o n c e n t r a t i o n o f C P Z - H C l . C a l c u l a t e t h e a m o u n t o f d r u g s u b s t a n c e b o u n d o n t o k a o l i n b y s u b t r a c t i n g t h e f i n a l a m o u n t o f C P Z - H C l r e m a i n i n g i n s o l u t i o n f r o m t h a t i n i t i a l l y p r e s e n t . D e t e r m i n e t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m . ( b ) A d s o r p t i o n S t u d i e s i n p H 1 . 2 , 3 . 0 a n d 5 . 0 S o l u t i o n W e i g h a c c u r a t e l y 2 5 0 m g . o f C P Z - H C l a n d d i s s o l v e i n a b o u t 1 0 0 m l . o f p H 1 . 2 s o l u t i o n . M e a s u r e t h e p H o f t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w i t h t h e A c c u m e t 2 2 0 p H m e t e r a n d a d j u s t t h e p H v a l u e t o 1 . 2 , i f n e c e s s a r y , b y a d d i t i o n o f 1 . 0 N h y d r o c h l o r i c o r s o d i u m h y d r o x i d e s o l u t i o n s . Q u a n t i t a t i v e l y t r a n s f e r t h e s o l u t i o n t o a 2 5 0 m l . v o l u m e t r i c f l a s k , a n d a d j u s t 67 to volume with pH 1.2 solution. This i s the stock solution. Transfer exactly 5.0, 10.0, 15.0, 20.0 25.0, 30.0, 35.0, and 40.0 ml. of the stock solution to eight 50 ml. centrifuge tubes each containing exactly 0.5 gm. of kaolin. Adjust the l i q u i d volume of each tube to 40.0 ml. with pH 1.2 solution. After tumbling and centrifuging the tubes i n the manner described above, pipette a suitable aliquot of the clear supernatant l i q u i d and measure the pH. Record this value as the pH for the adsorption pro-cess. MMake appropriate d i l u t i o n of the aliquot with pH 1.2 solution and determine the concentration of CPZ-HCl i n the supernatant l i q u i d . Calculate the amount of drug adsorbed on kaolin and determine the adsorption isotherm. Repeat theciabove procedures using pH 3.0 and pH 5.0 solutions. The adsorption c h a r a c t e r i s t i c s of the sulfonamides, which had low s o l u b i l i t y i n water, pH 1.2, pH 3.0, and pH 5.0 solu-r . tions, were studied i n 1:12.5 HC1 solution. The procedures were simi l a r to that used for studying adsorption of CPZ-HCl from aqu-eous solution. For the other test drugs, namely, codeine phos-phate, morphine sul f a t e , and atropine s u l f a t e , adsorption stu-dies were carried, out i n a manner si m i l a r to that described for CPZ-HCl. Differences' noted with respect to duration for adsorption equilibrium w i l l be reported i n the next section. 6. Desorption Characteristics of the Test Drugs 68 The c o n d i t i o n s f o r d e s o r p t i o n s t u d i e s w e r e b a s e d on t h e p r e - d e t e r m i n e d a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e t e s t d r u g s . No d e s o r p t i o n s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t f o r t h e s u l f o n a m i d e s b e c a u s e t h e y showed no s i g n i f i c a n t a d s o r p t i o n on k a o l i n . F o r t h e o t h e r f o u r t e s t d r u g s , d e s o r p t i o n s t u d i e s w e r e c o n d u c t e d i n w a t e r a t 37°C. I n g e n e r a l , a n e x c e s s amount o f w a t e r was a d d e d t o a s a m p l e o f k a o l i n w h i c h h a d a d s o r b e d , t o i t s f u l l e s t c a p a c i t y , a t e s t d r u g . The amount o f d r u g r e m o v e d f r o m t h e k a o l i n w i t h r e s p e c t t o t i m e was d e t e r m i n e d . S i m i l a r p r o c e d u r e s w e r e u s e d f o r e v e r y t e s t d r u g . The d e s o r p t i o n p r o -c e d u r e f o r C P Z - H C l i s d e s c r i b e d i n d e t a i l b e l o w . (a) P r e p a r a t i o n o f S ample f o r D e s o r p t i o n S t u d i e s P r e p a r e a s t o c k s o l u t i o n o f C P Z - H C l by d i s s o l v i n g e x a c t l y 100 mg. o f t h e d r u g s u b s t a n c e i n 100.0 m l o f w a t e r . T r a n s f e r 15.0 m l o f t h e s t o c k s o l u t i o n t o a 50 m l . c e n t r i f u g e t u b e w h i c h c o n t a i n s e x a c t l y 0.5 gm. o f k a o l i n . A d j u s t t h e l i q u i d v o l u m e t o 40.0 m l . w i t h w a t e r . S t o p p e r t h e t u b e a n d t u m b l e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k u n t i l a d s o r p t i o n r e a c h e s e q u i l i b r i u m , w h i c h i s two h o u r s f o r C P Z - H C l . A t t h e e n d o f t h i s p e r i o d , remove t h e t u b e f r o m t h e t a n k a n d i m m e d i a t e l y b e g i n t h e d e s o r p -t i o n s t u d y . S a m p l e s o f o t h e r d r u g s w e r e p r e p a r e d i n a s i m i l a r manner. D i f f e r e n c e s i n i n i t i a l d r u g c o n c e n t r a t i o n and t i m e f o r a d s o r p -t i o n e q u i l i b r i u m w i l l be r e p o r t e d i n t h e n e x t s e c t i o n . (b) D e s o r p t i o n S t u d i e s F o u r s a m p l e s , p r e p a r e d as d e s c r i b e d a b o v e , w e r e u s e d 69 f o r t h e d e s o r p t i o n e x p e r i m e n t . One was c e n t r i f u g e d (20 m i n u t e s , 10,000 r.p.m., room t e m p e r a t u r e ) a n d t h e s u p e r n a t a n t l i q u i d a s s a y e d f o r C P Z - H C l i m m e d i a t e l y a f t e r r e m o v a l f r o m t h e r e a c t i o n t a n k . The amount o f d r u g a d s o r b e d on k a o l i n was c a l c u l a t e d and was t a k e n a s t h e z e r o - t i m e d e s o r p t i o n v a l u e . Q u a n t i t a t i v e l y t r a n s f e r t h r e e s a m p l e s t o t h r e e 250 m l . r e a c t i o n b o t t l e s l a b e l l e d 1,3, a n d 6 h o u r s . Add 160.0 m l . o f w a t e r t o e a c h b o t t l e t o a d j u s t t h e l i q u i d v o l u m e t o 200.0 m l . I m m e d i a t e l y s t o p p e r t h e b o t t l e a n d t u m b l e i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c -t i o n t a n k a t 37°C. Remove t h e b o t t l e f r o m t h e t a n k a t t h e end o f t h e l a b e l l e d t i m e p e r i o d . P o u r a p p r o -x i m a t e l y 40 m l . o f t h e c o n t e n t s i n t o a 50 m l . c e n t r i -f u g e t u b e , c e n t r i f u g e (20 m i n u t e s , 10,000 r.p.m., room t e m p e r a t u r e ) , and a s s a y f o r C P Z - H C l . D e t e r m i n e t h e amount o f d r u g r e m a i n i n g on k a o l i n . The same p r o c e d u r e s w e r e a p p l i e d t o CDN-PO^, MOP-SO^ and A T P - S 0 4 . I n t h e A T P - S 0 4 e x p e r i m e n t s , t h e t o t a l c o n t e n t o f t h e r e a c t i o n b o t t l e was t r a n s f e r r e d t o a 200 m l . c e n t r i f u g e t u b e . T h i s was c e n t r i f u g e d (20 m i n u t e s , 10,000 r.p.m, room t e m p e r a t u r e ) . One h u n d r e d m l . o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t l i q u i d was w i t h d r a w n f o r t h e a s s a y o f t h e d r u g s u b s t a n c e . 70 .V. RESULTS AND DISCUSSION A d s o r p t i o n i s an e q u i l i b r i u m p r o c e s s . E q u i l i b r i u m t i m e m u s t , t h e r e f o r e , be d e t e r m i n e d b e f o r e e x p e r i m e n t a l l y v a l i d a d s o r p t i o n s t u d i e s c a n be c a r r i e d o u t . 1. E q u i l i b r i u m Time f o r t h e A d s o r p t i o n P r o c e s s P r e l i m i n a r y s t u d i e s i n d i c a t e d t h a t t h e s u l f o n a m i d e s a r e n o t a d s o r b e d b y K a o l i n . T h e r e f o r e , f o r t h e s e d r u g s , e q u i l i b r i u m t i m e s t u d i e s w e r e n o t n e c e s s a r y . F o r C P Z - H C l , an a q u e o u s s t o c k s o l u t i o n c o n t a i n i n g 0.5 mg./ml. was p r e -p a r e d . S e v e n 40.0 m l . a l i q u o t s o f t h e s t o c k s o l u t i o n w e r e t r a n s f e r r e d t o s e v e n 50 m l . c e n t r i f u g e t u b e s , e a c h c o n t a i n i n g 500.0 mg. o f k a o l i n . The t u b e s w e r e l a b e l l e d 0 m i n . , 6 m i n . , 15 m i n . , 30 m i n . , 1 h o u r , 2 h o u r s a nd 4 h o u r s . The t u b e l a b e l l e d 0 m i n . was i m m e d i a t e l y c - e n t r i f u g e d (20 m i n . , 10,000 r.p.m., room t e m p e r a t u r e ) . The s u p e r n a t a n t f l u i d was t h e n a s s a y e d f o r C P Z - H C l . The amount o f d r u g a d s o r b e d by k a o l i n was c a l c u l a t e d a n d was c o n s i d e r e d t o be t h e z e r o - t i m e a d s o r p t i o n v a l u e . The o t h e r t u b e s w e r e t r e a t e d i n a s i m i l a r manner a f t e r t h e y h a d b e e n t u m b l e d i n t h e c o n s t a n t t e m p e r a t u r e r e a c t i o n t a n k f o r t h e l a b e l l e d p e r i o d s o f t i m e . The amount o f d r u g a d s o r b e d b y k a o l i n w i t h r e s p e c t t o t i m e i s shown i n T a b l e 1. T h e s e r e s u l t s show t h a t a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l by k a o l i n t a k e s p l a c e r a p i d l y , a d s o r p t i o n b e i n g e s s e n t i a l l y c o m p l e t e w i t h i n 15 m i n u t e s . H owever, f o r e x p e r i m e n t a l p u r p o s e s , a t w o -7 1 T a b l e 1 . T h e e f f e c t o f . t i m e o n t h e a m o u n t o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e * a d s o r b e d p e r g m . o f k a o l i n . T i m e o f T u m b l i n g ( m i n . ) M g . A d s o r b e d p e r G m . K a o l i n * * 0 1 5 . 7 8 6 1 5 . 9 7 1 5 1 6 . 6 9 3 0 1 6 . 6 4 6 0 1 6 . 6 9 1 2 0 1 6 . 6 9 2 4 0 1 7 . 0 8 * I n i t i a l c o n c e n t r a t i o n : 0 . 5 m g . / m l . * * C a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o f t w o d e t e r m i n a t i o n s . h o u r t i m e p e r i o d w a s c h o s e n f o r a d s o r p t i o n s t u d i e s . F u r t h e r , s i m i l a r e x p e r i m e n t s s h o w e d t h a t n o f u r t h e r a d s o r p t i o n o c c u r r e d a f t e r k a o l i n a n d C P Z - H C l h a d b e e n e q u i l i b r a t e d i n p H 1 . 2 , 3 . 0 o r 5 . 0 s o l u t i o n s f o r t w o h o u r s . T h i s t i m e p e r i o d w a s , t h e r e -f o r e , u s e d a s t h e e q u i l i b r i u m t i m e f o r a d s o r p t i o n s t u d i e s i n s u c h s o l u t i o n s . S i m i l a r e q u i l i b r i u m t i m e s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t f o r C D N - P O , M O P - S O . , a n d A T P - S O . . T h e r e s u l t s o f t h e s e s t u d i e s 4 4 4 a r e g i v e n i n T a b l e s 2 , 3 , a n d 4 , r e s p e c t i v e l y . T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t e q u i l i b r i u m c o n d i t i o n s w e r e a t t a i n e d w i t h i n 3 0 m i n u t e s f o r e a c h o f t h e t e s t d r u g s . H o w e v e r , t o a l l o w f o r p o s s i b l e e r r o r s a t s h o r t e r t i m e i n t e r v a l s , m i x t u r e s o f k a o l i n a n d M O P - S O , a n d k a o l i n a n d C D N - P O . w e r e e q u i l i b r a t e d f o r t w o 4 4 h o u r s i n a l l s u b s e q u e n t a d s o r p t i o n s t u d i e s . T h e t i m e - p e r i o d u s e d t o s t u d y t h e a d s o r p t i o n o f A T P - S O ^ b y k a o l i n w a s 4 5 m i n u t e s w h i c h w a s t h e s a m e a s t h a t u s e d b y R i d o u t ( 1 9 6 8 a ) . T h e s a m e 72 T a b l e 2. The e f f e c t o f t i m e on t h e amount o f c o d e i n e p h o s p h a t e a d s o r b e d p e r gm. o f k a o l i n . T ime o f T u m b l i n g (min.) Mg. A d s o r b e d p e r Gm. K a o l i n * * 0 8.87 10 9.45 20 9.23 30 9.34 60 9.13 12 0 9.10 240 9.13 T a b l e 3. The e f f e c t o f t i m e on t h e amount o f m o r p h i n e s u l f a t e a d s o r b e d p e r gm. o f k a o l i n . T ime o f T u m b l i n g (min.) Mg. A d s o r b e d p e r I Gm. K a o l i n * * 0 9.83 10 10.29 20 10.58 30 10.53 60 10.45 120'' 10.48 240 10.52 * * C a l c u l a t e d on t h e b a s i s o f two d e t e r m i n a t i o n s . 73 T a b l e 4. The e f f e c t o f t i m e on t h e amount o f a t r o p i n e s u l f a t e a d s o r b e d p e r gm. o f k a o l i n . Time o f T u m b l i n g (min.) Mg. A d s o r b e d p e r Gm. K a o l i n * * 0 8.67 10 10.48 20 10.76 30 10.80 60 10.50 120 10.26 240 10.31 T a b l e 5. The e f f e c t o f t i m e on t h e amount o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e * a d s o r b e d p e r gm. o f k a o l i n . T ime o f T u m b l i n g (min.) Mg. A d s o r b e d p e r Gm. K a o l i n * * 0 17.18 6 18.13 . 15 18.44 30 18.61 60 18.13 120 18.39 240 18.61 * I n i t i a l c o n c e n t r a t i o n : 1 mg./ml. * * C a l c u l a t e d on t h e b a s i s o f two d e t e r m i n a t i o n s . e q u i l i b r i u m t i m e s w e r e u s e d f o r a d s o r p t i o n s t u d i e s i n pH 1.2 3.0 and 5.0 s o l u t i o n s . S i n c e a d s o r p t i o n s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t o v e r a w i d e r a n g e o f d r u g c o n c e n t r a t i o n s , t h e e f f e c t o f t h i s v a r i a b l e on t h e e q u i l i b r i u m t i m e was i n v e s t i g a t e d . F o r t h e p u r p o s e o f t h i s s t u d y , a s t o c k s o l u t i o n c o n t a i n i n g 1 mg. C P Z - H C l / m l . E^O was p r e p a r e d . The same p r o c e d u r e s a s t h o s e u s e d f o r t h e s t u d i e s w i t h t h e more d i l u t e s o l u t i o n s w e r e u s e d . The r e s u l t s o f s u c h s t u d y a r e r e p o r t e d i n T a b l e 5. T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a d s o r p t i o n e q u i l i b r i u m was r e a c h e d w i t h i n 15 m i n u t e s and t h a t t h e e f f e c t o f c o n c e n t r a -t i o n on t h e e q u i l i b r i u m t i m e i s m i n i m a l . The a d s o r p t i o n and d e s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e t e s t d r u g s a r e h e r e i n d i s c u s s e d on a d r u g t o d r u g b a s i s . 2. C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e (a) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n A q u e o u s S o l u t i o n The d a t a f o r t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l by k a o l i n f r o m a q u e o u s s o l u t i o n s a r e shown i n T a b l e 6, t h i s b e i n g t h e s t a n d a r d f o r m a t u s e d f o r r e c o r d i n g a d s o r p t i o n d a t a t h r o u g h o u t t h e i n v e s t i g a t i o n . The amount o f d r u g a d s o r b e d by k a o l i n was c a l c u l a t e d by s u b t r a c t i n g t h e amount o f d r u g r e m a i n i n g i n s o l u t i o n a t e q u i l i b r i u m f r o m t h a t i n i t i a l l y p r e s e n t . F o r e x a m p l e , 2.0 m l . o f t h e c l e a r s u p e r n a t a n t l i q u i d was r e m o v e d f r o m t h e c e n t r i f u g e t u b e w h i c h c o n t a i n e d a n i n i t i a l C P Z - H C l c o n c e n t r a t i o n o f 20.0 mg./40.0 m l . Table 6. Adsorption data for chlorpromazine hydrochloride by kaolin*. I n i t i a l Concentration Equilibrium Mg. Adsorbed C/(x/m) (mg./lOOO ml.) Concentration (C) per Gm. (x/m) (mg./lOOO ml.) ± range 125 11.51 9.08+0.08 1.27 250 61.52 15.08+0.10 4.08 375 178.09 15.75±0.35 11.31 500 293.04 16.5610.22 17.70 625 412.03 17.04±0.26 24.18 750 536.07 17.12+0.35 31.32 875 655.51 17.56±0.78 37.33 1000 776.40 17.89±0.26 43.40 *500 mg. of kaolin were suspended i n 40.0 ml. of drug solution i n water at a temperature of 37°C. Calculated values are based on three determinations. The a l i q u o t was d i l u t e d w i t h w a t e r t o 100.0 m l . i n a v o l u -m e t r i c f l a s k . The a b s o r b a n c e v a l u e a t 254 nm. o f t h i s s o l u t i o n was r e c o r d e d u s i n g t h e Beckman DU s p e c t r o p h o -m e t e r . The r e s u l t o f t h r e e i n d e p e n d e n t d e t e r m i n a t i o n s w e r e - 0.538, 0.547, a n d 0.544, g i v i n g a mean v a l u e o f 0.543 w i t h a r a n g e o f ± 0.005. S u b s t i t u t i n g t h i s mean a b s o r b a n c e v a l u e , a n d t h e a b s o r p t i v i t y v a l u e o f C P Z - H C l a t 254 nm. i n t o E q u a t i o n 5, and t a k i n g i n t o a c c o u n t t h e d i l u t i o n f a c t o r , y i e l d s an e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n (C) v a l u e o f 293.04 mg./ 1000 m l . The amount o f d r u g r e m a i n i n g i n 40.0 m l . o f s o l u t i o n was, t h e r e f o r e , 11.72 mg. T h e r e f o r e , 20-11.72 = 8.2 7 mg. o f d r u g was a d s o r b e d by 500.0 mg. o f k a o l i n . The amount o f d r u g a d s o r b e d b y one gm. o f k a o l i n (^) w a s , t h e r e -f o r e , e q u a l t o 16.56 mg. The r a n g e o f t h i s x/m v a l u e , c a l c u l a t e d f r o m t h e r a n g e o f t h e mean s b s o r b a n c e v a l u e i s 0.22 mg. A g r a p h i c a l r e p r e s e n t a t i o n o f t h e d a t a i s shown i n F i g u r e 20. On t h e b a s i s o f E q u a t i o n 4, t h a t i s , a p l o t o f C/(x/m) v e r s u s C, a s t r a i g h t l i n e w i t h a c o r r e l a t i o n f a c t o r o f 0.9996 was o b t a i n e d . ( F i g u r e 21) T h i s i n d i c a t e s t h a t t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m i s o f t h e L a n g m u i r t y p e , more s p e c i f i - . c a l l y , o f t h e L2 t y p e , b a s e d o n t h e c l a s s i f i c a t i o n o f G i l e s a n d h i s c o - w o r k e r s ; ( 1 9 6 0 ) . The s l o p e a n d i n t e r c e p t v a l u e s o f t h i s s t r a i g h t l i n e ( t h a t i s , l / a a n d 1/ab i n E q u a t i o n 4 ) , w e r e f o u n d t o be 0.0554 and 1.0796, r e s p e c t i v e l y . The m o n o l a y e r c a p a c i t y ( a ) , i s , t h e r e f o r e , e q u a l t o 18.06 mg./gm., and t h e a d s o r p t i o n c o e f f i c i e n t . ( b ) , e q u a l t o 0.051 l i t e r / m g . 25 0 I 1 i i i i » 1 » « 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 20. Adsorption isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n water. Equilibrium pH of suspension: 5.8. -j 50 r 0 1 1' « • * a • • • • * 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 21. Langmuir isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n water. 00 79 S o r b y and P l e i n (1961) s t u d i e d t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l by k a o l i n and f o u n d t h a t t h e a d s o r p t i v e c a p a c i t y o f k a o l i n f o r t h e d r u g s u b s t a n c e was o n l y 8.53 mg./gm. o f k a o l i n . Compared t o t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n , t h e s e a u t h o r s u s e d a l o w e r t e r m p e r a t u r e f o r t h e a d s o r p t i o n s t u d y . H o w e v e r , t h e e f f e c t o f t e m p e r a t u r e on t h e a d s o r p t i o n o f s o l u t e s f r o m s o l u t i o n i s e x p e c t e d t o be s m a l l (page 9 ) . T h i s e f f e c t , t h e r e f o r e , c a n n o t a c c o u n t f o r t h e t w o - f o l d d i f f e r e n c e o b s e r v e d i n a d s o r p t i v e c a p a c i t y v a l u e s . S e v e r a l f a c t o r s , i n c l u d i n g p a r t i c l e s i z e , i n f l u e n c e t h e a d s o r p t i v e c a p a c i t y o f k a o l i n . M u k h e r j e e a n d G u p t a (1946) n o t e d t h a t s a m p l e s o f k a o l i n d i f f e r e d m a r k e d l y i n t h e i r m i n e r a l c o m p o s i t i o n . They : r e f l u x e d 0.05 gm. o f e a c h o f s e v e n k a o l i n s a m p l e s w i t h 25.0 m l . o f 0.04% m e t h y l e n e b l u e s o l u t i o n f o r 30 m i n u t e s . I t was r e p o r t e d t h a t a d s o r p t i o n o f m e t h y l e n e b l u e on t h e s e k a o l i n s a m p l e s v a r i e d f r o m a n e g l i -g i b l e amount t o 231.0 mg. p e r gm. o f a d s o r b e n t . I n a n o t h e r s t u d y , M a r t i n (1954) a d d e d one gm. o f e a c h o f e i g h t d i f f e r e n t s a m p l e s o f k a o l i n t o 25.0 m l . p o r t i o n s o f a 2.5 mg./ml. h i s t a m i n e h y d r o c h l o r i d e s o l u t i o n a t pH 8.0 t o 8.5. U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , f r o m 18% t o 42% o f t h e i n i t i a l amount o f h i s t a m i n e c h l o r i d e i n s o l u t i o n w e r e a d s o r b e d by one gm. p o r t i o n s o f t h e s e k a o l i n samples; „ The d i f f e r e n c e i n a d s o r p t i v e c a p a c i t y v a l u e s r e p o r t e d by S o r b y and P l e i n (1961) and t h a t o b t a i n e d i n t h i s p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n c o u l d , t h e r e f o r e , be a r e f l e c t i o n o f t h e i n h e r e n t p h y s i c a l a n d c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f t h e s a m p l e s o f k a o l i n u s e d i n t h e two i n v e s t i g a t i o n s . 80 K h a l i l a n d M o u s t a f a (1973) i n v e s t i g a t e d t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n o f s i x a d s o r b e n t s , i n c l u d i n g k a o l i n , w i t h s e v e r a l a n t i c h o l i n e r g i c d r u g s , a n d t r a n q u i l i z e r s . On t h e b a s i s o f t h e i r r e s u l t s , t h e a u t h o r s c l a i m e d t h a t " t h e p r e s e n c e o f l o c a l i z e d p o s i t i v e c h a r g e s on t h e n i t r o g e n atoms o f t h e s e m o l e c u l e s i s p e r h a p s a p r i m a r y r e q u i r e m e n t f o r a d s o r p t i o n t o t a k e p l a c e . " They f u r t h e r s u g g e s t e d t h a t " t h e m a g n i t u d e o f t h e l o c a l i z e d p o s i t i v e c h a r g e on t h e n i t r o g e n atoms may be r e s p o n s i b l e f o r t h e v a r y i n g d e g r e e s t o w h i c h t h e compounds g e t a d s o r b e d . " S i n c e c h l o r p r o m a z i n e h a s a pK v a l u e o f 9.2 a t o 9.3, C P Z - H C l i s p r e s e n t m a i n l y i n t h e i o n i c f o r m i n a q u e o u s s o l u t i o n (pH e q u a l t o 5 . 8 ) . The p o s i t i v e c h a r g e on t h e s i d e c h a i n n i t r o g e n atom o f t h e c h l o r p r o m a z i n e c a t i o n may be r e s p o n s i b l e f o r a t t a c h i n g t h e a d s o r b a t e t o t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d k a o l i n s u r f a c e (page 7 ) . (b) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n pH 1.2, 3.0 a n d 5.0 S o l u t i o n H y d r o c h l o r i c a c i d , a c o n s t i t u e n t o f t h e g a s t r o i n t e s t i n a l f l u i d , was u s e d t o p r e p a r e t h e pH 1.2, 3.0 and 5.0 s o l u t i o n s . The pH v a l u e s o f t h e s e s o l u t i o n s w e r e f o u n d t o i n c r e a s e d u r i n g t h e c o u r s e o f an a d s o r p t i o n e x p e r i m e n t , t h e i n c r e a s e b e i n g e q u a l t o a b o u t 1.5 pH u n i t s i n pH 5.0 s o l u t i o n . I n v i e w o f t h i s pH c h a n g e , t h e f i n a l pH o f t h e s u p e r n a t e n t l i q u i d o f an a d s o r p t i o n m i x t u r e was t a k e n as t h e e q u i l i b r i u m pH f o r t h e a d s o r p t i o n p r o c e s s . No b u f f e r s y s t e m s w e r e u s e d t o m a i n t a i n t h e pH o f t h e a d s o r p t i o n medium, b e c a u s e t h e b u f f e r i n g i o n s may i n t e r f e r e w i t h t h e a d s o r p t i o n p r o c e s s . F o r e x a m p l e , c h l o r i d e , s u l f a t e , a n d c i t r a t e i o n s a r e known t o a f f e c t t h e u p t a k e o f c r y s t a l v i o l e t b y k a o l i n ( A r m s t r o n g a n d C l a r k e , 81 1 9 7 3 ) . S i n c e c h l o r i d e i o n s a f f e c t a d s o r p t i o n , a d i f f e r e n c e i n t h e amount o f c h l o r i d e i o n s i n t h e s o l u t i o n s u s e d may c o n t r i b u t e t o t h e d i f f e r e n c e s i n t h e a d s o r p t i o n - c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e t e s t d r u g s i n pH 1.2, 3.0 a n d 5.0 s o l u t i o n s . H o w e v e r , t h e same a u t h o r s n o t e d t h a t t h e m a g n i t u d e o f i n t e r f e r e n c e i n t h e a d s o r p t i o n o f a b a s i c s u b s t a n c e by k a o l i n d e c r e a s e s w i t h t h e v a l e n c y o f t h e i n t e r f e r i n g i o n . H e n c e , t h e e f f e c t o f c h l o r i d e i o n on t h e a d s o r p t i o n o f t h e t e s t d r u g s s h o u l d be m i n i m a l . T h e r e f o r e , t h e d i f f e r e n c e s i n a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s -t i c s o f t h e t e s t d r u g s i n t h e a b o v e m e n t i o n e d s o l u t i o n s a r e p r o b a b l y due t o pH e f f e c t s . F i g u r e 22 shows t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l by k a o l i n f r o m pH 1.2, 3.0 and 5.0 s o l u t i o n s . A d s o r p t i o n o f C P Z - H C l f r o m pH 3.0 and 5.0 s o l u t i o n s i s s i m i l a r t o t h a t f r o m a q u e o u s s o l u t i o n a n d o b e y s t h e L a n g m u i r a d s o r p t i o n e q u a t i o n ( F i g u r e 23). The a d s o r p t i o n i s o t h e r m i n pH 1.2 s o l u t i o n , h o w e v e r , i s o f t h e F r e u n d l i c h t y p e ( F i g u r e 2 4 ) . A s t r a i g h t l i n e i s o b t a i n e d ( c o r r e l a t i o n f a c t o r = 0 . 9 9 8 5 ) when l o g x/m i s p l o t t e d a g a i n s t l o g C. The c o n s t a n t s f o r t h e F r e u n d l i c h e q u a t i o n a r e 1/n = 0.455 a n d k = 1.240. The a d s o r p t i o n c o n s t a n t s f o r C P Z - H C l i n v a i r o u s a d s o r p t i o n m e d i a , a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 7. F i g u r e 22, shows t h a t t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l by k a o l i n d e c r e a s e d when t h e pH was c h a n g e d f r o m 1.2 t o 3.1 a n d t h e n i n c r e a s e d i n s o l u t i o n s o f pH 6.1. T h i s r a t h e r u n i q u e pH - a d s o r p t i o n p r o f i l e ( a d s o r p t i o n o f CDN-P0 4, MOP-SC>4 a n d ATP-SO^ i n c r e a s e s w i t h pH) i s c a u s e d by t h e r e l a t i v e l y h i g h d e g r e e o f a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l f r o m pH 1.2 s o l u t i o n . The a d s o r p t i o n o f d r u g f r o m Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 22. Adsorption isotherm at 37 C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n pH 1.2 (—& — ), pH 3.0 ( • ) , and pH 5.0 (Q) solutions. Equilibrium pH of suspensions: 1.2, 3.1, and 6.1 " respectively. Adsorption from pH 1.5 s u l f u r i c acid solution represented by ^ • •« • — I • 1 I 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 23. Langmuir isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n pH 3.0 (O), and pH 5.0 (O) solutions. 1.5 0.5 I • t . » 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 log(Equilibrium Concentration i n mg./lOOO ml.) Figure 24. Freundlich isotherm at 37°C for chlorpromazine hydrochloride by kaolin suspended i n pH 1.2 solution. 00 Table 7. Adsorption of chlorpromazine hydrochloride by kaolin at 37 C. Adsorption Medium Equilibrium. pH Adsorption Isotherm Langmuir Constants a b mg./gm. liter/mg. (mM of base (liter/mM of per gm.) base) Freundlich Constants 1/n k mg./gm. water ' 5.8 Langmuir 18.06 0.051 (50.83) (18.12) — — pH 1.2 solution - 1.2 Freundlich — — 0.46 1.24 pH 3.0 solution . , 3 . 1 Langmuir 13.25 0.044 (37.29) (15.63) — — pH 5.0 solution 6.1 Langmuir 18.89 0.041 (53.16) (14.57) — — pH 1.2 s o l u t i o n i s l o w e r t h a n t h a t f r o m w a t e r a t l o w d r u g c o n c e n t r a t i o n s b u t h i g h e r t h a n t h a t f r o m w a t e r a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s . A p a r a l l e l s i t u a t i o n was o b s e r v e d f o r t h e a d s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e by k a o l i n f r o m 0.10N s o d i u m c h l o r i d e s o l u t i o n s ( S o r b y e t a l . , 1966b).. The e x p l a n a -t i o n g i v e n by t h e s e a u t h o r s , b a s e d on t h e c o m p e t i t i o n o f s o d i u m i o n s f o r a d s o r p t i o n s i t e s a n d t h e e f f e c t o f s o d i u m c h l o r i d e on t h e p h y s i c a l p r o p e r t i e s o f t h e d r u g c a n n o t be a p p l i e d d i r e c t l y t o t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n . F u r t h e r , a p r e l i m i n a r y s t u d y on t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l f r o m pH 1.5 s u l f u r i c a c i d s o l u t i o n s showed t h a t t h e b e h a v i o u r o f t h e d r u g i n t h i s s o l u t i o n i s s i m i l a r t o t h a t i n pH 1.2 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n ( t h e d a t a p o i n t s f o r t h i s s t u d y a r e p l o t t e d a l o n g s i d e t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m i n pH 1.2 s o l u t i o n i n F i g u r e 22 ) . E l u c i d a t i o n o f t h e b e h a v i o r o f t h e CPZ-HC1-k a o l i n s y s t e m u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s i s o f t h e o r e t i c a l i n t e r e s t . H o wever, no f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n s on t h e e f f e c t o f o t h e r i o n s w e r e c a r r i e d o u t . (c) D e s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f C P Z - H C l D e s o r p t i o n s t u d i e s f o r t h e d r u g w e r e c a r r i e d o u t i n w a t e r . Two a p p r o a c h e s h a v e b e e n u s e d t o s t u d y t h e d e s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f a d r u g - a d s o r b e n t s y s t e m . The e l u t i o n m e t h od c o n s i s t s o f r e p e a t e d l y w a s h i n g t h e a d s o r b e n t - a d s o r b a t e s y s t e m w i t h f r e s h a l i q u o t s o f a d s o r p t i o n medium. The amount o f d r u g r e l e a s e d i n e a c h e l u t i o n s t e p i s t h e n c a l c u l a t e d ( S o r b y , 1965; K h a l i l a n d M o u s t a f a , 1 9 7 3 ) . The h i g h d i l u t i o n m e t h o d r e q u i r e s t h e a d d i t i o n o f an e x c e s s amount o f a d s o r p t i o n 8 7 m e d i u m t o a n a d s o r b e n t - a d s o r b a t e s y s t e m . T h e a m o u n t o f d r u g r e l e a s e d w i t h t i m e i s f o l l o w e d ( S o r b y , 1 9 6 5 ; T s u c h i y a a n d L e v y , 1 9 7 2 ) . T h e l a t t e r m e t h o d , w h i c h p r o v i d e s i n f o r m a t i o n w i t h r e s p e c t t o t h e r a t e o f t h e d e s o r p t i o n p r o c e s s , w a s a d o p t e d f o r t h e p r e s e n t s t u d y . O n e h u n d r e d a n d s i x t y m l . o f w a t e r w a s a d d e d t o t h e e q u i l i b r a t e d d r u g - k a o l i n m i x t u r e . T h e a m o u n t o f d r u g r e l e a s e d f r o m k a o l i n w i t h r e s p e c t t o t i m e w a s t h e n d e t e r m i n e d . T h e a m o u n t o f d r u g d e s o r b e d f r o m k a o l i n m u s t b e d e t e r m i n e d b y t h e a n a l y t i c a l p r o c e d u r e s u s e d . T o a c h i e v e m a x i m u m s e n s i t i v i t y , t h e l o w e s t i n i t i a l c o n c e n t r a t i o n o f d r u g t h a t w o u l d s a t u r a t e t h e k a o l i n w i t h a d s o r b a t e w a s u s e d t o p r e p a r e t h e s a m p l e f o r d e s o r p t i o n s t u d i e s . U n d e r s u c h c o n d i t i o n s , t h e c o n c e n t r a t i o n o f d r u g i n t h e a d s o r p t i o n m e d i u m w o u l d b e r e d u c e d t o a l e v e l w h e r e t h e a m o u n t o f d r u g d e s o r b e d , i f d e s o r p t i o n o c c u r e d , w o u l d b e s u f f i c i e n t l y , l a r g e t o b e d e t e c t e d . F o r e x a m p l e , t h e a d s o r p t i o n . o f C P Z - H C l f r o m w a t e r b y k a o l i n r e a c h e s s a t u r a t i o n a t a n e q u i l i b r i u m c o n -c e n t r a t i o n o f a p p r o x i m a t e l y 1 8 0 m g . / l i t e r , ( F i g u r e 2 0 ) . T h i s e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n w a s o b t a i n e d b y e q u i l i b r a t i n g 1 5 . 0 m g . o f C P Z - H C l w i t h 5 0 0 . 0 m g . o f k a o l i n i n 4 0 . 0 m l . o f w a t e r . T h e s a m p l e f o r d e s o r p t i o n s t u d y ( p a g e 6 8 ) w a s , t h e r e f o r e , p r e p a r e d i n t h i s m a n n e r . T h e a m o u n t o f C P Z - H C l r e t a i n e d o n k a o l i n w i t h r e s p e c t t o t i m e i s s h o w n i n T a b l e 8 . T h e r e s u l t : s h o w s t h a t d e s o r p t i o n r e a c h e d e q u i l i b r i u m i n l e s s t h a n s i x h o u r s . T h e a m o u n t o f 88 T a b l e 8 E f f e c t o f f i v e - f o l d d i l u t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e - k a o l i n s u s p e n s i o n w i t h w a t e r on c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e a d s o r p t i o n . Time ( h o u r s ) Mg. Remain A d s o r b e d p e r Gm. K a o l i n * 0 13.72 1 12.84 3 12.54 6 12.50 * C a l c u l a t e d on t h e b a s i s o f two d e t e r m i n a t i o n s . d r u g r e t a i n e d on t h e k a o l i n a t t h e e n d o f t h i s t i m e p e r i o d i s 12.50 mg./gm. o f a d s o r b e n t . The t h e o r e t i c a l amount o f d r u g t h a t r e m a i n s a d s o r b e d on one gm. o f k a o l i n (-j) , i f a d s o r p t i o n o b e y s t h e L a n g m u i r a d s o r p t i o n i s o t h e r m , a n d t h e p r o c e s s i s r e v e r s i b l e , c a n be c a l c u l a t e d u s i n g t h e f o l l o w i n g e q u a t i o n ( s e e A p p e n d i x f o r d e r i v a t i o n ) : 0.5b ( * ) 2 - ( 0.5ab + 0.2 + bT) - + abT = 0 ( E q . 6) m m w h e r e a a n d b a r e t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s f o r t h e t e s t d r u g a n d T i s t h e t o t a l amount o f d r u g i n mg., a d s o r b e d a n d f r e e , p r e s e n t i n t h e a d s o r p t i o n s y s t e m . S o l v i n g t h e e q u a t i o n by s u b s t i t u t i n g a = 1 8.06, b = 0.051, and T == 15 f o r C P Z - H C l , g i v e s = 12.49 mg. C o m p a r i n g t h i s t h e o r e t i c a l v a l u e t o t h a t o b t a i n e d e x p e r i m e n t a l l y i n d i c a t e s t h a t t h e a d s o r p t i o n o f C P Z - H C l on k a o l i n i s c o m p l e t e l y r e v e r s i b l e . 89 (d) A d s o r p t i v e I n t e r a c t i o n b e t w e e n T h e r a p e u t i c D o s e s o f C P Z - H C l a n d K a o l i n I f t h e c l i n i c a l s i t u a t i o n o f a p a t i e n t r e q u i r e s t h e a d m i n i s t r a t i o n o f n o r m a l t h e r a p e u t i c d o s e s o f C P Z - H C l (25 mg.), and k a o l i n ( 6 gm.), an a d s o r p t i v e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e s e two d r u g s u b s t a n c e s may o c c u r . The p e r c e n t o f t h e C P Z - H C l d o s e (P) t h a t w i l l be a d s o r b e d by 6 gm. o f k a o l i n , a t e q u i l i b r i u m , i n 40.0 m l . o f a q u e o u s s o l u t i o n c a n be c a l c u l a t e d u s i n g t h e f o l l o w i n g e q u a t i o n ( s e e A p p e n d i x f o r d e r i v a t i o n ) : b S P 2 - (6ab + 0.04 + b S ) P + 6ab = 0 ( E q . 7) w here a and b a r e t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s a n d S i s t h e d o s e i n mg. A f t e r s u b s t i t u t i n g t h e a p p r o p r i a t e v a l u e s f o r C P Z - H C l and s o l v i n g t h e e q u a t i o n , i t was shown t h a t 99.08% o f t h e d o s e w o u l d be a d s o r b e d i f t h e a d s o r p t i o n p r o c e s s i s a l l o w e d t o r e a c h e q u i l i b r i u m . The c o r r e s p o n d i n g v a l u e s f o r t h e d r u g a nd k a o l i n i n pH 3.1 and 6.1 s o l u t i o n s a r e 9 8 . 3 7 % , and: 9 8 . 9 1 % r e s p e c t i v e l y . T h e s e v a l u e s a r e q u i t e i n s e n s i t i v e t o c h a n g e s i n a d s o r p t i o n medium v o l u m e . I n w a t e r , a v o l u m e i n c r e a s e f r o m 40 m l . t o 100 m l . r e d u c e s t h e p e r c e n t a g e a d s o r b e d t o 97.73%; a t e n r f o l d i n c r e a s e i n v o l u m e , t o 400 m l . c h a n g e s . t h i s v a l u e t o 91.64%. S o r b y (1965) n o t e d t h a t t h e d e s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e p r o c e e d e d q u i c k l y a nd e q u i l i b r i u m was r e a c h e d w i t h i n t h r e e m i n u t e s . However, i n a l a t e r i n v i v o s t u d y , t h e same a u t h o r and L i u (1966a) o b s e r v e d t h a t t h e u r i n a r y 9 0 l e v e l o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e w a s s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d a f t e r a d m i n i s t e r i n g 5 0 m g . o f t h e d r u g a n d 2 . 5 f l . o z . , i n d i v i d e d d o s e s , o f a n a n t i d i a r r h e a l m i x t u r e ( c o n t a i n i n g 4 g m . a t t a p u l g i t e p e r f l . o z . ) t o a h u m a n s u b j e c t . T h i s l a r g e q u a n t i t y o f a d s o r b e n t , s i m i l a r t o t h a t u s e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n , w a s a b l e t o a d s o r b m o s t o f t h e a d m i n i s t e r e d d o s e . T h e r e f o r e , o n t h e b a s i s o f t h e i r o b s e r v a t i o n s , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e a d s o r p t i v e i n t e r a c t i o n b e t w e e n k a o l i n a n d C P Z - H C l m a y i n t e r f e r e w i t h t h e a b s o r p t i o n o f t h e d r u g i n  v i v o . 3 . C o d e i n e P h o s p h a t e ( a ) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n A q u e o u s S o l u t i o n T h e d a t a f o r t h e a d s o r p t i o n o f C D N - P O ^ b y k a o l i n f r o m a q u e o u s s o l u t i o n i s g i v e n i n T a b l e 9 a n d s h o w n g r a p h i c a l l y i n F i g u r e 2 5 . A l i n e a r r e l a t i o n s h i p ( s e e F i g u r e 2 6 ) e x i s t s b e t w e e n C / ( x / m ) a n d C ( c o r r e l a t i o n f a c t o r = 0 . 9 9 0 6 ) . T h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m i s , t h e r e f o r e , o f t h e L a n g m u i r t y p e . T h e L a n g m u i r c o n s t a n t s , c a l c u l a t e d f r o m t h e s l o p e a n d i n t e r -c e p t v a l u e s o f t h i s s t r a i g h t l i n e , a r e - a ( a d s o r p t i v e c a p a c i t y ) = 1 2 . 3 0 m g . / g m . ( 3 0 . 2 6 mM o f b a s e / g m . ) ; b ( a d s o r p t i o n c o e f f i -c i e n t ) = 0 . 0 0 8 5 l i t e r / m g . ( 3 . 5 l i t e r / m M o f b a s e ) . C o d e i n e p h o s p h a t e , w i t h a p K v a l u e o f 9 . 9 , w i l l b e , t o a a s i g n i f i c a n t e x t e n t , i n t h e i o n i c f o r m i n a q u e o u s s o l u t i o n ( p H = 5 . 9 ) . T h e p o s i t i v e c h a r g e o n t h e n i t r o g e n a t o m o f t h e c o d e i n e c a t i o n ( s e e s e c t i o n o n T h e o r y ) s h o u l d b e a d s o r b e d o n t o t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d k a o l i n s u r f a c e . Table9. Adsorption data for codeine phosphate by kaolin*. I n i t i a l Concentration Equilibrium Mg. Adsorbed C/(x/m) (mg./lOOO ml.) Concentration (C) per Gm. (x/m) (mg./1000ml.) ± range 125 54.40 5.65±0.44 9.63 250 158.40 7.33±0.54 21.62 375 275.13 7.99±0.94 34.44 500 390.34 8.77±0.69 44.49 625 510.88 9.13±0.08 55.96 750 619.45 10.44±0.20 59.31 875 736.95 11.0410.20 66.73 1000 861.62 11.07+0.00 77.83 *500 mg. of kaolin were suspended-in 40.0 ml. of drug solution i n water at a temperature of 37°C. Calculated values are based on three determinations. 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 25. Adsorption isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n water. Equilibrium pH of suspension: 5.9. to (b) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n pH 1.2, 3.0 and 5.0 S o l u t i o n The a d s o r p t i o n i s o t h e r m s f o r CDN-PC>4 i n pH 3.0 a n d 5.0 s o l u t i o n s a r e g i v e n i n F i g u r e 27 and a r e shown t o c o n f o r m w i t h t h e L a n g m u i r a d s o r p t i o n i s o t h e r m ( F i g u r e 2 8 ) . The e q u i l i b r i u m pH a n d t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s f o r t h e a d s o r p t i o n o f t h e d r u g s u b s t a n c e f r o m t h e v a r i o u s a d s o r p t i o n m e d i a s t u d i e d a r e g i v e n i n T a b l e 10. The a d s o r p t i o n i s o t h e r m i n pH 1.2 s o l u t i o n ( e q u i l i b r i u m pH = 1.5) i n d i c a t e s an i n i t i a l c o n c a v e c u r v a t u r e f o l l o w e d b y a l e v e l l i n g o f f a t h i g h e r d r u g c o n c e n t r a t i o n s . (See F i g u r e 2 7 ) . A c c o r d i n g t o t h e c l a s s i f i c a t i o n o f G i l e s a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 6 0 ) , t h i s i s o t h e r m i s o f t h e S2 t y p e ( F i g u r e 2 ) . Su c h i s o t h e r m s a r e o b t a i n e d , a c c o r d i n g t o t h e s e a u t h o r s , when t h e a b s o r b a t e m u s t compete f o r s u b s t r a t e s i t e s w i t h s o l v e n t m o l e c u l e s o r m o l e c u l e s o f a n o t h e r a d s o r b e d s p e c i e s . I t i s p o s s i b l e t h a t , a t t h i s l o w pH v a l u e , h y d r o g e n i o n s c o m p e t e d w i t h CDN-PO^ f o r t h e a d s o r p t i o n s i t e s on k a o l i n . The s a t u r a t i o n v a l u e , a t pH 1.5, was e q u a l t o a p p r o x i -m a t e l y 4 mg. o f d r u g p e r gm. o f k a o l i n . The a d s o r p t i v e c a p a c i t y i n c r e a s e d t o 11.66 mg./gm. a t pH 3.1 and t o 16.13 mg./gm. o f k a o l i n a t pH 6.4 T h i s c h a n g e t o h i g h e r v a l u e s w i t h an i n c r e a s e i n pH was a l s o o b s e r v e d i n a d s o r p t -i o n s t u d i e s i n v o l v i n g ATP -r-S0 4 and MOP-S0 4-The a d s o r p t i o n o f b o t h p r o p a n t h e l a n e b r o m i d e a n d m e t h a n t h e l i n e b r o m i d e by k a o l i n f r o m p h o s p h a t e b u f f e r s i n -c r e a s e d by a p p r o x i m a t e l y 40% when t h e pH was c h a n g e d f r o m 6.7 t o 8.5 ( B l a u g a n d G r o s s , 1 9 6 5 ) . S o r b y a n d h i s c o - w o r k e r s (1966) r e p o r t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 27. Adsorption isotherm at 37 C for codeine phosphate by kaolin suspended in pH 1.2 (A) , PH 3.0 ( • ) , and pH 5.0 (O) solutions. Equilibrium pH of suspensions: 1.5, 3.1, and 6.4 respectively. <s0 12 Or 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure 28. Langmuir isotherm at 37°C for codeine phosphate by kaolin suspended i n pH 3.0 (•) and pH 5.0 (O) solutions. vo en Table 10. Adsorption of codeine phosphate by kaolin at 37 C. Adsorption Medium Equilibrium pH Adsorption Isotherm mg (mM Langmuir a ./gm. of base/gm.) Constants b. liter/mg. (liter/mM of base) water 5.9 Langmuir 12 (30 .30 .27) 0.0085 (3.45) pH 1.2 solution 1.5 concave i n i t i a l portion -i pH 3.0 solution 3.1 Langmuir 11 (28 .66 .69) 0.0029 (1.19) pH 5.0 solution 6.4 Langmuir 16 (39 .13 .69) 0.015 (6.10) 98 an d f l u p h e n a z i n e b y k a o l i n , t a l c , a n d c h a r c o a l , f r o m p h o s p h a t e b u f f e r s , showed i n c r e a s e s as t h e pH was r a i s e d f r o m 2.5 t o 6.5. T h e s e a u t h o r s w e r e o f t h e o p i n i o n t h a t t h e n o n -p r o t o n a t e d f r e e b a s e , due t o i t s l o w e r s o l u b i l i t y , may a l s o be t h e more r e a d i l y a d s o r b e d f o r m . An e q u i l i b r i u m d i a g r a m , i n w h i c h t h e most r e a d i l y a d s o r b e d s p e c i e s i s t h e f r e e b a s e , i s shown b e l o w : P r o t o n a t e d f o r m f r e e b a s e y, * a d s o r b e d f o r m S i n c e t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e b a s e i n c r e a s e s w i t h pH, e q u i l i b r i u m s t e p 2 becomes more i m p o r t a n t t h a n s t e p 1 a n d a d s o r p t i o n w o u l d be e x p e c t e d , t o be g r e a t e r a t h i g h e r pH v a l u e s . T h e s e a u t h o r s p r o p o s e , i n e s s e n c e , t h a t f a c t o r s o t h e r t h a n c h a r g e m u s t be c o n s i d e r e d i n o r d e r t o e x p l a i n a d s o r p t i o n o n t o k a o l i n . (c) D e s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f CDN-PO^ The d e s o r p t i o n d a t a f o r CDN-PO^ a r e g i v e n i n T a b l e 1 1 . D e s o r p t i o n e q u i l i b r i u m o c c u r s w i t h i n one h o u r . The t o t a l amount o f CDN-PC>4 p r e s e n t i n t h e s y s t e m was 25.0 mg. Sub-s t i t u t i n g t h i s v a l u e a n d t h e a p p r o p r i a t e L a n g m u i r c o n s t a n t s i n t o E q u a t i o n 6 showed t h a t , i f t h e a d s o r p t i o n o f CDN-PC>4 o n t o k a o l i n i s r e v e r s i b l e , a t h e o r e t i c a l amount o f 5.94 mg. o f d r u g s h o u l d r e m a i n on one gm. o f k a o l i n a t e q u i l i b r i u m . T h i s v a l u e a g r e e d w i t h t h e e x p e r i m e n t a l v a l u e a t t h e s i x t h 9 9 T a b l e 1 1 . E f f e c t o f f i v e - f o l d d i l u t i o n o f c o d e i n e p h o s p h a t e -k a o l i n s u s p e n s i o n w i t h w a t e r o n c o d e i n e p h o s p h a t e a d s o r p t i o n . T i m e ( h o u r s ) M g . R e m a i n A d s o r b e d p e r G m . K a o l i n * 0 9 . 6 9 1 5 . 5 1 3 5 . 9 8 6 5 . 8 3 * C a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o f t w o d e t e r m i n a t i o n s . h o u r ( 5 . 8 3 m g . ) i n d i c a t i n g t h a t t h e a d s o r p t i o n o f C D N - P 0 4 b y k a o l i n i s r e v e r s i b l e . ( d ) T h e A d s o r p t i o n I n t e r a c t i o n b e t w e e n T h e r a p e u t i c D o s e s o f C D N - P 0 4 a n d K a o l i n T h e H a n d b o o k o f N o n - P r e s c r i p t i o n D r u g s , 1 9 7 3 , l i s t e d o n e a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n , P a b i z o l , w h i c h c o n t a i n s 3 2 . 4 m g . o f C D N - P O ^ . I f t h i s a m o u n t o f d r u g i s c o m b i n e d w i t h a n o r m a l d o s e o f k a o l i n (6 g m . ) , E q u a t i o n 7 ( a f t e r s u b s t i t u t -i n g i n t h e a p p r o p r i a t e L a n g m u i r c o n s t a n t s f o r C D N - P O ^ ) s h o w s t h a t 9 0 . 4 1 % o f t h e C D N - P O . w i l l b e a d s o r b e d b y t h e k a o l i n . H o w e v e r , c o d e i n e p h o s p h a t e i s s e l d o m u s e d a s s u c h f o r t h e t r e a t m e n t o f d i a r r h e a . I t i s u s u a l l y a d m i n i s t e r e d a s o p i u m w h i c h c o n t a i n s 0 . 5 % c o d e i n e . S i n c e t h e a n t i d i a r r h e a l a c i t i v i t y a n d a d s o r p t i v e c a p a c i t i e s o f c o d e i n e a n d m o r p h i n e a r e s i m i l a r , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e r a p e u t i c d o s e s o f k a o l i n a n d o p i u m w i l l b e d i s c u s s e d i n t h e s e c t i o n o n m o r p h i n e s u l f a t e . 100 4. M o r p h i n e S u l f a t e (a) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n Aqueous S o l u t i o n The a d s o r p t i o n i s o t h e r m f o r MOP-SO^ i s shown i n F i g u r e 29. The a d s o r p t i o n d a t a a r e g i v e n i n T a b l e 12.' The i s o t h e r m c a n be i l l u s t r a t e d i n t h e l i n e a r f o r m by p l o t t i n g t h e v a l u e s shown on t h e a x i s o f F i g u r e 30. The a d s o r p t i v e c a p a c i t y (a) and t h e a d s o r p t i o n c o e f f i c i e n t ( b ) , c a l c u l a t e d f r o m t h e s l o p e a n d i n t e r c e p t v a l u e s o f t h i s s t r a i g h t l i n e , a r e 12.91 mg./gm. k a o l i n (34.03 mM o f m o r p h i n e b a s e / g m . ) , a nd 0.014 l i t e r / m g . (5.12 l i t e r / m M o f b a s e ) r e s p e c t i v e l y . M o r p h i n e , w h i c h i s c h e m i c a l l y s i m i l a r t o c o d e i n e , s h o u l d be a d s o r b e d i n t h e f o r m o f t h e p r o t o n a t e d b a s e . F u r t h e r , L a n g m u i r c o n s t a n t s s h o u l d be c o m p a r a b l e when e x p r e s s e d i n m o l a r q u a n t i t i e s o f t h e f r e e b a s e s . T h i s was c o n f i r m e d e x p e r i m e n t a l l y . The a d s o r p t i v e c a p a c i t i e s o f k a o l i n f o r m o r p h i n e i s s i m i l a r t o t h a t f o r c o d e i n e (30.26mM o f base/gm.) a n d t h e a d s o r p t i o n c o e f f i c i e n t s a r e o f t h e same o r d e r o f m a g n i t u d e (3.45 l i t e r / m M o f c o d e i n e - 5.12 l i t e r / m M o f m o r p h i n e ) . T h e r e f o r e , t h e s u b s t i t u t i o n o f a h y d r o x y l g r o u p by a m e t h o x y l g r o u p on c a r b o n - 3 o f t h e m o r p h i n e n u c l e u s e x e r t s l i t t l e e f f e c t on t h e a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e m o l e c u l e . ['•'.. ...... (b) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n pH 1.2, 3.0 and 5.0 S o l u t i o n s The a d s o r p t i o n i s o t h e r m o f MOP-SO^ i n pH 3.0 a n d pH 5.0 s o l u t i o n s a r e shown i n F i g u r e 31. T h e s e i s o t h e r m s o b e y t h e L a n g m u i r a d s o r p t i o n e q u a t i o n ( F i g u r e 3 2 ) . The e q u i l i b r i u m pH a n d t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s f o r t h e a d s o r p -200 300 400 500 600 700 800 900 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Adsorption isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspende i n water. Equilibrium pH of suspension: 6.2. Table'T2. Adsorption data for morphine sulfate by kaolin*. I n i t i a l Concentration Equilibrium Mg. Adsorbed C/(x/m) (mg./lOOO ml.) Concentration (C) per Gm. (x/m) (mg./lOOO ml.) ± range 125 46.68 6.27+0.80 7.45 250 146.10 8.3110.70 17.58 375 254.98 9.6010.39 26.55 500 368.78 10.50+0.25 35 .13 625 487.56 11.00+0.00 44.34 750 604.48 11.6410.80 51.92 875 728.86 11.6910.20 62.34 1000 849.92 12.01+0.89 70.79 *500 mg. of kaolin were suspended i n 40.0 ml. of drug solution i n water at a temperature of 37°C. Calculated values are based on three determinations. 1 I 1 1 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./1000 ml.) Figure 31. Adsorption isotherm at 37 C for i n pH 1.2 (A)f PH 3.0 (•) and pH of suspensions: 1.2, 3.3 and morphine sulfate by kaolin suspended pH 5.0 (O) solutions. Equilibrium g 6.2 respectively. >^  140 f 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) H Figure 32. Langmuir isotherm at 37°C for morphine sulfate by kaolin suspended i n pH 3.0 (•) and pH 5.0 ( Q ) solutions. 106 t i o n o f MOP-S0 4 f r o m t h e a d s o r p t i o n m e d i a s t u d i e d a r e g i v e n i n T a b l e 13. A c o m p a r i s o n o f t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s ( e x p r e s s e d i n m o l a r q u a n t i t i e s ) i n T a b l e s 10 a n d 13 i n d i c a t e s t h a t t h e a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f MOP-S0 4 and CDN-P0 4 a r e c l o s e l y r e l a t e d . F u r t h e r , t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m f o r MOP-SC^ i n pH 1.2 s o l u t i o n ( F i g u r e 31) i s v e r y s i m i l a r t o t h a t o f CDN-P0 4. I t i s i n i t i a l l y c o n c a v e b u t g r a d u a l l y l e v e l s o f f a t a p p r o x i m a t e l y 4 mg./gm. k a o l i n . As i t i s i n t h e c a s e o f CDN-P0 4, t h e a d s o r p t i o n o f MOP-S0 4 i n c r e a s e s w i t h pH. (c) D e s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f MOP-SC>4 The d e s o r p t i o n d a t a f o r MOP-SC>4 a r e shown i n T a b l e 14. The d a t a i n d i c a t e t h a t d e s o r p t i o n r e a c h e d e q u i l i b r i u m i n l e s s t h a n t h r e e h o u r s . The t o t a l amount o f MOP-SC>4 p r e s e n t i n t h e s y s t e m was 25.0 mg. I f t h i s v a l u e a n d t h e a p p r o p r i a t e L a n g m u i r c o n s t a n t s a r e s u b s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 6, X — = 7.59 mg./gm., t h a t i s , i f t h e a d s o r p t i o n o f MOP-S0 4 on k a o l i n i s r e v e r s i b l e , t h i s q u a n t i t y o f d r u g s h o u l d be r e t a i n e d on one gm. o f k a o l i n a t e q u i l i b r i u m . T h i s v a l u e , when c o m p a r e d w i t h t h e e x p e r i m e n t a l v a l u e a t t h e s i x t h h o u r , 7.16 mg./gm., i n d i c a t e d t h a t t h e a d s o r p t i o n o f MOP-S0 4 o n k a o l i n i s r e v e r s i b l e . (d) The A d s o r p t i o n I n t e r a c t i o n b e t w e e n T h e r a p e u t i c D o s e s o f MOP-SO. and K a o l i n 4 Opium T i n c t u r e U.S.P. a nd P o w d e r e d Opium U.S.P. ( w h i c h c o n t a i n m o r p h i n e ) a r e i n c o r p o r a t e d w i t h k a o l i n i n t o a n t i d i a r r h e a l - . p r e p a r a t i o n s s u c h as D o n n a g e l PG, P a r e p e c t o l i n a n d P o m a l i n (Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) . None o f t h e s e p r e p a r a t i o n s a r e s i m p l e Table 13. Adsorption of morphine sulfate by kaolin at 37°C. Adsorption Medium Equilibrium pH Adsorption Isotherm Langmuir a mg./gm. (mM of base/gm.) Constants b liter/mg. (liter/mM of base) water 6.2 Langmuir 12.91 (34.03) 0.014 (5.12) pH 1.2 solution 1.2 concave i n i t i a l portion - -pH 3.0 solution 3.3 Langmuir 9.86 (25.99) 0.0025 (0.94) pH 5.0 solution 6.2 Langmuir 13.15 (34.65) 0.012 (4.55) 1 0 8 T a b l e 14 E f f e c t o f f i v e - f o l d d i l u t i o n o f m o r p h i n e s u l f a t e -k a o l i n s u s p e n s i o n w i t h w a t e r o n m o r p h i n e s u l f a t e a d s o r p t i o n . T i m e ( h o u r s ) M g . R e m a i n A d s o r b e d p e r G m . K a o l i n * 0 1 0 . 5 0 1 7 . 5 1 3 7 . 3 1 6 7.16 * C a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o f t w o d e t e r m i n a t i o n s . b i n a r y m i x t u r e s o f k a o l i n a n d M O P - S O ^ i n a q u e o u s s o l u t i o n . I n a d d i t i o n t o t h e s e t w o m a j o r c o n s t i t u e n t s , D o n n a g e l P G c o n t a i n s a n t i c h o l i n e r g i c d r u g s , p e c t i n , a n d a l c o h o l ; P o m a l i n c o n t a i n s s u l f a g u a n i d i n e , p e c t i n , a n d a l c o h o l ; a n d P a r e p e c t o l i n c o n t a i n s p e c t i n a n d a l c o h o l . T h e a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f m o r p h i n e b y k a o l i n i n t h e s e m u l t i - c o m p o n e n t s y s t e m s w a s n o t s t u d i e d . H o w e v e r , a s a f i r s t a p p r o x i m a t i o n , t h e a d s o r p t i v e i n t e r a c t i o n i n t h e s e s y s t e m s i s a n a l y s e d o n t h e b a s i s o f t h e d a t a o b t a i n e d f r o m t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n . U s i n g D o n n a g e l P G a s a n e x a m p l e , t h e r e c o m m e n d e d d o s e f o r t h i s p r e p a r a t i o n i s t w o t a b l e s p o o n -f u l s ( a p p r o x i m a t e l y 3 0 m l . ) e v e r y t h r e e h o u r s . T h i s d o s e c o n -t a i n s 2 4 . 0 m g . p o w d e r e d o p i u m U . S . P . ( w h i c h , i n t u r n , i m p l i e s a d o s e o f 2 . 4 m g . o f a n h y d r o u s m o r p h i n e o r 3 . 2 m g . o f M O P - S O ^ ) a n d 6 g m . o f k a o l i n . I f t h i s M O P - S C > 4 d o s a g e a n d t h e a p p r o p r i a t e L a n g m u i r c o n s t a n t s a r e s u b s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 7 , a P v a l u e o f 9 6 . 1 6 % i s o b t a i n e d , t h a t i s , 9 6 . 1 6 % o f t h e d o s e 109 o f M 0P-S0 4 w i l l be a d s o r b e d by t h e 6 gm. o f k a o l i n a t e q u i l i -b r i u m . A d s o r p t i o n e q u i l i b r i u m ( w h i c h o n l y r e q u i r e s 30 m i n u t e s ) must o c c u r when t h e two d r u g s u b s t a n c e s a r e c o m b i n e d i n t h e same p r e p a r a t i o n . S o r b y ( 1 9 6 8 ) , on t h e b a s i s o f h i s s t u d i e s on t h e a d s o r p t i o n o f p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e by a t t a p u l g i t e a n d c h a r c o a l , n o t e d t h a t p r e - e q u i l i b r a t e d d r u g - a d s o r b e n t s y s t e m s h a d a g r e a t e r e f f e c t on t h e u p t a k e o f d r u g f r o m t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t t h a n n o n - e q u i l i b r a t e d s y s t e m s . F u r t h e r , t h e p H - a d s o r p t i o n p r o f i l e o f t h e d r u g must a l s o be c o n s i d e r e d i n e v a l u a t i n g a d s o r p t i o n e f f e c t s o n i n v i v o a b s o r p t i o n . T s u c h i y a a n d L e v y (1972) o b s e r v e d t h a t t h e a b s o r p -t i o n o f p h e n y l p r o p a n o l a m i n e was d e c r e a s e d b y t h e c o - a d m i n i s t r a -t i o n o f c h a r c o a l . The a d s o r p t i o n o f t h i s d r u g , s i m i l a r t o t h a t o f CDN-PO^ a n d MOP-SO^, i n c r e a s e d w i t h pH. The a u t h o r s s u g g e s t e d t h a t t h e d e c r e a s e i n a b s o r p t i o n o f t h e d r u g p r o b a b l y r e p r e s e n t e d t h e n e t e f f e c t o f f u r t h e r d r u g a d s o r p t i o n a t t h e h i g h e r pH o f i n t e s t i n a l f l u i d s a n d d e s o r p t i o n i n t o t h e i n t e s t i n a l f l u i d f o l -l o w e d by s u b s e q u e n t a b s o r p t i o n . T h e i r o b s e r v a t i o n i n d i c a t e s . t h a t t h e i n t r i n s i c a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e d r u g must be c o n s i d e r e d b e f o r e a t h e r a p e u t i c e v a l u a t i o n c a n be made w i t h r e s p e c t t o t h e a d s o r p t i o n o f d r u g s by k a o l i n . H o wever, a l a r g e p e r c e n t a g e o f a m o r p h i n e d o s e i s a d s o r b e d by a d o s e o f k a o l i n a n d t h i s a d s o r p t i o n p r o c e s s i s a l l o w e d t o p r o c e e d t o e q u i l i b r i u m i n s e v e r a l a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n s . T h e s e . f a c t o r s , c o m b i n e d w i t h t h e p H - a d s o r p t i o n p r o f i l e r e s u l t s o b t a i n e d , s u g g e s t t h a t t h e a b s o r p t i o n o f t h e d r u g i s l i k e l y t o be a f f e c t e d by t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n w i t h k a o l i n . 110 The a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f CDN-PO^ a r e s i m i l a r t o t h o s e o f MOP-SO^. I t s i n t e r a c t i o n w i t h k a o l i n , t a k i n g i n t o c o n s i d e r a t i o n d o s a g e d i f f e r e n c e s , s h o u l d be s i m i l a r t o t h a t f o r MOP-SO.. 4 5. A t r o p i n e S u l f a t e The a d s o r p t i o n o f ATP-SO^ b y k a o l i n f r o m a q u e o u s s o l u t i o n h a s b e e n i n v e s t i g a t e d b y E v c i m a n d B a r r (19 5 5 ) . R i d o u t (1968a) s t u d i e d a d s o r p t i o n a t h i g h e r d r u g c o n c e n t r a -t i o n s (up t o an e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n o f 9 gm./lOOO m l . , t h e w e i g h t r a t i o o f d r u g t o k a o l i n a t t h i s c o n c e n t r a t i o n b e i n g a p p r o x i m a t e l y 2 : 1 ) . I n a l a t t e r s t u d y , t h e same a u t h o r ( 1 9 6 8 b ) , i n v e s t i g a t e d w e i g h t r a t i o s ( o f d r u g t o k a o l i n ) o f up t o 0.4:1. I n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n , t h e a d s o r p t i o n o f A T P - S 0 4 by k a o l i n f r o m pH 1.2, 3.0 a n d 5.0 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n was s t u d i e d . The w e i g h t r a t i o o f d r u g t o k a o l i n i n t h i s i n v e s t i g a t i o n v a r i e d f r o m 0.01:1 t o 0.2:1. T h i s w e i g h t r a t i o r a n g e i s c o n s i d e r a b l y c l o s e r - t o t h e d o s a g e r a t i o o f ATP-SO^ a n d k a o l i n i n a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n s . The d e s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f ATP-SO^- k a o l i n s y s t e m w e r e a l s o i n v e s t i g a t e d . (a) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n A q u e o u s S o l u t i o n F i g u r e 33 shows t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m f o r ATP-SO^ by k a o l i n f r o m a q u e o u s s o l u t i o n . The d a t a a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 15. The i s o t h e r m i s o f t h e L a n g m u i r t y p e ( F i g u r e 3 4 ) . The a d s o r p t i v e c a p a c i t y (a) a n d t h e a d s o r p t i o n c o e f f i c i e n t (b) a r e 9.993 mg./gm. k a o l i n (28.59 mM o f a t r o p i n e base/gm.) a n d 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100 Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure33. Adsorption isotherm at 37°C for atropine sulfate by kaolin suspended i n water. Equilibrium pH of suspension: 6.4. Table 15. Adsorption data for atropine sulfate by kaolin*. I n i t i a l Concentration Equilibrium Mg. Adsorbed C/(x/m) (mg./lOOO ml.) Concentration (C) per Gm. (x/m) (mg./lOOO ml.) ± range 125 44.10 6.47+0.07 6.82 250 144.59 8.43+1.20 17.15 375 266.89 8.65+1.09 30.86 500 373.29 10.1410.55 36.82 625 499.23 10.06+1.20 49.62 750 630.63 9.55+1.96 66.04 875 749.76 10.02±0.44 74.83 1000 882 .52 9.40+0.00 93.90 *500 mg. of kaolin were suspended i n 40.0 ml. of drug solution i n water at a temperature of 37°C. Calculated values are based on three determinations. 114 0.056 l i t e r / m g . (19.36 l i t e r / m M o f b a s e ) , r e s p e c t i v e l y . T h e s e v a l u e s a r e v e r y c l o s e t o t h o s e o b t a i n e d by E v c i m a n d B a r r (10.4 mg./gms and 0 . 048 l i t e r / m g . , r e s p e c t i v e l y ) . . . . .'However, t h e a d s o r p t i v e c a p a c i t y v a l u e r e p o r t e d b y R i d o u t , 21.0 mg./gm. i s two t i m e s h i g h e r t h a n t h e v a l u e o b t a i n e d i n t h e p r e s e n t s t u d y . T h i s d i f f e r e n c e may be due t o t h e i n h e r e n t p h y s i c a l c h e m i c a l d i f f e r e n c e s i n t h e k a o l i n s a m p l e s u s e d i n t h e two i n v e s t i g a t i o n s (See P a r t 2 ( a ) ) . A t r o p i n e s u l f a t e (pKa o f a t r o -p i n e b a s e = 9.9) e x i s t s m a i n l y i n t h e i o n i z e d f o r m i n a q u e o u s s o l u t i o n (pH = 6 . 4 ) . The p o s i t i v e c h a r g e on t h e n i t r o g e n atom o f t h e a t r o p i n e c a t i o n i s p r o b a b l y a t t r a c t e d t o t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d k a o l i n s u r f a c e . (b) A d s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s i n pH 1.2, 3.0 and 5.0 S o l u t i o n The a d s o r p t i o n i s o t h e r m s f o r A T P - S 0 4 i n pH 1.2, 3.0 and pH 5.0 s o l u t i o n s a r e shown i n F i g u r e 35. The i s o t h e r m s i n pH 1.2 a n d 5.0 s o l u t i o n a r e o f t h e L a n g m u i r t y p e ( F i g u r e 3 6 ) . T a b l e 16 shows t h e e q u i l i b r i u m pH v a l u e s a n d t h e L a n g m u i r c o n s t a n t s f o r t h e a d s o r p t i o n o f ATP-SO^ f r o m t h e a d s o r p t i o n m e d i a s t u d i e d . The a d s o r p t i o n i s o t h e r m i n pH 3.0 s o l u t i o n shows a maximum a t a n e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n o f a p p r o x i -m a t e l y 300 mg./lOOO m l . R i d o u t a l s o r e p o r t e d t h a t maxima o c c u r r e d i n t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m i n pH 2.3 a n d 3.5 s o l u t i o n s . T h i s t y p e o f i s o t h e r m b e l o n g s t o t h e mx s u b g r o u p a c c o r d i n g t o t h e c l a s s i f i c a t i o n shown i n F i g u r e 2. A c c o r d i n g t o G i l e s a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 6 0 ) , a maxima may o c c u r i f t h e s o l u t e -s o l u t e a t t r a c t i o n b e g i n s t o i n c r e a s e more r a p i d l y t h a n t h e a d s o r b e n t - s u b s t r a t e a t t r a c t i o n . I t i s n o t known why t h e a d s o r p t i o n i s o t h e r m f o r ATP-SO. d e v i a t e s f r o m t h e n o r -c •H r H O X, O JH 0) ft T3 CD o CO -a < bO 10 100 200 300 i+00 500 600 700 800 900 1000 E q u i l i b r i u m C o n c e n t r a t i o n (mg./10 0 0 ml.) F i g u r e 35. A d s o r p t i o n i s o t h e r m a t 3 7°C f o r a t r o p i n e s u l f a t e by k a o l i n suspended i n pH 1.2 (A)? PH 3.0 ( • ) , and pH 5.0 (O) s o l u t i o n s . E q u i l i b r i u m pH o f s u s p e n s i o n s : 1.3, 3.1, and- 6.1 r e s p e c t i v e l y . 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100< Equilibrium Concentration (mg./lOOO ml.) Figure36. Langmuir isotherm at 37°C for atropine sulfate by kaolin suspended i n pH 1.2 (A) a n d pH 5.0 (Q) solutions. Table 16. Adsorption of atropine sulfate by kaolin at 37°C. Adsorption Medium Equilibrium pH Adsorption Isotherm Langmuir a mg./gm. (mM of base/gm.) Constants b liter/mg. (liter/mM of base) water 6.4 Langmuir 9.93 (28.58) 0.056 (19.36) pH.1.2 solution 1.3 Langmuir 4.14 (11.91) 0.024 (8.29) pH 3.0 solution 3.1 showed a maximum - -pH 5.0 solution 6.1 Langmuir 10.48 (30.17) 0.050 (17.37) m a l L a n g m u i r t y p e r a t h e r a b r u p t l y i n pH 3.0 s o l u t i o n b u t i s o f t h e L a n g m u i r t y p e i n pH 1.2 a n d 5.0 s o l u t i o n s . E a c h o f t h e s e i s o t h e r m s was o b t a i n e d f r o m t h e r e s u l t s o f t h r e e i n d e -p e n d e n t d e t e r m i n a t i o n s a n d p r o b a b l y r e f l e c t t h e t r u e a d s o r p -t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f ATP-SO i n t h e s e s o l u t i o n s . F i g u r e 35 4 shows t h a t t h e a d s o r p t i o n o f A T P - S 0 4 by k a o l i n i n c r e a s e s w i t h pH. (c) D e s o r p t i o n C h a r a c t e r i s t i c s o f ATP-SO^ The d e s o r p t i o n d a t a f o r A T P - S 0 4 a r e shown i n T a b l e 17. The t o t a l amount o f A T P - S 0 4 p r e s e n t i n t h e s y s t e m was 20.0 mg. The d a t a shows t h a t , a t t h e e n d o f s i x h o u r s , 11.08 mg. o f d r u g s t i l l r e m a i n a d s o r b e d on one gm. o f k a o l i n . E v e n i f a n a l y t i c a l e r r o r s a r e t a k e n i n t o c o n s i d e r a t i o n , A T P - S 0 4 i s p r o b a b l y n o t d e s o r b e d f r o m k a o l i n . The a d s o r p t i o n c o e f f i c i e n t , w h i c h i s r e l a t e d t o ;the f o r c e s i n v o l v e d i n t h e b i n d i n g o f a d s o r b a t e m o l e c u l e s t o t h e a d s o r b e n t s u r f a c e ( C h a p t e r I I , s e c t i o n 2 ) , f o r ATP-SC> 4 (19.36 l i t e r / m M o f b a s e ) i s h i g h e r t h a n t h a t o f C P Z - H C l (18.23 l i t e r / m M o f b a s e ) a n d s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t f o r CDN-PC>4 (3.45 l i t e r / m M o f b a s e ) and MOP-S0 4 (5.12 l i t e r / m M o f b a s e ) . T h i s g r e a t e r b i n d i n g f o r c e may be r e s p o n s i b l e f o r t h e i n a b i l i t y o f t h e d r u g t o d e s o r b . (d) A d s o r p t i o n I n t e r a c t i o n b e t w e e n T h e r a p e u t i c D o s e s o f ATP-SO. a n d K a o l i n 4 A t r o p i n e s u l f a t e h a s b e e n i n c o r p o r a t e d i n t o a n t i d i a r r -h e a l p r e p a r a t i o n s w h i c h a l s o c o n t a i n k a o l i n . E x a m p l e s a r e D o n n a g e l , D o n n a g e l w i t h N e o m y c i n , D o n n a g e l PG a n d E n t e r o g e l (Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) . None o f 1 1 9 T a b l e 17 E f f e c t o f f i v e - f o l d d i l u t i o n o f a t r o p i n e s u l f a t e -k a o l i n s u s p e n s i o n w i t h w a t e r o n a t r o p i n e s u l f a t e a d s o r p t i o n . T i m e ( h o u r s ) M g . R e m a i n A d s o r b e d p e r G m . K a o l i n * 0 1 0 . 6 5 1 1 0 . 4 7 3 1 0 . 8 1 6 1 0 . 2 1 * C a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o f t h r e e d e t e r m i n a t i o n s . t h e s e p r e p a r a t i o n s a r e s i m p l e b i n a r y m i x t u r e s o f A T P - S 0 4 a n d k a o l i n i n a q u e o u s s o l u t i o n . D o n n a g e l c o n t a i n s , i n a d d i t i o n t o t h e a b o v e t w o c o n s t i t u e n t s , h y p s c y a m i n e s u l f a t e , h y o s c i n e h y d r o b r o m i d e , p e c t i n a n d a l c o h o l ; D o n n a g e l w i t h N e o m y c i n c o n t a i n s n e o m y c i n ; D o n n a g e l P G c o n t a i n s a l l t h e l i s t e d i n g r e -d i e n t s i n D o n n a g e l a n d p o w d e r e d . o p i u m a n d E n t e r o g e l c o n t a i n s t h e i n g r e d i e n t s i n c o r p o r a t e d w i t h . D o n n a g e l . . T h e a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e A T P - S O ^ - k a o l i n s y s t e m m a y b e a f f e c t e d b y t h e p r e s e n c e o f t h e s e c o m p o n e n t s . H o w e v e r , a s a f i r s t a p p r o x i m a t i o n , t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o d r u g s u b s t a n c e s i s a n a l y s e d o n t h e b a s i s o f t h e d a t a o b t a i n e d f r o m t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n . U s i n g E n t e r o g e l a s a n e x a m p l e , t h e r e c o m m e n d e d d o s e f o r t h i s p r e p a r a t i o n i s t w o t a b l e s p o o n r f u l s ( a p p r o x i m a t e l y 3 0 m l . ) e v e r y t h r e e h o u r s , o r a s p r e s c r i b e d . E a c h d o s e c o n t a i n s 6 g m , o f k a o l i n a n d 0 . 0 1 9 2 m g . o f A T P - S C > 4 . I f t h i s A T P - S O d o s e a n d t h e a p p r o p r i a t e L a n g m u i r c o n s t a n t s a r e 4 s u b s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 7 , a P v a l u e o f 9 8 . 8 1 % i s o b t a i n e d , 120 t h a t i s , a t e q u i l i b r i u m , 9 8 . 8 1 % o f t h e d o s e o f ATP-SC> 4 w i l l be a d s o r b e d b y 6 gm. o f k a o l i n . S i n c e t h e two d r u g s u b s t a n c e s a r e i n c l u d e d i n t h e same p r e p a r a t i o n , a d s o r p t i o n e q u i l i b r i u m o c c u r s b e f o r e t h e p r e p a r a t i o n i s a d m i n i s t e r e d . The a d s o r p t i o n o f A T P - S 0 4 by k a o l i n , l i k e t h a t f o r MOP-SC>4, i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s -i n g pH. The e f f e c t o f a d s o r p t i o n e q u i l i b r i u m a n d t h e s i g n i f i -c a n c e o f t h e p H - a d s o r p t i o n p r o f i l e on t h e a b s o r p t i o n o f a d r u g h a v e b e e n d i s c u s s e d i n t h e s e c t i o n on m o r p h i n e s u l f a t e . T h e s e f a c t o r s , c o m b i n e d w i t h t h e o b s e r v a t i o n t h a t ATP-SO. i s n o t 4 d e s o r b e d , s u g g e s t t h a t t h e a b s o r p t i o n o f A T P - S 0 4 i s l i k e l y t o be a f f e c t e d b y t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n w i t h k a o l i n , (b) The S u l f o n a m i d e s S u l f a d i a z i n e , one o f t h e f o u r s u l f o n a m i d e s s t u d i e d , i s i n c o r p o r a t e d i n t o K e c t i l (Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l -t i e s , 1975) w h i c h a l s o c o n t a i n s k a o l i n . The p r o d u c t i s a s u s p e n -s i o n , a n d i t i s , t h e r e f o r e , u n l i k e l y t h a t an a d s o r p t i o n i n t e r -a c t i o n w o u l d o c c u r b e t w e e n d r u g p a r t i c l e s a n d k a o l i n . The a d s o r p t i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s u l f o n a m i d e s , n a m e l y s u l f a d i a z i n e , s u l f a m e r a z i n e , s u l f a m e t h a z i n e a n d s u l f i s o x a z o l e , w e r e i n v e s t i g a t e d w i t h t h e d r u g s i n d i s s o l v e d f o r m . The s o l v e n t u s e d was 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . U n d e r s u c h e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s , t h e f o u r s u l f o n a m i d e s showed l i t t l e a d s o r p t i o n o n t o k a o l i n . I n h i g h pH s o l u t i o n s , s u l f o n a m i d e s e x i s t i n t h e a n i o n i c f o r m a n d , t h e r e f o r e , t h e a d s o r p t i o n i n t e r a c t i o n o f s u c h an a n i o n i c s p e c i e s w i t h t h e n e g a t i v e l y c h a r g e d k a o l i n s u r f a c e i s p r o b a b l y s m a l l . T h i s was i l l u s t r a t e d by C l a r k e a n d A r m s t r o n g (1972) i n t h e i r s t u d y o n t h e a d s o r p t i o n o f b e n z o i c a c i d , an a n i o n i c s p e c i e s , w i t h k a o l i n . They n o t e d t h a t a maximum o f 0.4 m g . o f b e n z o i c 121 a c i d was a d s o r b e d b y one gm. o f k a o l i n . H o w e v e r , i n 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n , t h e amount o f s u l f o n a m i d e p r e s e n t i n t h e ^ a n i o n i c f o r m w o u l d be m i n i m a l . The i o n i z a t i o n p a t t e r n ) f o r t h e s e s u l f o n a m i d e s i n h i g h l y a c i d i c medium i s n o t known b u t i t i s known t h a t t h e t i t r a t i o n o f t h e s e s u l f o n a m i d e s i n g l a c i a l a c e t i c a c i d w i t h a c e t o u s p e r c h l o r i c a c i d i s , f o r a l l , ' . ' p r a c t i c a l p u r p o s e s , i m p o s s i b l e , i n d i c a t i n g t h a t t h e amino g r o u p on t h e s u l f o n a m i d e m o l e c u l e i s e x t r e m e l y w e a k l y b a s i c . F o r m a t i o n o f a c a t i o n , e v e n i n 1:12.5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u -t i o n , i s h i g h l y u n l i k e l y . The l a c k o f a d s o r p t i o n i s , t h e r e -f o r e , p r o b a b l y due t o t h e l a c k o f c h a r g e on t h e d r u g m o l e c u l e . 122 V I . SUMMARY AND CONCLUSIONS 1. K a o l i n M i x t u r e w i t h P e c t i n NF ( o r i t s e q u i v a l e n t ) i s and h a s b e e n u s e d f o r o v e r 200 y e a r s f o r t h e t r e a t m e n t o f d i a r r h e a . 2. The m u l t i p l e c a u s e s o f d i a r r h e a i n c l u d e b a c t e r i a l a n d v i r a l i n f e c t i o n s , p a r a s i t i c i n f e s t a t i o n s , l a c k o f a d e q u a t e d i g e s t i v e e n z y m e s , p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s o f t h e i n t e s t i n a l m u c o s a , v a r i o u s m e t a b o l i c a n d h o r m o n a l d i s t u r b a n c e s , i n c r e a s e d g a s t r o i n t e s t i n a l m o t i l i t y r e s u l t i n g i n d e c r e a s e d t r a n s i t t i m e , a n d v a r i o u s s u r g i c a l o p e r a t i o n s upon t h e d i g e s t i v e t r a c t ( F e d e r a l R e g i s t e r , 1975) . 3. S i n c e c e r t a i n d r u g s s u c h as a t r o p i n e s u l f a t e , a e 0 d e i n e p h o s p h a t e , and m o r p h i n e s u l f a t e a r e , u n d e r c e r t a i n c i r c u m s t a n c e s , c l a s s i f i e d as a n t i d i a r r h e a l a g e n t s , t h e y a r e o f t e n ' i n c o r p o r a t e d i n t o o r a r e a d m i n i s t e r e d a l o n g w i t h k a o l i n c o n t a i n i n g p r e p a r a t i o n s (Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) . 4. F u r t h e r , s i n c e one o f t h e c a u s e s o f d i a r r h e a i s i n f e c t i o n , s u l f o n a m i d e s a n d / o r a n t i b i o t i c s a r e o f t e n i n c o r p o r a t e d i n t o t h e k a o l i n c o n t a i n i n g d o s a g e f o r m o r a r e a d m i n i s t e r e d t o t h e p a t i e n t a l o n g w i t h t h e a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a t i o n (Compendium o f P h a r m a c e u t i c a l S p e c i a l t i e s , 1 9 7 5 ) . 5. A l t h o u g h t h e A d v i s o r y R e v i e w P a n e l on o v e r - t h e - c o u n t e r d r u g p r o d u c t s ( F e d e r a l R e g i s t e r , 1975) c l a s s i f i e s 1 2 3 c e r t a i n o f t h e a b o v e d r u g s a s e f f e c t i v e , i t p r e s e n t s o r l i s t s n o e v i d e n c e t h a t c o m b i n a t i o n s o f s u c h d r u g s w i t h k a o l i n a r e m o r e e f f e c t i v e t h a n t h e a d m i n i s t r a t i o n o f , f o r e x a m p l e , K a o l i n M i x t u r e ; w i t h r f P . e c t i n N F a l o n e . T h e y d o , h o w e v e r r e f e r e n c e t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n K a o p e c t a t e ( t h e U p j o h n C o m p a n y b r a n d o f K a o l i n M i x t u r e w i t h P e c t i n N F ) a n d l i r i c o m y c i n h y d r o c h l o r i d e ( W a g n e r , 1 9 6 6 ) a n d s u g g e s t t h a t f u r t h e r r e s e a r c h i s n e c e s s a r y b e f o r e t h e v a r i o u s a n t i d i a r r h e a l d r u g s a n d t h e i r c o m b i n a t i o n s c a n b e p r o p e r l y c l a s s i f i e d . I n t h e p r e s e n t s t u d y , t h e i n v i t r o a d s o r p t i o n o f c o d e i n e p h o s p h a t e , m o r p h i n e s u l f a t e , a t r o p i n e s u l f a t e a n d f o u r s u l f o n a m i d e s ( s u l f a d i a z i n e , s u l f a m e r a z i n e , s u l f a m e t h a z i n e a n d s u l f i s o x a z o l e ) b y k a o l i n w e r e i n v e s t i g a t e d . C h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e , a d r u g w h i c h i s n o t n o r m a l l y , a d m i n i s t e r e d w i t h k a o l i n c o n t a i n i n g p r e p a r a t i o n s , w a s i n c l u d e d i n t h e s t u d y a s a m o d e l t e s t c o m p o u n d . T h e a d s o r p t i o n s t u d i e s f o r c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e , c o d e i n e p h o s p h a t e , m o r p h i n e s u l f a t e a n d a t r o p i n e s u l f a t e w e r e c a r r i e d o u t a t 3 7 ° C i n w a t e r , a s w e l l a s i n p H 1 . 2 , 3 . 0 , a n d 5 . 0 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n s . A d s o r p t i o n s t u d i e s f o r t h e s u l f o n a m i d e s w e r e c a r r i e d o u t i n 1 : 1 2 . 5 h y d r o c h l o r i c a c i d s o l u t i o n . D e s o r p t i o n s t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t i n w a t e r . ( a ) I n a q u e o u s s o l u t i o n , 1 8 . 0 6 m g . o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e w a s a d s o r b e d b y o n e g m . o f k a o l i n a t * y d r o c h l o r 124 e q u i l i b r i u m . The v a l u e a t pH 6.1 was s i m i l a r t o t h a t i n a q u e o u s s o l u t i o n b u t d e c r e a s e d as pH c h a n g e d t o 3.1 and t h e n i n c r e a s e d i n s o l u t i o n s o f pH 1.2. (b) One gm. o f k a o l i n a d s o r b e d , a t e q u i l i b r i u m , 12.30 mg. o r t h e c o d e i n e p h o s p h a t e d i s s o l v e d i n w a t e r . T h i s v a l u e was e q u a l t o a p p r o x i m a t e l y 4 mg. a t pH 1.5 a n d i n c r e a s e d w i t h an i n c r e a s e i n t h e pH o f t h e i n v e s t i g a t e d s o l u t i o n s . .(c) One gm. o f k a o l i n a d s o r b e d , a t e q u i l i b r i u m , 12.91 mg. o f t h e m o r p h i n e s u l f a t e d i s s o l v e d i n w a t e r . The pH-a d s o r p t i o n p r o f i l e o f m o r p h i n e s u l f a t e i s q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o t h a t o f c o d e i n e p h o s p h a t e . (d) One gm. o f k a o l i n a d s o r b e d , a t e q u i l i b r i u m , 9.93 mg. o f t h e a t r o p i n e s u l f a t e d i s s o l v e d i n w a t e r . The pH-a d s o r p t i o n p r o f i l e o f a t r o p i n e s u l f a t e i s q u a l i t a t i v e l y s i m i l a r t o t h a t o f c o d e i n e p h o s p h a t e . (e) A l l a d s o r p t i o n i s o t h e r m s w e r e o f t h e L a n g m u i r t y p e , w i t h t h e f o l l o w i n g e x c e p t i o n s . ( i ) A d s o r p t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e f r o m p, pH 1.2 s o l u t i o n o b e y e d t h e E r e u n d l i c h a d s o r p t i o n e q u a t i o n . ( i i ) A d s o r p t i o n . i s o t h e r m s f o r c o d e i n e p h o s p h a t e a n d m o r p h i n e s u l f a t e f r o m pH 1.5 and pH 1.2 s o l u t i o n s , r e s p e c t i v e l y , showed a n i n i t i a l c o n c a v e p o r t i o n a n d t h e n l e v e l l e d o f f a t h i g h e r e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n s . S u c h i s o t h e r m s b e l o n g t o e t h e S2 t y p e , a c c o r d i n g t o t h e c l a s s i f i c a t i o n s y s t e m shown i n F i g u r e 2. ( i i i ) The a d s o r p t i o n i s o t h e r m f o r a t r o p i n e s u l f a t e i n pH 3.1 solution?;showed a maximum at an equilibrium concentration of about 300 mg./lOOO ml. Such isotherms are of the Lmx type, according to the c l a s s i f i c a t i o n system shown i n Figure 2. (f) None of the sulfonamides studied were adsorbed by kaolin from 1:12.5 hydrochloric acid solution. (g) The adsorption of chlorpromazine hydrochloride, codeine phosphate, and morphine sulfate appeared to be rev e r s i b l e . However, the amount of atropine sulfate adsorbed on one gm. of kaolin remained unchanged afte r e q u i l i b r a t i n g the adsorbent-adsorbate system with an excess of water for six hours. A p o s i t i v e l y charged centre on the molecule appears to be one of the requirements for adsorption of a drug substance onto kaolin. However, on the basis of the data presented i n thi s thesis, i t i s not possible to explain the differences i n the degree of adsorption of chlorpromazine hydrochloride, codeine phosphate, morphine sulfate and atropine s u l f a t e . Such differences are probably related to the molecular structure of these drug substances. The only.evidence for such an explan-ation i s derived from the data obtained for codeine and morphine. I f res u l t s are expressed on a molecular basis, 34.03 mM of morphine base and 30.26 mM of codeine base are adsorbed by one gm. of kaolin from aqueous solution. The e f f e c t of adsorption on drug absorption depends on the extent of adsorption, on whether the drug and adsor-126" b e n t a r e a l l o w e d t o e q u i l i b r a t e b e f o r e a d m i n i s t r a t i o n ( S o r b y , 1968) a n d on t h e p H - a d s o r p t i o n p r o f i l e f o r t h e d r u g ( T s u c h i y a a n d L e v y , 19 7 2 ) . The d e s o r p t i o n c h a r a c -t e r i s t i c s o f a d r u g a r e o f s e c o n d a r y i m p o r t a n c e . 1 1 . (a) On t h e b a s i s o f t h e d a t a o b t a i n e d i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n , 99.0 8 % o f a n o r m a l d o s e o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e (25 mg.), u n d e r e q u i l i b r i u m c o n d i t i o n s , s h o u l d be a d s o r b e d b y a n o r m a l d o s e (6 gm.) o f k a o l i n s u s p e n d e d i n 40 m l . o f w a t e r . The c o r r e s p o n d i n g d a t a f o r c o d e i n e p h o s p h a t e , m o r p h i n e s u l f a t e , a nd a t r o p i n e s u l f a t e a r e 90.41 %, 96.16 %, a n d 98.81 %, r e s p e c t i v e l y . The l o w e s t p e r c e n t a g e o f d o s e d a d s o r b e d was 76.71 % and was c a l c u l a t e d f r o m d a t a o b t a i n e d f o r t h e a d s o r p t i o n o f c o d e i n e p h o s p h a t e f r o m pH 3.1 s o l u t i o n s . (b) A d s o r p t i o n , w h i c h i s a r e l a t i v e l y r a p i d p r o c e s s , s h o u l d be a t e q u i l i b r i u m i n t h o s e p r e p a r a t i o n s c o m b i n i n g o p i a t e a l k a l o i d s a n d k a o l i n o r a t r o p i n e s u l f a t e a n d k a o l i n . (c) W i t h t h e e x c e p t i o n o f c h l o r p r o m a z i n e h y d r o c h l o r i d e , t h e a d s o r p t i o n o f c o d e i n e p h o s p h a t e , m o r p h i n e s u l f a t e , a n d a t r o p i n e s u l f a t e o n t o k a o l i n i n c r e a s e s w i t h an i n - ' c r e a s e i n pH i n t h e pH r a n g e o f . o n e t o s i x . 12. The T d a t a a t a p r e s e n t e d i n t h i s t h e s i s s u g g e s t s t h e f o l -l o w i n g : (a) S u l f o n a m i d e s a r e n o t a d s o r b e d b y k a o l i n . I f t h e y a r e i n c o r p o r a t e d i n t o k a o l i n c o n t a i n i n g p r e p a r a t i o n s , t h e i r s o l u b i l i t i e s and c h a r g e d i s t r i b u t i o n a r e s u c h t h a t t h e y s h o u l d be a b s o r b e d o r a c t d i r e c t l y on b a c t e r i a i n t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t . 127 (b) A t r o p i n e s u l f a t e i s i r r e v e r s i b l y a d s o r b e d b y k a o l i n a nd s h o u l d n o t be i n c o r p o r a t e d i n t o k a o l i n c o n t a i n i n g m i x -t u r e s u n l e s s i n v i v o e v i d e n c e i n d i c a t e s no c h a n g e i n p l a s m a l e v e l s f o l l o w i n g w e l l - d e s i g n e d c r o s s - o v e r e x p e r i -ments i n man. S u c h e v i d e n c e may be d i f f i c u l t t o o b t a i n s i n c e t h e amount o f a t r o p i n e s u l f a t e a d m i n i s t e r e d i s s u c h t h a t h i g h l y s e n s i t i v e a n a l y t i c a l t e c h n i q u e s w o u l d h a v e t o be d e v e l o p e d t o d e t e c t p o s s i b l e d i f f e r e n c e s i n ab-s o r p t i o n ' . (c) Opium a l k a l o i d s h a v e , f o r many y e a r s , b e e n i n -c o r p o r a t e d i n t o k a o l i n c o n t a i n i n g p r e p a r a t i o n s . C o d e i n e p h o s p h a t e and m o r p h i n e s u l f a t e a r e a d s o r b e d by k a o l i n b u t , a t t h e same t i m e , a r e d e s o r b e d u n d e r i n v i t r o c o n d i t i o n s . A l t h o u g h t h i s may s u g g e s t t h a t s u c h a l k a -l o i d s c a n be i n c o r p o r a t e d i n t o a n t i d i a r r h e a l p r e p a r a -t i o n s , l i m i t e d i n v i v o e v i d e n c e f o r o t h e r d r u g s a n d c l a y s i n d i c a t e s t h a t c h a n g e s do o c c u r i n d r u g a b s o r p t i o n . As w i t h a t r o p i n e s u l f a t e , i n v i v o . e v i d e n c e , a l t h o u g h d e s i r a b l e , w o u l d be d i f f i c u l t t o o b t a i n . (d) I t i s known t h a t K a o p e c t a t e ( K a o l i n M i x t u r e w i t h P e c t i n NF) w i l l d r a m a t i c a l l y d e c r e a s e t h e a b s o r p t i o n o f l i n c o m y c i n h y d r o c h l o r i d e . I n v i t r o a d s o r p t i o n d a t a i s , a t b e s t , a g u i d e t o i n v i v o e f f e c t b u t , a t t h e same t i m e , s h o u l d n o t be d i s r e g a r d e d when f o r m u l a t i n g . p r o d u c t s c o n t a i n i n g k a o l i n o r any o t h e r c l a y w i t h a p r o p e n s i t y t o a d s o r b d r u g s u b s t a n c e s . 128 V I I . R E F E R E N C E S A r m s t r o n g N . A . a n d C D . Clarke (1971). J . P h a r m . P h a r m a c , 2 3 , 9 5 S . T h e A d s o r p t i o n o f C r y s t a l V i o l e t b y K a o l i n . A r m s t r o n g N . A . a n d C D . C l a r k e ( 1 9 7 3 ) . J . P h a r m . S c i . , 6 2 , 3 7 9 . I n f l u e n c e o f S o l u t i o n E l e c t r o l y t e C o n t e n t a n d D i e l e c t r i c C o n s t a n t o n D r u g A d s o r p t i o n b y K a o l i n . B a r r M . a n d E . S . A r n i s t a ( 1 9 5 7 ) . J . A m e r . P h a r m . A s s n . S c i . E d . , £ 6 , 4 8 6 . A d s o r p t i o n S t u d i e s o n C l a y s I . T h e A d s o r p -t i o n o f T w o A l k a l o i d s b y A c t i v a t e d A t t a p u l g i t e , H a l l o y s i t e a n d K a o l i n . B a r r M . ( 1 9 5 8 ) . J . A m e r . P h a r m . A s s n . P r a c t . P h a r m . E d . , 8 5 , 1 9 . A c t i v a t e d A t t a p u l g i t e . B a t u y i o s N . H . a n d E . A . B r e c h t ( 1 9 5 7 ) . J . A m e r . P h a r m . A s s n . S c i . E d . , £ 6 , 5 2 4 . A n I n v e s t i g a t i o n o f t h e I n c o m p a t i -b i l i t i e s o f Q u a t e r n a r y A m m o n i u m G e r m i c i d e s i n C o m p r e s s e d T r o c h e s I . T h e Adsorption Gic-C&^Y^^^^^^^ Chloride a n d B e n z a l k o n i u m C h l o r i d e b y T a l c ' a n d K a o l i n . B l a u g S . M . a n d M . R . G r o s s ( 1 9 6 5 ) . J . P h a r m . S c i . , 5 £ , 2 8 9 . I n V i t r o A d s o r p t i o n o f S o m e A n t i c h o l i n e r g i c D r u g s b y V a r i o u s A n t a c i d s . B r i n d l e y G . W . a n d K . R o b i n s o n ( 1 9 4 6 ) . M i n e r a l o g . M a g . 2 7 , 2 4 2 . T h e S t r u c t u r e o f K a o l i n i t e . B r u n a u e r S . ( 1 9 4 2 ) . " T h e A d s o r p t i o n o f G a s e s a n d V a p o u r s , v o l . 1 , P h y s i c a l A d s o r p t i o n " , P r i n c e t o n , P r i n c e t o n U n i -v e r s i t y P r e s s . C l a r k e C D . a n d N . A . A r m s t r o n g ( 1 9 7 2 ) . P h a r m . J . , 2 0 9 , 4 4 . i I n f l u e n c e o f p H o n t h e A d s o r p t i o n o f B e n z o i c A c i d b y K a o l i n . C o l b y A . B . a n d J . L . B e a l ( 1 9 5 2 ) . J . A m e r . P h a r m . A s s n . S c i . E d . , £ 1 , 3 5 1 . A S t u d y o n T w o C o l o r i m e t r i c A s s a y s f o r S o l a n a c e a e A l k a l o i d s . D o t t D . B . ( 1 9 2 1 ) . P h a r m . J . 1 0 7 , 2 8 6 . D e c o m p o s i t i o n o f A t r o p i n e . E v c i m N . a n d M . B a r r . ( 1 9 5 5 ) . J . A m e r . P h a r m . A s s n . S c i . E d . , 4 4 , 5 7 0 . A d s o r p t i o n o f S o m e A l k a l o i d s b y D i f f e r e n t C l a y s . F a n t u s B . ( 1 9 1 6 ) . i n D i s c o v e r y o f t h e A l k a l o i d a l A f f i n i t i e s o f H y d r o u s A l u m i n u m S i l i c a t e b y J . U . L l o y d . J . A m e r . P h a r m . A s s n . , 5 , 3 8 1 . 129 F e d e r a l R e g i s t e r ( 1 9 7 5 ) . v o l . 4 0 , N o . 5 6 , P a r t I I , M a r c h 2 1 , 1 9 7 5 . " O v e r - T h e - C o u n t e r - D r u g s " . F e l m e i s t e r A . a n d C . A . D i s c h e r ( 1 9 6 4 ) . J . P h a r m . S c i . , 5 3 , 7 5 6 . P h o t o d e g r a d a t i o n o f C h l o r p r o m a z i n e H y d r o c h l o r i d e . F e l t e r H . W . ( 1 9 1 6 ) . i n D i s c o v e r y o f t h e A l k a l o i d a l A f f i n i t i e s o f H y d r o u s A l u m i n u m S i l i c a t e b y J . U . L l o y d . J . A m e r . a P h a r m . A s s n . 5_, 3 8 1 . F o r r e s t F . M . , I . S . F o r r e s t a n d M . T . S e r r a ( 1 9 7 0 ) . B i o l o g i c a l P s y c h i a t r y , 2_, 5 3 . M o d i f i c a t i o n o f C h l o r p r o m a z i n e M e t a b o l i s m b y S o m e O t h e r D r u g s F r e q u e n t l y A d m i n i s t e r e d t o P s y c h i a t r i c P a t i e n t s . F r e u n d l i c h H . ( 1 9 3 0 ) . " K a p i l l a r c h e m i e " , 4 t h E d . v o l . 1 . A k a d e m i s c h e V e r l a g s g e s l l s c h a f t M . B . H . , L e i p z i g . . G i l e s C . H . , T . H . M a c E w a n , S . N . N a k h w a a n d D . S m i t h ( 1 9 6 0 ) . J . C h e m . S o c , P a r t I I I , 3 9 7 3 . S t u d i e s i n A d s o r p t i o n . P a r t X I . A S y s t e m o f C l a s s i f i c a t i o n o f S o l u t i o n A d s o r p -t i o n I s o t h e r m s , a n d i t s U s e i n D i a g n o s i s o f A d s o r p t i o n M e c h a n i s m s a n d i n M e a s u r e m e n t o f S p e c i f i c S u r f a c e A r e a s o f S o l i d s . G r i m R . E . ( 1 9 5 3 ) . " C l a y M i n e r a l o g y " , M c G r a w H i l l B o o k C o . I n c . Grunner J.W. (1932). Z. K r i s t . 8J3, 75. The Crysta l Structure of K a o l i n i t e . Hendricks S.B. (1936). Z. K r i s t . 95^ , 247. Concerning the Crystal Struture of Ka o l i n i t e , Al 20 3.2Si0 2.2H 20, and the Composition of Anauxite; Jensen H.R. (1920). Pharm.J., 105, 97. Adsorption Medicine and Similar Remedies with Local Action. Keresztesy J.C. and W.L. Sampson (1937). Proc. Soc. Exp. B i o l . Med., 3j5, 686. U t i l i z a t i o n of Vitamin B^ from F u l l e r ' s Earth•Adsorbates. K h a l i l S.A. and M.A. Moustafa (1973). Pharmazie, 28, 116. The In V i t r o Adsorption of Some Drugs on Antacids. Kondritzer A.A. and P;i Zvirb-lis (1957) . J. Amer. Pharm. Assn. S c i . Ed., _46, 5 31. S t a b i l i t y of Atropine i n Aqueous Solution. Langmuir I. (1916). J. Amer. Chem. S o c , 38.' 2221. The Constitution and Fundamental Properties of Solids and ! Liquids, Part I: S o l i d . 130 Linner E.R. and R.A. Gortner (1935). J . Phys. Chem. 39, 35. I n t e r f a c i a l Energy and the Molecular Structure of Organic Compounds I I I . The E f f e c t of Organic Structure on Adsorbability. Lloyd J.U. (1916) . J. Amer. Pharm. Assn. 5_, 381. Discovery of the A l k a l o i d a l A f f i n i t i e s of Hydrous Aluminum S i l i c a t e . ' Lundelius E.F. (1920). K o l l o i d Z., 26_, 145. Adsorption Und Lbstichkeit. Martin G.J. (1955). "Ion Exchange and Adsorption Agents i n Medicine", L i t t l e Brown & Co. ,Bos.tdnnand Toronto. McBain J.W. (1932). "The Sorption of Gases and Vapours by Solids", London George Routledge & Sons Ltd. Melnick'D., M. Hochberg and B.L. Oser (1945). J. of N u t r i t i o n , 30_, 233. Physiological A v a i l a b i l i t y of the Vitamins VI. The E f f e c t of Adsorbents on Thiamine. Messerli M. (1922). Arch. Intern, de Physio., 19, 103. De•1 1 Influence des Substances Adsorbantes Ajoutee a une Alimentation Unilaterale sur l e Developpement de l ' E t a t d'Avitaminose. Mital H.C. (1969). Pharm. Acta Helv., £4, 170. S t a b i l i t y of Pharmaceuticals I. E f f e c t of Light and Humidity on the Compound Codeine Tablets. Mukherjee S. and K.K. Das Gupta (1946). Quart. J . of Pharm. 19, .21. Pharmacopoeical Kaolin. Ostwald W. and R. Izaguirre (1922). K o l l o i d Z., 30.' 2 7 9 • Ueber eine Allgemeinere Theorie der Adsorption von Losungen. Pauling L. (1930). Proc. Natl. Acad. S c i . U.S., 16, 578. The Structure of the C h l o r i t e s . Pernarowski M. (1969). in"Pharmaceutical Chemistry", Chatten L.G. ed. Marcel Dekker, New York and London, v o l . 2, chap. 1. Absorption Spectrophotometry. Ridout C.W. (1968a). Pharm. Acta Helvetiae, 4_3, 42. The Adsorption of Atropine from Aqueous Solution by Kaolin. Ridout C.W. (1968b). Pharm. Acta Helvetiae, 43, 177. The E f f e c t of pH on the Adsorption of Atropine from Aqueous Solution by Kaolin. 131 Ross C.S. and P.F. Kerr (1931). U.S.Geol.Survey Profess. Paper 165E, 151. The Kaolin Minerals. Rudy B.C. and B.Z. Senkowski; (1973). i n "Analyti c a l P r o f i l e s of Drug Substances", Florey F. ed. Academic Press, New York and London, v o l . 2. Sulfisoxazole. Schofield R.K. and H.R. Samson (1953). Clay Minerals B u l l . 2^45. The Deflocculation of Kaolinite Suspensions and the Accompanying Change-overs from Positive,to Negative Chloride Adsorption. Shaw D.J. (1966). "Introduction to C o l l o i d and Surface Chem-i s t r y " , Butterworths, London.'' Sorby D.L. and E.M. Plein (1961). J. Pharm. S c i . , 50_, 355. Adsorption of Phenothiazine Derivatives by Kaolin, Talc, and Norit. Sorby D.L. (1965). J. Pharm. S c i . , 5_4, 677. E f f e c t of Adsorbents on Drug Absorption'I. Modification of Promazine Absorption by Activated Ataapulgite and A c t i -vated Charcoal. Sorby D.L. and G. L i u (1966a). J. Pharm. S c i . , 5_5, 504. E f f e c t of Adsorbents on Drug Absorption I I . E f f e c t of an Antidiarrhea Mixture on Promazine Absorption. Sorby D.L., E.M. Plein and J.D. Benmaman (1966b). J. Pharm. S c i . , 55, 785. Adsorption of Phenothiazine Derivatives by S o l i d Adsorbents. Sorby D.L. . (1968) . J. Pharm. S c i . , 5_7, 1604. E f f e c t of Adsorbents on Drug Absorption, Importance of Pre-eq u i l i b r a t i n g Drug and Adsorbent. Tsuchiya T. and G. Levy (1972). J. Pharm. S c i . , 61, 586. Relationship between E f f e c t of Activated Charcoal on Drug Adsorption i n Man and i t s Drug Adsorption Characteristics In V i t r o . Wagner J.G. (1966). Can. J. of Pharm, S c i . , 1, 63. Design and Data Analysis of Biopharmaceutieal Studies i n Man. Weiser H.B. (1948). "A Textbook of C o l l o i d Chemistry", 2nd Ed., John Wiley <&T Sons Inc., N;Y. Yeh S.Y. and J.L. Lach (1961). J. Pharm. S c i . , 50_, 35. S t a b i l i t y of Morphine i n Aqueous Solution I I I . Kinetics of Morphine Degradation i n Aqueous Solution. LEAF 132 OMITTED IN PAGE NUMBERING. 133 APPENDIX D e r i v a t i o n o f E q u a t i o n 6 a n d E q u a t i o n 7 I n a d r u g - k a o l i n s u s p e n s i o n , t h e f o l l o w i n g r e l a t i o n . ~ _ a p p l i e s : T = F + A ( i ) w h e r e T = t o t a l amount o f d r u g p r e s e n t i n t h e s y s t e m ; F = amount o f d r u g r e m a i n i n g d i s s o l v e d i n t h e a d s o r p t i o n medium; and A = amount o f d r u g a d s o r b e d b y t h e k a o l i n . A l l t h r e e q u a n t i t i e s a r e m e a s u r e d i n mg. A t a d s o r p t i o n e q u i l i b r i u m : F = V.C ( i i ) A = W.- ( i i i ) m i n t h e s e e q u a t i o n s , V i s t h e v o l u m e , i n l i t e r s , o f t h e a d s o r p t i o n medium; C b e i n g t h e e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n , i n m g . / l i t e r , o f d r u g i n t h e a d s o r p t i o n medium; W b e i n g t h e amount o f k a o l i n p r e s e n t i n gm.;;and'— i s t h e mg. o f d r u g a d s o r b e d p e r gm. o f k a o l i n . S u b s t i t u t i n g e q u a t i o n s ( i i ) a nd ( i i i ) i n t o ( i ) y i e l d s : T = V.C.+ W.* ( i v ) m r e a r r a n g i n g ( i v ) g i v e s : T - W.- , . c = - - ••• m ( V ) V When t h i s v a l u e o f C i s s u b s t i t u t e d i n t o t h e L a n g m u i r 134 a d s o r p t i o n e q u a t i o n ( E q . 3 ) , t h e f o l l o w i n g i s o b t a i n e d : T - We-lti ab ( x V T - W.*-1 + b ( HL) o r V ab ( T - W.-,) , . . x = m ( v i ) m V + b ( T - W.£ ) m E x p a n d i n g ( v i ) and r e a r r a n g i n g t e r m s g i v e : b W _ ( ^ ) 2 - ( abW + V + bT )„~ + abT = 0 ( v i i ) I n t h e a d s o r p t i o n s t u d i e s , W = 0.5, V = 0.2. S u b s t i t u t i o n o f t h e s e q u a n t i t i e s i n t o ( v i i ) y i e l d s : 0.5b. (-) 2 - ( 0.5ab + 0.2 + bT ) + abT = 0 m m w h i c h i s E q u a t i o n 6. C o n s i d e r t h e c a s e i n w h i c h a n o r m a l d o s e o f a d r u g ,(S mg.) i s s u s p e n d e d w i t h a n o r m a l d o s e o f k a o l i n (6 gm.) i n 40 m l . o f a d s o r p t i o n medium, t h e n : T = S W = 6 V = 0.04 W i t h t h e s e s u b s t i t u t i o n s , e q u a t i o n ( v i ) i s r e w r i t t e n a s : x a M 8 " 6I } ( v i i i ) m 0.04 + b ( S - 6 ^ ) 135 The p e r c e n t a g e o f d o s e (P) a d s o r b e d by 6 gm. o f k a o l i n i s e x p r e s s e d a s : 6*-P = SL o r x PS ,. v m 6 s u b s t i t u t i n g t h i s v a l u e o f — i n t o ( v i i i ) y i e l d s : P _ a b ( 1 - P ) . . 6;. 0.04 + b S ( 1 - P ) K ' E x p a n d i n g (x) and r e a r r a n g i n g t e r m s g i v e : b S P 2 - ( 6ab + 0.04 + bS ) P + 6ab = 0 w h i c h i s E q u a t i o n 7. 

Cite

Citation Scheme:

        

Citations by CSL (citeproc-js)

Usage Statistics

Share

Embed

Customize your widget with the following options, then copy and paste the code below into the HTML of your page to embed this item in your website.
                        
                            <div id="ubcOpenCollectionsWidgetDisplay">
                            <script id="ubcOpenCollectionsWidget"
                            src="{[{embed.src}]}"
                            data-item="{[{embed.item}]}"
                            data-collection="{[{embed.collection}]}"
                            data-metadata="{[{embed.showMetadata}]}"
                            data-width="{[{embed.width}]}"
                            async >
                            </script>
                            </div>
                        
                    
IIIF logo Our image viewer uses the IIIF 2.0 standard. To load this item in other compatible viewers, use this url:
http://iiif.library.ubc.ca/presentation/dsp.831.1-0093186/manifest

Comment

Related Items