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Relationship between exhaled and inhaled nitric oxide and exercise-induced hypoxemia 1999

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R E L A T I O N S H I P B E T W E E N E X H A L E D A N D I N H A L E D N I T R I C O X I D E A N D E X E R C I S E - I N D U C E D H Y P O X E M I A b y A N D R E W W I L L I A M S H E E L B.P.E., T h e U n i v e r s i t y o f N e w B r u n s w i c k , 1 9 9 3 M . S c , T h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , 1 9 9 5 A T H E S I S S U B M I T T E D I N P A R T I A L F U L F I L M E N T O F T H E R E Q U I R E M E N T S F O R T H E D E G R E E O F D O C T O R O F P H I L O S O P H Y i n T H E F A C U L T Y O F G R A D U A T E S T U D I E S S C H O O L O F H U M A N K I N E T I C S W e a c c e p t t h i s t h e s i s as c o n f o r m i n g t o t h e r e q u i r e d s t a n d a r d T H E U N I V E R S I T Y O F B R I T I S H C O L U M B I A A u g u s t 1 9 9 9 © A n d r e w W i l l i a m S h e e l , 1 9 9 9 In presenting this thesis in partial fulfilment of the requirements for an advanced degree at the University of British Columbia, 1 agree that the Library shall make it freely available for reference and study. I further agree that permission for extensive copying of this thesis for scholarly purposes may be granted by the head of my department or by his or her representatives. It is understood that copying or publication of this thesis for financial gain shall not be allowed without my written permission. of The University of British Columbia Vancouver, Canada Date AW DE-6 (2788) A B S T R A C T T h e c o n s e n s u s i n t h e l i t e r a t u r e i s t h a t e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a ( E I H ) o c c u r s s e c o n d a r y t o v e n t i l a t i o n - p e r f u s i o n (VA/Q ) i n e q u a l i t i e s a n d d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s r e s u l t i n g f r o m e l e v a t e d p u l m o n a r y p r e s s u r e s c a u s i n g t h e d e v e l o p m e n t o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a , o r d e c r e a s e d p u l m o n a r y t r a n s i t t i m e i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e . E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d p u l m o n a r y n i t r i c o x i d e ( N O ) h a s b e e n h y p o t h e s i z e d t o h a v e s e v e r a l p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s i n c l u d i n g V A / Q m a t c h i n g a n d m a i n t e n a n c e o f l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e . R e s p i r a t o r y d e r i v e d N O i s d e t e c t a b l e i n e x h a l e d g a s e s . I n h a l e d N O , a s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t o r i s u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f d i s e a s e s c h a r a c t e r i z e d b y p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a n d h y p o x e m i a . S h o r t - t e r m i n h a l a t i o n o f N O c a u s e s s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n w i t h o u t a n y s y s t e m i c e f f e c t s . G i v e n t h a t a t h l e t e s w i t h E I H a r e t h o u g h t t o h a v e a l t e r e d p u l m o n a r y h e m o d y n a m i c s d u r i n g e x e r c i s e , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e n d o g e n o u s l y p r o d u c e d a n d e x o g e n o u s l y d e l i v e r e d N O a n d E I H w a s e x a m i n e d i n t w o s e p a r a t e s t u d i e s . It w a s h y p o t h e s i z e d t h a t s u b j e c t s w i t h E I H w o u l d h a v e a d e c r e a s e d p r o d u c t i o n r a t e o f N O (V N O) c o m p a r e d t o s u b j e c t s w h o m a i n t a i n e d n o r m a l o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( S a 0 2 ) a n d t h a t S a 0 2 w o u l d b e c o r r e l a t e d w i t h V N O . A g r o u p o f h i g h l y - t r a i n e d m a l e c y c l i s t s (n = 18), s o m e o f w h o m d e v e l o p E I H p e r f o r m e d a m a x i m a l c y c l e test. V N O w a s d e t e r m i n e d d u r i n g t h e c y c l e test. N o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n t h o s e w i t h a n d t h o s e w i t h o u t E I H . T h e r e w a s a l s o n o o b s e r v e d l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d e l t a S a 0 2 a n d d e l t a VNO. It c a n b e c o n c l u d e d t h a t N O p r e s e n t i n e x h a l e d a i r i s n o t r e l a t e d t o t h e e t i o l o g y o f E I H . I n a s u b s e q u e n t s t u d y , d e l i v e r y o f N O w a s a c c o m p l i s h e d u s i n g h i g h l y t r a i n e d m a l e c y c l i s t s (n = 7 ) w i t h E I H w h o p e r f o r m e d f o u r 5 - m i n c y c l e t e s t s at V 0 2 m a x u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . It w a s h y p o t h e s i z e d t h a t : ( i ) i n h a l e d N O w o u l d r e v e r s e E I H d u r i n g n o r m o x i a , a n d ( i i ) i n h a l e d N O w o u l d i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n d u r i n g h y p o x i a . I n h a l a t i o n o f N O d u r i n g n o r m o x i c o r h y p o x i c c o n d i t i o n s d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t g a s i i e x c h a n g e , c a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s , o r p o w e r o u t p u t . T h e s e findings i m p l y t h a t p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e r e a c h e s a m a x i m a l m o r p h o l o g i c a l l i m i t d u r i n g e x e r c i s e a n d f u r t h e r d i l a t i o n i s n o t p o s s i b l e . T A B L E O F C O N T E N T S A b s t r a c t i i L i s t o f T a b l e s v L i s t o f F i g u r e s v i i i D e d i c a t i o n i x C H A P T E R 1 G e n e r a l I n t r o d u c t i o n 1 C H A P T E R 2 E x h a l e d N i t r i c O x i d e d u r i n g E x e r c i s e 12 2.1 I n t r o d u c t i o n 12 2.2 M e t h o d o l o g y 14 2.3 R e s u l t s 17 2.4 D i s c u s s i o n 21 C H A P T E R 3 I n h a l e d N i t r i c O x i d e d u r i n g E x e r c i s e 2 5 3.1 I n t r o d u c t i o n 2 5 3.2 M e t h o d o l o g y 2 5 3.3 R e s u l t s 31 3.4 D i s c u s s i o n 41 C H A P T E R 4 G e n e r a l S u m m a r y a n d C o n c l u s i o n s 5 2 R E F E R E N C E S 5 4 A P P E N D I X A R e v i e w o f L i t e r a t u r e : E x e r c i s e - I n d u c e d H y p o x e m i a 7 5 A P P E N D I X B R e v i e w o f L i t e r a t u r e : E x h a l e d N i t r i c O x i d e 9 6 A P P E N D I X C R e v i e w o f L i t e r a t u r e : I n h a l e d N i t r i c O x i d e 108 D u r i n g E x e r c i s e A P P E N D I X D I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a : E x h a l e d N i t r i c O x i d e 1 1 6 A P P E N D I X E I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a : I n h a l e d N i t r i c O x i d e 1 2 2 A P P E N D I X F G r o u p d a t a : I n h a l e d N i t r i c O x i d e 1 3 8 i v L I S T O F T A B L E S T A B L E 1. D e s c r i p t i v e a n d p e a k e x e r c i s e v a l u e s i n a l l s u b j e c t s ( A L L ) , s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . T A B L E 2. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) a n d p r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n a l l s u b j e c t s (n = 1 T A B L E 3. D e s c r i p t i v e a n d r e s t i n g p u l m o n a r y f u n c t i o n d a t a . T A B L E 4. P e a k e x e r c i s e v a l u e s d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r t e s t s . T A B L E 5. P o w e r o u t p u t ( w a t t s ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 6. P u b l i s h e d v a l u e s f o r e x h a l e d n i t r i c o x i d e d u r i n g r e s t a n d e x e r c i s e . T A B L E 7. A c t u a l a n d p o t e n t i a l u s e s o f i n h a l e d n i t r i c o x i d e . T A B L E 8. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r age, h e i g h t , m a s s a n d s p o r t . T A B L E 9. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 10. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t r a t e , s a t u r a t i o n , a n d p o w e r d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 11 I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r c o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e ( C N O ) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e ( w a t t s ) . T A B L E 12. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r p r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e ( w a t t s ) . T A B L E 13. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) ( p p m ) i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e . T A B L E 14. P r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) ( n m o l - m i n " 1 ) i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e . T A B L E 15. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r age, h e i g h t , m a s s , s p o r t , l e v e l o f c o m p e t i t i o n , a n d a m o u n t o f t r a i n i n g p e r w e e k . T A B L E 16. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r p u l m o n a r y f u n c t i o n . T A B L E 17. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s d u r i n g n o r m o x i c ( F 1 O 2 = 2 1 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 18. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t rate, s a t u r a t i o n , 123 a n d p o w e r d u r i n g n o r m o x i c (F1O2 = 2 1 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 19. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s 123 d u r i n g h y p o x i c (F1O2 = 1 4 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 2 0 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t r a t e , s a t u r a t i o n , 1 2 4 a n d p o w e r d u r i n g h y p o x i c (F1O2 = 1 4 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . T A B L E 21 t o T A B L E 46. I n d i v i d u c a l s u b j e c t d a t a f o r b l o o d 1 2 4 - 1 3 7 g a s a n d c a r d i o r e s p i r a t o r y m e a s u r e m e n t s d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 47. O x y g e n c o n s u m p t i o n (VO2, l m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d 1 3 8 at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 48. O x y g e n c o n s u m p t i o n (VO2, m l - k g " 1 m i n " 1 ) d u r i n g r e s t 1 3 8 a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 4 9 . M i n u t e v e n t i l a t i o n (VE, l m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d at 1 3 9 e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 50. R e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o ( R E R , VCO2/VO2) 1 3 9 d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 51. H e a r t r a t e ( b e a t s - m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 1 4 0 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 52. A r t e r i a l p r e s s u r e o f 0 2 ( P a 0 2 , m m H g ) d u r i n g r e s t a n d 1 4 0 at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . v i T A B L E 53. A l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r 0 2 ( [ A - a ] D 0 2 , m m H g ) 141 d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 54. O x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( S a 0 2 , % ) d u r i n g r e s t 141 a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 55. A r t e r i a l p r e s s u r e o f C 0 2 ( P a C 0 2 , m m H g ) d u r i n g r e s t 1 4 2 a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 56. V a l u e s f o r p H d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n 1 4 2 c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 57. B i c a r b o n a t e (HCO3", m m o l T 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h 143 m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . T A B L E 58. B a s e e x c e s s ( m m o l T 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 143 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , 121 n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . v i i L I S T O F F I G U R E S F I G U R E 1. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) at r e s t a n d 19 d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S , n = 1 2 ) a n d l o w ( L O S , n - 6 ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . F I G U R E 2. P r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d 19 d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S , n = 12) a n d l o w ( L O S , n = 6) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . F I G U R E 3. R e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h a n g e i n p e r c e n t 2 0 o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( d e l t a Sa02) a n d c h a n g e i n n i t r i c o x i d e p r o d u c t i o n ( d e l t a V N O ) i n a l l s u b j e c t s (n = 18, r = - 0.12, P > 0.05). F I G U R E 4. O v e r v i e w o f e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l , r e p e a t e d 3 0 fo r e a c h c o n d i t i o n o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . S = s a m p l e f o r b l o o d a n d c a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s . F I G U R E 5. A r t e r i a l p r e s s u r e o f O2 ( P a 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h 3 4 m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . F I G U R E 6. P e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n (Sa02) d u r i n g r e s t 3 5 a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . F I G U R E 7. A l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r O2 ([A-a ] D 0 2 ) d u r i n g 3 6 res t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . F I G U R E 8. A r t e r i a l p r e s s u r e o f C 0 2 ( P a C 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d 3 7 at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . F I G U R E 9. O x y g e n c o n s u m p t i o n ( V 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at 3 8 e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . F I G U R E 10. H e a r t r a t e d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n 3 9 c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . v i i i D E D I C A T I O N to Judy and Edith, who taught me the value of learning and Jen, the most gentle creature 1 C H A P T E R 1. G E N E R A L I N T R O D U C T I O N R e s p i r a t o r y l i m i t a t i o n s t o e x e r c i s e a n d t h e b i o l o g y o f n i t r i c o x i d e a r e c o n t e m p o r a r y t o p i c s o f i n t e r e s t t o t h e m o d e r n e x e r c i s e p h y s i o l o g i s t . T h i s i s h i g h l i g h t e d b y t h e r e c e n t a t t e n t i o n t h e s e s u b j e c t s h a v e r e c e i v e d i n t h e A m e r i c a n C o l l e g e o f S p o r t s M e d i c i n e s e r i e s "Exercise and Sport Sciences Reviews" [16, 7 9 ] . T h i s d i s s e r t a t i o n e x a m i n e s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s e t w o areas. F i r s t l y , e a c h t o p i c i s b r i e f l y i n t r o d u c e d a l o n g w i t h a d e s c r i p t i o n o f t h e r e s e a r c h q u e s t i o n s t h a t w e r e a d d r e s s e d . S e c o n d l y , t h e d e t a i l s o f t h e t w o e x p e r i m e n t s p e r f o r m e d a r e d e s c r i b e d i n s e p a r a t e c h a p t e r s f o l l o w e d b y a c o n c l u d i n g c h a p t e r . Exercise-Induced Hypoxemia. T h e c o n v e n t i o n a l p a r a d i g m h e l d b y e x e r c i s e p h y s i o l o g i s t s i s t h a t i n d i v i d u a l s e n g a g e d i n s t r e n u o u s a c t i v i t y at s e a - l e v e l m a i n t a i n b l o o d g a s h o m e o s t a s i s f o r b o t h 0 2 a n d C O 2 [8, 9 ] . T h e i r r e s p i r a t o r y s y s t e m i s a b l e t o p r e c i s e l y r e g u l a t e v e n t i l a t i o n a n d g a s e x c h a n g e . It i s c o m m o n l y h e l d t h a t t h e s t r u c t u r a l c a p a c i t y o f t h e n o r m a l l u n g i s " o v e r - b u i l t " a n d e x c e e d s t h e d e m a n d f o r p u l m o n a r y O2 t r a n s p o r t i n t h e h e a l t h y , e x e r c i s i n g h u m a n . T h a t i s , t h e u p p e r l i m i t s t o m a x i m u m e x e r c i s e b r e a t h i n g f r e q u e n c y (/b), t i d a l v o l u m e ( V T ) , m i n u t e v e n t i l a t i o n ( V E ) , a n d g a s e x c h a n g e are d e t e r m i n e d s t r u c t u r a l l y b y t h e l u n g ' s n a t u r a l m o r p h o l o g y a n d p r o v i d e a n a d e q u a t e r e s e r v e f o r e x e r c i s e d e m a n d s . It i s a l s o b e l i e v e d t h a t t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m r e m a i n s l a r g e l y u n c h a n g e d i n r e s p o n s e t o c h r o n i c e n d u r a n c e t r a i n i n g [ 4 5 ] . A n o t a b l e e x c e p t i o n t o t h i s a d e q u a t e r e s e r v e c o n c e p t i s t h a t i n s o m e h i g h l y - t r a i n e d m a l e a e r o b i c a t h l e t e s d e c r e a s e s i n a r t e r i a l p r e s s u r e o f O2 (Pa02), o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( S a 0 2 ) , a n d a w i d e n e d a l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r O2 ( [ A - a ] D 0 2 ) a r e o b s e r v e d d u r i n g h e a v y e x e r c i s e [48, 91, 1 7 3 ] . I n t h i s p o p u l a t i o n , i t a p p e a r s t h a t d e m a n d e x c e e d s t h e s u p p l y l i m i t s o f t h e l u n g . T h i s p h e n o m e n o n , t e r m e d e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a ( E I H ) , o c c u r s i n a p p r o x i m a t e l y 5 0 % o f h i g h l y - t r a i n e d m a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s , w h i l e 2 u n - t r a i n e d a n d m o d e r a t e l y - t r a i n e d m a l e s d o n o t e x p e r i e n c e E I H [ 1 7 3 ] . W h i l e E I H h a s b e e n c l e a r l y e s t a b l i s h e d a n d w e l l d e f i n e d i n t h e m a l e a t h l e t i c p o p u l a t i o n , o n l y r e c e n t l y h a s i t b e e n o b s e r v e d t o o c c u r i n f e m a l e s ( s e e APPENDIX A) [ 8 0 ] . E I H h a s b e e n d e f i n e d as a d e c r e a s e i n P a C h o f 10-15 m m H g o r a n S a C ^ l e s s t h a n 9 2 % [ 1 7 4 ] w i t h n e g a t i v e e f f e c t s o n m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n ( V C h m a x ) [67, 96, 123, 132, 174, 2 1 6 ] a n d e x e r c i s e p e r f o r m a n c e [ 1 2 1 ] . D e c r e a s e s i n PaC>2 a n d SaC»2 d u r i n g h e a v y e x e r c i s e r e p r e s e n t a p h y s i o l o g i c a l f a i l u r e o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m . T h e p u l m o n a r y l i m i t a t i o n t o g a s e x c h a n g e i s a l s o m a n i f e s t e d b y a n i n c r e a s e i n t h e [A-a]DC>2, w h i c h c a n r e a c h v a l u e s as h i g h as 5 0 m m H g [ 9 1 ] . T h e c a u s e a n d s i g n i f i c a n c e o f E I H h a v e b e e n t h e t o p i c s o f a c o n s i d e r a b l e r e s e a r c h e f f o r t , y e t t h e m e c h a n i s m ( s ) r e s p o n s i b l e r e m a i n c o n t r o v e r s i a l . F o u r p o t e n t i a l f a c t o r s h a v e b e e n i d e n t i f i e d ; ( i ) v e n o - a r t e r i a l s h u n t s , ( i i ) r e l a t i v e a l v e o l a r h y p o v e n t i l a t i o n , ( i i i ) v e n t i l a t i o n / p e r f u s i o n (VA/Q) i n e q u a l i t i e s , a n d ( i v ) d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s . V e n o - a r t e r i a l s h u n t s [48, 176] a n d r e l a t i v e a l v e o l a r h y p o v e n t i l a t i o n [ 1 7 6 , 177] h a v e b e e n i d e n t i f i e d a s m i n o r c o n t r i b u t o r s t o t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f E I H . I n t h e i d e a l l u n g , PAO2 a n d PaC>2 a r e e s s e n t i a l l y i d e n t i c a l w h e r e [A-a]D02 ~ 0. A n y c a u s e o f i n a d e q u a t e g a s e x c h a n g e s u c h a s ( i ) i n c o m p l e t e d i f f u s i v e g a s m i x i n g i n t h e l u n g a c i n i , ( i i ) d i f f u s i o n l i m i t a t i o n o f O2 t r a n s f e r a c r o s s t h e b l o o d - g a s b a r r i e r , a n d ( i i i ) i n t r a p u l m o n a r y a n d ( i v ) e x t r a p u l m o n a r y r i g h t - t o - l e f t s h u n t w i l l c a u s e a n i n c r e a s e i n [A-a]DC>2. C o n s e q u e n t l y , a w i d e n e d [A-a]D02 i s a g e n e r a l i n d e x o f i n a d e q u a t e g a s e x c h a n g e a n d i s n o t r e f l e c t i v e o f a n y o n e p h y s i o l o g i c a l c o n d i t i o n [ 1 0 4 ] . T h e i m p o r t a n c e o f a w i d e n e d [A-a]DC>2 i s u s e f u l i n i d e n t i f y i n g a g a s - e x c h a n g e l i m i t a t i o n b u t i s l i m i t e d b y i t s l a c k o f s p e c i f i c i t y . M o r e s p e c i f i c i d e n t i f i c a t i o n o f g a s e x c h a n g e l i m i t a t i o n s d u r i n g e x e r c i s e h a v e b e e n d o c u m e n t e d : w o r s e n i n g o f V A / Q r e l a t i o n s h i p s [64, 89, 93, 2 0 4 , 2 3 0 ] , d e c r e a s e d r e d b l o o d c e l l p u l m o n a r y c a p i l l a r y t r a n s i t t i m e [88, 2 3 4 ] , a n d e v i d e n c e o f p u l m o n a r y e d e m a [ 1 4 1 , 2 0 4 , 2 3 0 ] . 3 T h e p r e s e n c e o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a d u r i n g e x e r c i s e i s a f a v o r e d h y p o t h e s i s t o e x p l a i n t h e o b s e r v e d V A / Q i n e q u a l i t y a n d g a s e x c h a n g e l i m i t a t i o n s [89, 106]. A n e c d o t a l r e p o r t s [137], d e p r e s s e d p o s t - e x e r c i s e d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e l u n g [185, 204], a l t e r e d l u n g c o m p u t e r i z e d t o m o g r a p h y [39], a n d m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g e s p o s t - e x e r c i s e [141] h a v e b e e n i d e n t i f i e d a s p o s s i b l e i n d i c a t o r s o f p u l m o n a r y e d e m a . H o w e v e r , t h e s e i n v e s t i g a t i o n s c a n b e c o l l e c t i v e l y i n t e r p r e t e d a s i n d i r e c t a n d c i r c u m s t a n t i a l . B r i e f l y , p o s t - e x e r c i s e m e a s u r e s m a y n o t c o r r e c t l y a s s e s s p h y s i o l o g i c a l e v e n t s t h a t a r e o c c u r r i n g d u r i n g e x e r c i s e . I d e n t i f i c a t i o n o f p u l m o n a r y e d e m a d u r i n g e x e r c i s e , a l o n g w i t h t h e p o s s i b l e c a u s a t i v e f a c t o r s h a s b e e n d i f f i c u l t t o a c h i e v e i n e x e r c i s i n g h u m a n s . T h e p u l m o n a r y b l o o d - g a s b a r r i e r i s e x t r e m e l y t h i n t o a l l o w t h e l e a s t p o s s i b l e r e s i s t a n c e t o a l l o w d i f f u s i o n o f 0 2 a n d C O 2 . A t t h e s a m e t i m e , i t m u s t b e s t r o n g t o w i t h s t a n d t h e h i g h c a p i l l a r y w a l l s t r e s s e s t h a t d e v e l o p d u r i n g e x e r c i s e w h e n c a p i l l a r y p r e s s u r e r i s e s [239]. I n s o m e a t h l e t i c p o p u l a t i o n s , t h e b i o e n g i n e e r i n g o f t h e p u l m o n a r y b l o o d - g a s b a r r i e r f a i l s , m o s t n o t a b l y i n r a c e h o r s e s w h e r e b o t h p u l m o n a r y d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s a n d e x e r c i s e - i n d u c e d p u l m o n a r y h e m o r r h a g e o c c u r [230, 238]. E x e r c i s e - i n d u c e d p u l m o n a r y h e m o r r h a g e h a s a l s o b e e n r e p o r t e d i n S h e t l a n d p o n i e s [52], a n d g r e y h o u n d d o g s [114]. I d e n t i f i c a t i o n o f p u l m o n a r y s t r e s s f a i l u r e i n h u m a n s i s a s u b s t a n t i a l l y m o r e d i f f i c u l t t a s k . N o r m a l m e a n p u l m o n a r y a r t e r y p r e s s u r e (PPA) i n h u m a n s i s ~ 15 m m H g , a n d a n y i n c r e a s e i s r e g a r d e d a s r e p r e s e n t i n g p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n . T h r e e p r i n c i p a l m e c h a n i s m s o f p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a r e ( i ) i n c r e a s e i n l e f t a t r i a l p r e s s u r e (PLA), ( i i ) i n c r e a s e i n p u l m o n a r y b l o o d f l o w , a n d ( i i i ) i n c r e a s e i n p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e (PVR) [235]. A l t e r a t i o n s t o s y s t e m i c a r t e r i a l p r e s s u r e , v i a e f f e c t s o n l e f t v e n t r i c u l a r e m p t y i n g , c o u l d a l t e r p u l m o n a r y b l o o d f l o w a n d PLA- It i s w e l l k n o w n t h a t m e a n s y s t e m i c a r t e r i a l p r e s s u r e i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s i n g e x e r c i s e e f f o r t a n d l e f t a t r i a l a n d v e n t r i c l e d i a s t o l i c p r e s s u r e s a l s o i n c r e a s e . A s s u m i n g c a p i l l a r y w e d g e p r e s s u r e s 4 (PWEDGE) r e f l e c t PLA, i t i s n o t s u r p r i s i n g t h a t a n e x e r c i s e - r e l a t e d i n c r e a s e i n a r t e r i a l p r e s s u r e i s a c c o m p a n i e d b y a n i n c r e a s e i n PWEDGE [ 1 9 0 ] . A t a c a p i l l a r y t r a n s m u r a l p r e s s u r e o f 4 0 m m H g u l t r a s t r u c t u r a l c h a n g e s t o t h e b l o o d g a s b a r r i e r a r e s e e n u s i n g a r a b b i t m o d e l [ 2 2 5 ] , i n c l u d i n g d i s r u p t i o n o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l a n d a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r s , a n d i n s o m e c a s e s a l l l a y e r s o f t h e w a l l . B a s e d o n a v a i l a b l e h u m a n da t a , h u m a n PPA a n d PWEDGE c a n r e a c h v a l u e s ~ 40 a n d 2 7 m m H g r e s p e c t i v e l y [ 1 8 9 , 2 3 0 ] . I n c r e a s e d PPA w i t h e x e r c i s e i n h u m a n s h a s b e e n c o n s i s t e n t l y r e p o r t e d [70, 101, 188, 2 2 2 ] , w h i l e p u l m o n a r y c a p i l l a r y p r e s s u r e m u s t b e d e d u c e d f r o m t h e a b o v e m e n t i o n e d p r e s s u r e s . T h e c a l c u l a t e d c a p i l l a r y p r e s s u r e at t h e b a s e o f t h e h u m a n l u n g c a n r e a c h > 3 5 m m H g d u r i n g e x e r c i s e . T h e s e p r e s s u r e s o b s e r v e d i n h u m a n s b y W a g n e r a n d c o l l e a g u e s [ 2 3 0 ] a r e w i t h i n t h e r a n g e w h e r e s t r e s s f a i l u r e o f p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s i s s e e n i n a n i m a l p r e p a r a t i o n s [ 2 2 5 , 2 3 9 ] . T h e n e t r e s u l t o f s t r e s s f a i l u r e o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s at t h e s e e l e v a t e d p r e s s u r e s i s a l t e r e d o r d i s r u p t i o n o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l a n d a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r s , c o l l e c t i o n o f r e d b l o o d c e l l s i n t h e a l v e o l a r w a l l i n t e r s t i t i u m , p r o t e i n a c e o u s f l u i d a n d r e d b l o o d c e l l s i n a l v e o l a r s p a c e s , i n t e r s t i t i a l e d e m a a n d f l u i d p r o t r u s i o n s o f t h e e n d o t h e l i u m i n t o t h e c a p i l l a r y l u m e n [ 2 3 7 ] . T h e c u m u l a t i v e e f f e c t o f t h e s e e v e n t s i s p r e s u m a b l y i m p a i r e d g a s - e x c h a n g e . It h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t h i g h l u n g v o l u m e s i n c r e a s e s t r e s s f a i l u r e i n t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s o f a n in situ v a s c u l a r p e r f u s i o n p r e p a r a t i o n o f r a b b i t l u n g [ 6 1 ] . P o s s i b l y , t h e d i s t e n t i o n o f l u n g c a p i l l a r i e s d u r i n g e x e r c i s e , v i a p u l m o n a r y p r e s s u r e s , c o u l d i n c r e a s e p e r m e a b i l i t y a n d p r o m o t e f l u i d s h i f t s i n t o t h e i n t e r s t i t i u m [ 2 2 5 ] . E x t r a p o l a t i o n o f t h e s e d a t a t o e x e r c i s i n g h u m a n a t h l e t e s i s n o t y e t p o s s i b l e , b u t i s s u g g e s t i v e o f a p u t a t i v e m e c h a n i s m f o r p u l m o n a r y e d e m a . A c c u m u l a t i o n o f i n t e r s t i t i a l f l u i d i s u s u a l l y r e m o v e d b y l y m p h f l o w , b u t m a y b e c o m p r o m i s e d d u r i n g e x e r c i s e [ 6 1 ] . U s i n g s h e e p , i t h a s b e e n s h o w n t h a t 1 5 - m i n a f t e r 5 p r o l o n g e d h e a v y e x e r c i s e ( 4 0 - 6 0 m i n ) p u l m o n a r y l y m p h f l o w i s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n at r e s t [ 1 5 3 ] . P o s s i b l y , t h e l y m p h s y s t e m i s u n a b l e t o c l e a r t h e i n t e r s t i t i a l s p a c e d u r i n g e x e r c i s e , r e s u l t i n g i n m i l d p u l m o n a r y e d e m a . T h i s h y p o t h e s i s h a s r e c e i v e d s u p p o r t f r o m r e c e n t s t u d i e s [89, 9 5 ] , b u t r e m a i n s t o b e t e s t e d a d e q u a t e l y i n a t h l e t e s w i t h E I H . T h e p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m i s e x p o s e d t o t h e e n t i r e c a r d i a c o u t p u t ( Q ) a n d i s p o s s i b l y v u l n e r a b l e t o i n j u r y . S t r e n u o u s e x e r c i s e c a n i n d u c e a n a c u t e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e m a r k e d b y l e u k o c y t o s i s a n d n e u t r o p h i l a c t i v a t i o n a n d r e l e a s e o f i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s . I n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s s u c h a s e i c o s a n o i d s , r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s , c y t o k i n e s a l l c o u l d n e g a t i v e l y a f f e c t p u l m o n a r y v a s o m o t o r t o n e o r m e m b r a n e p e r m e a b i l i t y . T h e p o t e n t i a l f o r p e r m e a b i l i t y e d e m a a n d / o r s t r e s s f a i l u r e s u g g e s t s t h e p r e s e n c e o f a n i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r . O n e m e d i a t o r i n p a r t i c u l a r , h i s t a m i n e , h a s r e c e i v e d a t t e n t i o n i n t h e E I H l i t e r a t u r e . H i s t a m i n e c a n i n c r e a s e t h e p e r m e a b i l i t y o f t h e l u n g v a s c u l a r m e m b r a n e [ 1 8 1 ] a n d l e v e l s o f h i s t a m i n e a r e i n c r e a s e d i n a t h l e t i c p o p u l a t i o n s d u r i n g e x e r c i s e [7, 83, 147, 149 ] . A s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n ( r = 0.8) h a s b e e n o b s e r v e d b e t w e e n t h e c h a n g e i n p l a s m a h i s t a m i n e a n d t h e d e c r e a s e i n P a 0 2 i n y o u n g a n d m a s t e r s a t h l e t e s c o m p a r e d t o c o n t r o l s [ 7 ] . I n a d d i t i o n , i n h i b i t i o n o f h i s t a m i n e r e l e a s e v i a n e d o c r o m i l s o d i u m r e d u c e s t h e m a g n i t u d e o f d e c r e a s e d P a 0 2 a n d [ A - a ] D 0 2 [ 1 8 0 ] . I n t h i s i n v e s t i g a t i o n E I H w a s n o t c o m p l e t e l y r e v e r s e d , b u t o x y g e n a t i o n w a s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d ; i n d i c a t i n g t h a t h i s t a m i n e w a s i n v o l v e d b u t o t h e r f a c t o r s a l s o e x i s t i n t h e d e v e l o p m e n t o f E I H . O t h e r i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s , s u c h a s l e u k o t r i e n e s m a y b e i n v o l v e d a n d h a v e b e e n d e t e c t e d i n t h e b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e o f h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s f o l l o w i n g m a x i m a l e x e r c i s e [ 9 4 ] . B a s e d o n t h e a v a i l a b l e d a t a , i t i s r e a s o n a b l e t o s u g g e s t t h a t p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n (i.e., i n c r e a s e d P P A ) d u r i n g e x e r c i s e i n s o m e h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s m a y b e r e s p o n s i b l e f o r t h e d e v e l o p m e n t o f m i l d p u l m o n a r y e d e m a a n d t h e e n s u i n g E I H . 6 Exhaled Nitric Oxide. It i s n o w w e l l e s t a b l i s h e d t h a t n i t r i c o x i d e ( N O ) i s p r o d u c e d i n a v a r i e t y o f b o t h h u m a n a n d a n i m a l c e l l s w i t h n u m e r o u s b i o l o g i c a l f u n c t i o n s . N O i s b e l i e v e d t o e x e r t r e g u l a t o r y f u n c t i o n s i n t h e c i r c u l a t o r y , p u l m o n a r y , n e r v o u s , a n d i m m u n e s y s t e m s [ 2 4 4 ] . N O i s p r o d u c e d f r o m o n e o f t h e n i t r o g e n a t o m s o f t h e N - g u a n i d i n o t e r m i n a l s o f t h e c o m m o n a m i n o a c i d L- a r g i n i n e , a n d m o l e c u l a r o x y g e n . I n a d d i t i o n t o N O , c i t r u l l i n e i s a p r o d u c t o f t h i s r e a c t i o n . T h e f o r m a t i o n o f N O a l s o r e q u i r e s a n i s o f o r m f r o m t h e f a m i l y o f e n z y m e s , N O S y n t h a s e ( N O S ) , a n d o t h e r c o - f a c t o r s ( s e e APPENDIX B). N O i s t h o u g h t t o b e i m p o r t a n t i n m a n y r e g u l a t o r y p r o c e s s e s b e c a u s e o f i t s p o t e n t v a s o d i l a t o r y e f f e c t . T h e p r o d u c t i o n o f N O i s b e l i e v e d t o c a u s e r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e c e l l s v i a a s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m . H e r e , N O s t i m u l a t e s t h e f o r m a t i o n o f 3 ' , 5 ' - c y c l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ( c G M P ) , w h i c h i n t u r n l e a d s t o a d e c r e a s e i n t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e C a ^ i n t h e s m o o t h m u s c l e c y t o s o l r e s u l t i n g i n r e l a x a t i o n . E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d p u l m o n a r y N O h a s b e e n h y p o t h e s i z e d t o h a v e s e v e r a l p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s . P o s s i b l e r o l e s i n c l u d e V A / Q m a t c h i n g , m a i n t e n a n c e o f l o w P V R , a n d a i r w a y r e l a x a t i o n . T h e i d e a t h a t a n o p t i m a l V A / Q r a t i o m a y b e r e g u l a t e d b y N O i s s u p p o r t e d b y d a t a s h o w i n g a r t e r i a l h y p o x i a i n a n e s t h e t i z e d a n i m a l s u p o n a d m i n i s t r a t i o n o f N O S i n h i b i t o r s [ 1 6 3 ] . T h e i m p o r t a n c e o f N O i s e v i d e n t w h e n i n s p i r e d N O i n d u c e s p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n a n d i m p r o v e s V A / Q r e l a t i o n s h i p s [60, 168, 182, 1 9 7 ] . E n d o g e n o u s N O w a s r e c e n t l y f o u n d t o b e c r i t i c a l t o t h e m a i n t e n a n c e o f a l o w P V R i n e n d o t h e l i a l N O S k n o c k o u t m i c e w h o d e v e l o p e d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n [ 5 5 ] . It i s a l s o t h o u g h t t h a t N O i s c o n t i n u o u s l y r e l e a s e d t o m a i n t a i n p u l m o n a r y a r t e r i a l t o n e , s y s t e m i c p r e s s u r e , a n d Q [ 2 1 8 ] w h e r e p a t i e n t s w i t h h e a r t d i s e a s e h a v e r e d u c e d e x p i r a t o r y N O l e v e l s , p e r h a p s e x p l a i n i n g w h y t h e y e x h i b i t a n i n c r e a s e d v a s o c o n s t r i c t i o n o f t h e i r p u l m o n a r y b l o o d v e s s e l s [ 2 2 0 ] . A s a l l u d e d t o a b o v e , e n d o g e n o u s l y p r o d u c e d N O h a s b e e n d e t e c t e d i n t h e e x h a l e d a i r o f h u m a n s [72] a n d n u m e r o u s a n i m a l s p e c i e s [ 2 0 5 ] . E x p i r a t o r y N O c o n c e n t r a t i o n s (CNO) a n d t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O (V N O) h a v e b e e n e x a m i n e d d u r i n g p h y s i c a l e x e r c i s e [ 1 3 0 , 1 6 7 ] . It i s b e l i e v e d t h a t t h e f o r m a t i o n o f N O m a y p l a y a r o l e i n t h e n o r m a l p u l m o n a r y r e s p o n s e t o e x e r c i s e . B a s a l r e l e a s e o f e n d o g e n o u s N O h a s b e e n s h o w n t o h a v e a r o l e i n l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e at r e s t a n d e x e r c i s e i n s h e e p [ 1 2 0 ] . I n a d d i t i o n , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t a d e f e c t i n N O s y n t h e s i s m a y c o n t r i b u t e t o h i g h - a l t i t u d e p u l m o n a r y e d e m a ( H A P E ) [ 2 0 7 ] . It w o u l d s e e m t h a t e n d o g e n o u s l y p r o d u c e d N O i s n e c e s s a r y f o r m a i n t e n a n c e o f V A / Q m a t c h i n g a n d a l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e , t h e e x t e n t t o w h i c h e x p i r e d c o n c e n t r a t i o n s o f e x h a l e d N O r e f l e c t t h i s p r o c e s s r e q u i r e s c l a r i f i c a t i o n . D u r i n g e x e r c i s e , Q i n c r e a s e s i n p r o p o r t i o n t o e x e r c i s e i n t e n s i t y , a n d t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i s a b l e t o a c c o m m o d a t e t h e i n c r e a s e w i t h l i t t l e r i s e i n p u l m o n a r y p r e s s u r e . T h i s i s t y p i c a l l y t h o u g h t t o b e d u e t o t h e d i s t e n s i o n a n d r e c r u i t m e n t o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s . It h a s b e e n t r a d i t i o n a l l y t h o u g h t t h a t t h i s p r o c e s s i s p a s s i v e i n n a t u r e w h e r e t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n c a n b e f u l l y r e c r u i t e d . It i s o n l y p o s s i b l e t o s p e c u l a t e at t h i s s t a g e , h o w e v e r i t s e e m s l i k e l y t h a t N O m a y p l a y a r o l e i n m e d i a t i n g t h e V A / Q r e s p o n s e d u r i n g e x e r c i s e . P r e l i m i n a r y r e s e a r c h i n t o t h i s a r e a s u g g e s t s t h e p o s s i b i l i t y t h a t N O p r o d u c t i o n i s d i f f e r e n t b e t w e e n h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s a n d u n - t r a i n e d i n d i v i d u a l s . It i s w i d e l y a c c e p t e d t h a t p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a f f e c t s t h e c a r d i o v a s c u l a r r e s p o n s e t o e x e r c i s e a n d p o t e n t i a l l y t r a i n i n g - i n d u c e d a l t e r a t i o n s t o Q, p u l m o n a r y b l o o d f l o w , a n d V E m a y i n f l u e n c e t h e p r o d u c t i o n o f N O . B a s a l CNO h a s b e e n f o u n d t o b e i d e n t i c a l b e t w e e n h i g h a e r o b i c c a p a c i t y a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [40, 130] a n d h i g h e r i n o n e s u b j e c t d e s c r i b e d as a n a t h l e t e [ 1 9 ] . H o w e v e r , d u r i n g e x e r c i s e , i t h a s b e e n o b s e r v e d t h a t a t h l e t e s m a i n t a i n a h i g h e r V N O t h a n d o m o d e r a t e l y t r a i n e d a n d s e d e n t a r y i n d i v i d u a l s at a g i v e n e x e r c i s e 8 i n t e n s i t y [ 1 3 0 ] . I n d i s a g r e e m e n t w i t h t h e s e d a t a , n o d i f f e r e n c e i n V N O w a s f o u n d b e t w e e n t r a i n e d m e n , s e d e n t a r y w o m e n , a n d s e d e n t a r y m e n at r e s t o r d u r i n g c y c l e e x e r c i s e [ 4 0 ] . T h e d i s s i m i l a r r e s u l t s m a y b e r e l a t e d t o t h e d i f f e r e n t l e v e l s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a n d m a x i m a l a e r o b i c c a p a c i t i e s o f t h e r e s p e c t i v e a t h l e t i c g r o u p s ; 4.4 1-min" 1 [ 4 0 ] a n d 5.6 1-min" 1 [ 1 3 0 ] . T h e s e t w o g r o u p s w o u l d l i k e l y h a v e d i f f e r e n t V E, Q, a n d p u l m o n a r y b l o o d f l o w , t h u s t h e y w o u l d h a v e d i f f e r e n t r a t e s o f N O p r o d u c t i o n . T o date, t h e s e a r e t h e o n l y d a t a a v a i l a b l e a d d r e s s i n g t h i s i s s u e , l e a v i n g t h e q u e s t i o n o f t h e e f f e c t s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g o n b a s a l a n d e x e r c i s i n g N O u n r e s o l v e d . A t h l e t e s w i t h E I H h a v e i m p a i r e d g a s e x c h a n g e , p o s s i b l y r e l a t e d t o a l t e r a t i o n s i n p u l m o n a r y t o n e . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e x h a l e d N O a n d E I H h a s y e t t o b e e x a m i n e d . N O h a s a l s o b e e n d e t e c t e d i n a s t h m a t i c p a t i e n t s a n d i s e l e v a t e d i n c o m p a r i s o n t o m a t c h e d n o n - a s t h m a t i c s [4, 111, 112]. T h e i n c r e a s e i n e x h a l e d N O i n a s t h m a t i c s l i k e l y r e f l e c t s i n c r e a s e d a c t i v i t y o f i n d u c i b l e N O S t h a t m a y b e m e d i a t e d b y i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s [ 7 3 ] . E x h a l e d N O m a y r e f l e c t a i r w a y i n f l a m m a t i o n i n a s t h m a , a n d m a y b e u s e d as m e a n s o f m o n i t o r i n g i n f l a m m a t o r y e v e n t s [ 1 8 ] . T h e p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m i s s u s c e p t i b l e t o i n j u r y g i v e n t h a t i t i s e x p o s e d t o t h e e n t i r e Q. V a r i o u s i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s m a y p l a y a r o l e , i n c l u d i n g N O , i n a l t e r i n g p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e a n d m e m b r a n e p e r m e a b i l i t y . S u b s e q u e n t v a s o c o n s t r i c t i o n o r v a s o d i l a t i o n m a y p r o m o t e o v e r p e r f u s i o n , i n c r e a s e d f i l t r a t i o n p r e s s u r e a n d e d e m a f o r m a t i o n . N O d e t e c t e d i n e x h a l e d a i r , a s a n i n d i c a t o r o f l o w e r a i r w a y i n f l a m m a t i o n , m a y b e r e p r e s e n t a t i v e o f t h e s e e v e n t s b u t h a s n o t y e t b e e n c l e a r l y e s t a b l i s h e d . 9 Inhaled Nitric Oxide. I n h a l e d N O i s a p o t e n t a n d s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t o r [ 5 9 , 6 0 ] . I n h a l e d N O t h e r a p y h a s r e c e i v e d m u c h c l i n i c a l a t t e n t i o n i n r e c e n t y e a r s , a n d h a s b e e n u s e f u l i n t h e t r e a t m e n t o f l u n g d i s e a s e s c h a r a c t e r i z e d b y p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a n d a r t e r i a l h y p o x e m i a [ 2 , 2 5 , 1 9 4 , 1 9 5 , 1 9 8 , 2 4 5 ] . I n h a l a t i o n o f N O i n l o w c o n c e n t r a t i o n s ( 5 - 8 0 p p m ) c a n c a u s e s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n b e c a u s e o f t h e s p e e d w i t h w h i c h N O r e a c t s w i t h h e m o g l o b i n . E s s e n t i a l l y , f r e e N O n e v e r l e a v e s t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n a n d o n l y d i l a t e s v a s c u l a r b e d s t h a t a r e w e l l - v e n t i l a t e d r e s u l t i n g i n i m p r o v e d V A / Q m a t c h i n g [ 1 0 9 ] . T h e c u r r e n t c o n s e n s u s i s t h a t s m o o t h m u s c l e v a s o d i l a t i o n i s c a u s e d b y t h e N O s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m as d e s c r i b e d a b o v e . T h e c l i n i c a l e f f e c t s a n d a p p l i c a t i o n s o f i n h a l e d N O h a v e b e e n d e s c r i b e d e x t e n s i v e l y i n r e c e n t r e v i e w s [ 2 4 , 9 7 , 1 4 3 , 1 5 2 ] . T o s u m m a r i z e , i n h a l a t i o n o f N O i s u s e d e f f e c t i v e l y t o t r e a t a m u l t i t u d e o f d i s o r d e r s i n c l u d i n g : p r i m a r y p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n , p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n c a u s e d b y e m b o l i s m , p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a s s o c i a t e d w i t h c a r d i o p u l m o n a r y b y p a s s , a d u l t r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e , a n d H A P E [ 5 3 , 1 0 7 , 1 6 1 , 1 9 8 , 2 0 7 ] O n l y r e c e n t l y h a v e t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O b e e n e x a m i n e d i n e x e r c i s i n g p o p u l a t i o n s . R o g e r et a l . [ 1 9 7 ] d e m o n s t r a t e d t h a t i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ( C O P D ) p a t i e n t s w h o i n h a l e d N O ( 4 0 p p m ) , P P A w a s r e d u c e d b o t h at r e s t a n d d u r i n g s u b m a x i m a l e x e r c i s e w h e n c o m p a r e d t o b r e a t h i n g o n l y r o o m air. D u r i n g e x e r c i s e , P a 0 2 w a s r e d u c e d w h i l e b r e a t h i n g r o o m a i r (- 5 m m H g ) a n d w a s s l i g h t l y i m p r o v e d ( + 2 m m H g ) w i t h t h e a d d i t i o n o f N O t o t h e i n s p i r a t e . A l t h o u g h s m a l l , b o t h o f t h e s e c h a n g e s w e r e c o n s i d e r e d s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t . It w a s a l s o o b s e r v e d t h a t w h e n p a t i e n t s e x e r c i s e d w h i l e i n h a l i n g N O , t h e d e g r e e o f V A / Q m i s m a t c h w a s l e s s e n e d a n d l i k e l y w a s c a u s a t i v e i n i m p r o v e d P a 0 2 v a l u e s . I n h a l e d N O ( 4 0 p p m ) h a s a l s o b e e n s h o w n t o i m p r o v e e x e r c i s e c a p a c i t y i n p a t i e n t s w i t h c o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e [ 1 1 7 ] . P a t i e n t s w i t h 10 s e v e r e h e a r t f a i l u r e r e d u c e d t h e r e s i s t a n c e o f t h e p u l m o n a r y v e s s e l s l e a d i n g t o a u g m e n t e d m a x i m u m e x e r c i s e w o r k l o a d a n d VO2 at t h e a n a e r o b i c t h r e s h o l d . I n a s e p a r a t e i n v e s t i g a t i o n , B o c c h i et a l . [ 2 6 ] e x a m i n e d p a t i e n t s w i t h l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n a n d c h r o n i c h e a r t f a i l u r e d u r i n g e x e r c i s e c o n d i t i o n s o f c o n t r o l ( r o o m a i r ) a n d N O i n h a l a t i o n ( 3 0 p p m ) . V T a n d v e n t i l a t o r y e q u i v a l e n t f o r o x y g e n (VE/VO2) w e r e s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d w i t h N O c o m p a r e d t o c o n t r o l . U n f o r t u n a t e l y , o t h e r m e a s u r e s o f g a s e x c h a n g e a n d p u l m o n a r y h e m o d y n a m i c s w e r e n o t m e a s u r e d a n d t h e p h y s i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e s e f i n d i n g s i s n o t c l e a r . N o n e t h e l e s s , b a s e d o n t h e s e a v a i l a b l e d a t a , i t c a n b e t e n t a t i v e l y c o n c l u d e d t h a t i n h a l a t i o n o f N O d u r i n g e x e r c i s e i n c l i n i c a l p o p u l a t i o n s c a n i m p r o v e g a s e x c h a n g e a n d p u l m o n a r y h e m o d y n a m i c s . T h e e f f e c t i s l i k e l y e x p l a i n e d b y a p r e f e r e n t i a l d i s t r i b u t i o n o f i n h a l e d N O t o w e l l - v e n t i l a t e d a l v e o l a r u n i t s , a r e d u c t i o n i n t h e d i s p e r s i o n o f v e n t i l a t i o n d i s t r i b u t i o n , a n d a l o w e r i n g o f p u l m o n a r y p r e s s u r e s . T o d a t e , o n l y o n e s t u d y h a s s o u g h t t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f N O i n h a l a t i o n o n p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e d u r i n g e x e r c i s e i n h i g h l y t r a i n e d a t h l e t e s [ 4 9 ] . M a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s (n = 9: V 0 2 m a x ~ 6 5 m l - k g ^ - m i n " 1 ) p e r f o r m e d a m a x i m a l c y c l e t e s t t o e x h a u s t i o n w h i l e i n h a l i n g e i t h e r ( i ) r o o m a i r , o r ( i i ) r o o m a i r c o m b i n e d w i t h 15 p p m N O . N o d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o n d i t i o n s w e r e o b s e r v e d f o r V 0 2 i n a x o r m a x i m a l w o r k . I n h a l a t i o n o f N O c a u s e d P a 0 2 t o d e c r e a s e at r e s t , 5 0 % , 7 5 % , a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x (I 9.5, 15.0, 14.6, a n d 5.1 m m H g ) . I n t e r e s t i n g l y , d e l t a P a 0 2 c o n t i n u o u s l y f e l l w i t h o u t N O ( 1 3 . 5 % ) . W i t h N O , a f t e r a p r e l i m i n a r y d r o p , a s t a b i l i z a t i o n o f d e l t a P a 0 2 w a s o b s e r v e d b e t w e e n 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x . T h i s t r e n d w a s a l s o r e f l e c t e d i n [A-a ] D 0 2 - I n h a l a t i o n o f N O a l s o a b o l i s h e d h i s t a m i n e r e l e a s e b e t w e e n 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x b u t E I H w a s n o t r e v e r s e d . T h e p h y s i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e s e r e s u l t s r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d . A s c o n c l u d e d b y D u r a n d a n d c o - w o r k e r s [ 4 9 ] , t h e n e g a t i v e e f f e c t o f N O o n g a s 11 e x c h a n g e at r e s t w a s u n e x p e c t e d a n d c o n t i n u e d d u r i n g e x e r c i s e ; a n d t h e s e p r e l i m i n a r y r e s u l t s s h o u l d b e i n t e r p r e t e d w i t h c a u t i o n . Statement of the Problem. F i r s t l y , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e n d o g e n o u s p u l m o n a r y N O a n d E I H i s n o t k n o w n . It i s c u r r e n t l y n o t c l e a r i f a t h l e t e s w i t h E I H h a v e a d i f f e r e n t N O r e s p o n s e t o e x e r c i s e c o m p a r e d t o o t h e r h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s w i t h o u t E I H . B a s e d o n t h e o b s e r v a t i o n t h a t t h o s e m o r e s u s c e p t i b l e t o H A P E m a y h a v e a d e f e c t i n N O s y n t h e s i s a n d t h a t u n t r a i n e d , h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s , a n d a s t h m a t i c s h a v e d i f f e r e n t l e v e l s o f e x h a l e d N O , i t i s r e a s o n a b l e t o s u g g e s t t h a t a t h l e t e s w i t h E I H m a y h a v e a n a l t e r e d e x h a l e d N O r e s p o n s e t o e x e r c i s e . S e c o n d l y , w h i l e t h e m e c h a n i s m s o f E I H a r e d e b a t a b l e , t h e p a t h o l o g y m a y b e r e l a t e d t o e l e v a t i o n s i n p u l m o n a r y p r e s s u r e s . T h u s i n h a l e d N O , as a k n o w n p u l m o n a r y v a s o d i l a t i n g a g e n t , m a y r e v e r s e o r a t t e n u a t e t h e m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g E I H i f e l e v a t i o n s i n p u l m o n a r y p r e s s u r e s a r e i n v o l v e d . Hypotheses. T h e p u r p o s e o f t h e s e t w o s t u d i e s w a s t o d e t e r m i n e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n E I H a n d N O . S p e c i f i c a l l y , t h e t w o f u n d a m e n t a l h y p o t h e s e s t e s t e d w e r e : 1. E x h a l e d N O w i l l b e r e d u c e d i n a t h l e t e s w i t h E I H c o m p a r e d t o m a t c h e d a t h l e t e s w i t h o u t E I H . 2. I n h a l e d N O w i l l i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n i n a t h l e t e s w i t h E I H d u r i n g n o r m o x i c a n d h y p o x i c h e a v y e x e r c i s e . 12 C H A P T E R 2. E X H A L E D NITRIC O X I D E 2.1 INTRODUCTION D u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e P a 0 2 a n d Sa02 a r e d e c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y i n s o m e h i g h l y - t r a i n e d m a l e a t h l e t e s [48, 91, 173] a n d a n i n c r e a s e i n [A-a ] D 0 2 i s a s s o c i a t e d w i t h t h e l o w e r e d Pa02 . T h e m e c h a n i s m s t o e x p l a i n t h e r e d u c t i o n i n b l o o d o x y g e n a t i o n r e m a i n c o n t r o v e r s i a l . It i s g e n e r a l l y a g r e e d t h a t V A / Q i n e q u a l i t y a n d d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s r e s u l t i n g f r o m e l e v a t e d p r e s s u r e s i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e a r e a l i k e l y e x p l a n a t i o n [89]. It i s n o w w e l l e s t a b l i s h e d t h a t N O i s p r o d u c e d i n a v a r i e t y o f b o t h h u m a n a n d a n i m a l c e l l s a n d h a s n u m e r o u s b i o l o g i c a l f u n c t i o n s . N O i s a u b i q u i t o u s m o l e c u l e t h o u g h t t o e x e r t r e g u l a t o r y f u n c t i o n s i n t h e c i r c u l a t o r y , p u l m o n a r y , n e r v o u s a n d i m m u n e s y s t e m s [244]. P r o d u c t i o n o f N O h a s v a s o d i l a t o r y e f f e c t s c a u s i n g r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e c e l l s v i a a s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m . I n b r i e f , N O i s s y n t h e s i z e d f r o m t h e c o m m o n a m i n o a c i d L - a r g i n i n e b y s e v e r a l t y p e s o f N O s y n t h a s e ( N O S ) . N O s t i m u l a t e s t h e c o n v e r s i o n o f G T P t o c G M P l e a d i n g t o r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e b y d e c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e C a i n t h e c y t o s o l . E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d N O w a s f i r s t d e t e c t e d i n t h e e x h a l e d a i r o f h u m a n s b y G u s t a f s s o n et a l . [72] a n d b o t h t h e c o n c e n t r a t i o n (CNO) a n d t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O (VNO) h a v e s i n c e b e e n e x a m i n e d d u r i n g a e r o b i c e x e r c i s e [19, 40, 100, 130, 135, 167, 169]. E x e r c i s e h a s b e e n s h o w n t o h a v e n o e f f e c t o n CNO [19, 100], o r c a u s e a s l i g h t d e c r e a s e [40, 130, 167, 169]. I n a l l p u l m o n a r y N O - e x e r c i s e i n v e s t i g a t i o n s , V N O i n c r e a s e s w i t h p h y s i c a l w o r k , h o w e v e r t h e r e i s c o n s i d e r a b l e v a r i a b i l i t y a m o n g s t u d i e s , p o s s i b l y r e l a t e d t o d i f f e r e n c e s i n t r a i n i n g s t a t u s a n d m e a s u r e m e n t t e c h n i q u e s . I n c r e a s e s i n V N O d u r i n g e x e r c i s e h a v e b e e n r e p o r t e d as d i f f e r e n t [19, 130] a n d t h e s a m e [40] b e t w e e n a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s . A g r o w i n g b o d y o f e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t e x e r c i s e t r a i n i n g i n c r e a s e s b a s a l N O p r o d u c t i o n i n t h e s y s t e m i c v a s c u l a t u r e [68, 108, 115, 172]. It i s w e l l k n o w n 13 t h a t l o w e r e d s y s t e m i c b l o o d p r e s s u r e a n d h e a r t rate, i n c r e a s e d c o r o n a r y b l o o d f l o w a n d c a p i l l a r y d e n s i t y o f s k e l e t a l m u s c l e , a l l c h a r a c t e r i z e t h e e f f e c t s o f c h r o n i c e x e r c i s e t r a i n i n g . D e c r e a s e d s y s t e m i c b l o o d p r e s s u r e m a y b e m e d i a t e d b y a u g m e n t e d b a s a l p r o d u c t i o n o f N O a n d i t s s u b s e q u e n t v a s o d i l a t o r y e f f e c t [172]. A n u p r e g u l a t i o n o f N O p r o d u c t i o n i n t h e s y s t e m i c v a s c u l a t u r e c a u s e d b y t r a i n i n g c o u l d b e m i r r o r e d i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e . E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d p u l m o n a r y N O m a y h a v e s e v e r a l p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s i n c l u d i n g V A / Q m a t c h i n g a n d m a i n t e n a n c e o f l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e [71]. T h e h y p o t h e s i s t h a t a n o p t i m a l V A / Q r a t i o m a y b e r e g u l a t e d b y N O i s s u p p o r t e d b y d a t a s h o w i n g t h e d e v e l o p m e n t o f a r t e r i a l h y p o x i a i n a n e s t h e t i z e d a n i m a l s u p o n a d m i n i s t r a t i o n o f N O S i n h i b i t o r s [163]. T h e i m p o r t a n c e o f N O i s a l s o e v i d e n t w h e n i n s p i r e d N O i n d u c e s p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n a n d i m p r o v e s V A / Q r e l a t i o n s h i p s [60, 168, 182, 197]. T h e c o n s e q u e n c e o f i n h a l e d N O i s u n d e r s c o r e d d u r i n g s u b m a x i m a l e x e r c i s e i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e w h o i n h a l e d 40 p p m N O . I m p r o v e m e n t s w e r e o b s e r v e d i n b o t h V A / Q r e l a t i o n s h i p s a n d P a 0 2 c o m p a r e d t o b r e a t h i n g r o o m a i r [197]. E n d o g e n o u s N O w a s r e c e n t l y f o u n d t o b e c r i t i c a l t o t h e m a i n t e n a n c e o f a l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e i n N O S k n o c k o u t m i c e w h o d e v e l o p e d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n [55], a n d m a y b e c o n t i n u o u s l y r e l e a s e d t o m a i n t a i n p u l m o n a r y a r t e r i a l t o n e , s y s t e m i c p r e s s u r e , a n d Q [218]. I n a d d i t i o n , p a t i e n t s w i t h h e a r t d i s e a s e h a v e r e d u c e d e x p i r a t o r y N O l e v e l s , p e r h a p s e x p l a i n i n g w h y t h e y e x h i b i t a n i n c r e a s e d v a s o c o n s t r i c t i o n o f t h e i r p u l m o n a r y b l o o d v e s s e l s [220]. T h e m e c h a n i s m f o r i n c r e a s e d V N O d u r i n g e x e r c i s e h a s b e e n a t t r i b u t e d t o e l e v a t e d s h e a r s t r e s s o n t h e p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m v i a i n c r e a s e d p u l m o n a r y b l o o d f l o w [19, 100, 130]. I n t h e p e r i p h e r a l v a s c u l a t u r e , a n i n c r e a s e i n s h e a r s t r e s s l e a d s t o e n h a n c e d e n d o t h e l i a l N O r e l e a s e [163] a r i s i n g f r o m t h e f r i c t i o n a l f o r c e o f b l o o d f l o w , a l t h o u g h o t h e r p h y s i c a l s t i m u l i s u c h as p u l s a t i l i t y 14 a n d c h a n g e s i n t r a n s m u r a l p r e s s u r e m a y b e i m p o r t a n t [ 1 7 0 , 2 0 1 ] . D e f o r m a t i o n o f e n d o t h e l i a l c e l l s i s t h e r e s u l t a n t e f f e c t o f s h e a r s t r e s s a n d i n i t i a t e s t h e N O - c G M P s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m [ 1 4 2 , 2 4 2 ] . D a t a f r o m a n i s o l a t e d p i g l u n g p r e p a r a t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e p u l m o n a r y v a s c u l a r e n d o t h e l i u m l i k e l y c o n t r i b u t e s t o t h e N O f o u n d i n e x h a l e d a i r [ 4 4 ] . I n c r e a s e d p u l m o n a r y e n d o t h e l i a l N O p r o d u c t i o n m a y e n t e r t h e a i r w a y l u m e n v i a t h e a l v e o l i . E n d u r a n c e a t h l e t e s w i t h E I H a r e k n o w n t o h a v e a l t e r e d V A / Q r e l a t i o n s h i p s d u r i n g s t r e n u o u s w o r k [ 8 9 ] . A b n o r m a l i t i e s i n p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e , r e s u l t i n g i n E I H , m a y b e m e d i a t e d b y a l o w e r e d N O r e s p o n s e t o e x e r c i s e . T h u s , t h e p u r p o s e o f t h i s s t u d y w a s t o d e t e r m i n e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e x h a l e d N O a n d Sa02 i n t w o g r o u p s o f h i g h l y t r a i n e d m a l e c y c l i s t s . W e h y p o t h e s i z e d t h a t s u b j e c t s w i t h E I H w o u l d h a v e a d e c r e a s e d V N O c o m p a r e d t o s u b j e c t s w h o m a i n t a i n e d n o r m a l Sa02 a n d E I H w o u l d b e c o r r e l a t e d w i t h V N O . 2.2 METHODOLOGY Subjects. H i g h l y - t r a i n e d m a l e c o m p e t i t i v e r o a d a n d m o u n t a i n c y c l i s t s a n d t r i a t h l e t e s w e r e r e c r u i t e d t o p a r t i c i p a t e i n t h i s s t u d y (n = 18). A l l s u b j e c t s w e r e r e q u i r e d t o h a v e p a r t i c i p a t e d i n e l i t e l e v e l c y c l e c o m p e t i t i o n ( p r o v i n c i a l , n a t i o n a l , o r i n t e r n a t i o n a l ) a n d h a v e n o h i s t o r y o f c a r d i o - r e s p i r a t o r y d i s e a s e . P r i o r t o a n y t e s t i n g , s u b j e c t s r e c e i v e d a v e r b a l d e s c r i p t i o n o f t h e e x p e r i m e n t a n d c o m p l e t e d a w r i t t e n i n f o r m e d c o n s e n t f o r m . T h i s s t u d y w a s a p p r o v e d b y t h e C l i n i c a l S c r e e n i n g C o m m i t t e e f o r R e s e a r c h a n d o t h e r S t u d i e s I n v o l v i n g H u m a n S u b j e c t s o f t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a . Maximal Cycle Ergometer Test. P r i o r t o a l l t e s t i n g , s u b j e c t s a b s t a i n e d f r o m e x h a u s t i v e e x e r c i s e f o r 2 4 h, i n g e s t i o n o f f o o d o r f l u i d o t h e r t h a n w a t e r f o r 4 h, a n d a l c o h o l a n d c a f f e i n e c o n s u m p t i o n f o r 12 h. V 0 2 m a x w a s 15 d e t e r m i n e d u s i n g a n i n c r e m e n t a l t e s t o n a n e l e c t r o n i c a l l y b r a k e d c y c l e e r g o m e t e r ( Q u i n t o n E x c a l i b u r ) . S u b j e c t s p e d a l e d at a s e l f - c h o s e n c a d e n c e at a p r o g r e s s i n g w o r k l o a d , w h i c h s t a r t e d at 0 w a t t s a n d i n c r e a s e d 3 0 w a t t s - m i n " 1 . S u b j e c t s i n s p i r e d t h r o u g h a n a i r f l o w m e t e r ( V a c u m e t r i c s m o d e l 1 7 1 5 0 , V e n t u r a , C A ) u s i n g a t w o - w a y n o n - r e b r e a t h i n g v a l v e ( H a n s - R u d o l p h , m o d e l 2 7 0 0 B , K a n s a s C i t y , K S ) a n d e x p i r e d a i r p a s s e d i n t o a 5 l i t r e m i x i n g c h a m b e r f r o m w h i c h g a s s a m p l e s w e r e a n a l y z e d at a r a t e o f 3 0 0 m l - m i n " 1 f o r o x y g e n a n d c a r b o n d i o x i d e c o n c e n t r a t i o n s ( S - 3 A o x y g e n a n a l y z e r a n d C D - 3 A c a r b o n d i o x i d e a n a l y z e r , A p p l i e d E l e c t r o c h e m i s t r y , P i t t s b u r g h , P A ) . E x p i r e d g a s e s a n d m i n u t e v e n t i l a t i o n (VE) w e r e r e c o r d e d u s i n g a c o m p u t e r i z e d s y s t e m ( R a y f i e l d , W a i t s f i e l d , V T ) . G a s a n a l y z e r s w e r e c a l i b r a t e d w i t h g a s e s o f k n o w n c o n c e n t r a t i o n p r i o r t o e a c h e x p e r i m e n t , a n d t h e a i r f l o w m e t e r w a s c a l i b r a t e d b y p a s s i n g 1 0 0 l i t r e s o f a i r t h r o u g h t h e s y s t e m . H e a r t r a t e w a s r e c o r d e d e v e r y 15 s u s i n g a p o r t a b l e h e a r t r a t e m o n i t o r ( P o l a r V a n t a g e X L , K e m p e l e , F i n l a n d ) . SaC<2 w a s m e a s u r e d b y a p u l s e o x i m e t e r ( O h m e d a B i o x 3 7 4 0 , L o u i s v i l l e , C O ) w i t h v a l u e s a v e r a g e d a n d r e c o r d e d e v e r y 5 s. T h i s o x i m e t e r h a s p r e v i o u s l y b e e n s h o w n t o b e a v a l i d a n d r e l i a b l e p r e d i c t o r o f Sa02 d u r i n g c y c l i n g [ 1 3 3 ] a n d p e r f o r m s a s e l f - c a l i b r a t i o n p r i o r t o u s a g e . P r i o r t o p l a c e m e n t o f t h e o x i m e t e r s e n s o r t o t h e p i n n a o f t h e ear, a t o p i c a l v a s o d i l a t o r c r e a m ( F i n a l g o n , B o e h r i n g e r / I n g e h e i m ) w a s a p p l i e d t o i n c r e a s e l o c a l p e r f u s i o n . A t t a i n m e n t o f V02inax w a s c o n s i d e r e d w h e n at l e a s t t h r e e o f t h e f o u r f o l l o w i n g c r i t e r i a w e r e met: ( i ) a p l a t e a u i n VO2 w i t h i n c r e a s i n g w o r k l o a d , ( i i ) R E R > 1.15, ( i i i ) a t t a i n m e n t o f 9 0 % o f a g e p r e d i c t e d m a x i m a l h e a r t r a t e , a n d / o r ( i v ) v o l i t i o n a l f a t i g u e . Nitric Oxide. It i s k n o w n t h a t a m b i e n t a i r c o n t a i n s a v a r i a b l e c o n c e n t r a t i o n o f N O . D u r i n g t h e c y c l e e r g o m e t e r t e s t s u b j e c t s i n s p i r e d c o m p r e s s e d a i r w h e r e N O c o n c e n t r a t i o n r e m a i n e d < 2 p p b , i n d i c a t i n g t h a t N O i n e x p i r e d a i r w a s o f e n d o g e n o u s o r i g i n . T h e c o m p r e s s e d m e d i c a l a i r w a s 16 d e l i v e r e d f r o m a l a r g e c y l i n d e r t h r o u g h w a t e r f o r h u m i d i f i c a t i o n , t h e n i n t o a l a r g e m e t e o r o l o g i c a l b a l l o o n , w h i c h a c t e d as a r e s e r v o i r f o r i n s p i r e d air. E x p i r e d a i r w a s m i x e d w i t h i n a f i v e l i t r e m i x i n g c h a m b e r p l a c e d d i s t a l l y t o t h e e x p i r a t o r y p o r t o f t h e m o u t h p i e c e . A i r s a m p l e s w e r e w i t h d r a w n f r o m t h e c h a m b e r , t h r o u g h a c o l u m n o f D r i e r i t e t o r e m o v e w a t e r v a p o r a n d i n t o a t h r e e l i t r e s y r i n g e ( H a n s R u d o l p h ) e q u i p p e d w i t h a 3-way s t o p t o p r e v e n t e x p i r e d a i r b e c o m i n g c o n t a m i n a t e d w i t h r o o m air. A p p r o x i m a t e l y o n e l i t r e o f g a s w a s t h e n i m m e d i a t e l y i n f u s e d i n t o a M y l a r c o l l e c t i o n b a g s h o w n t o b e i m p e r m e a b l e t o a n d n o n - r e a c t i v e w i t h N O [ 1 6 7 ] . A r e s t i n g m e a s u r e m e n t w a s p e r f o r m e d a f t e r a n i n i t i a l p e r i o d o f 10 m i n , d u r i n g w h i c h t h e s u b j e c t w a s s e a t e d a n d r e s t i n g q u i e t l y o n t h e c y c l e e r g o m e t e r b r e a t h i n g c o m p r e s s e d air. A f i v e m i n s e l f - s e l e c t e d c y c l i n g w a r m - u p ( 3 0 - 1 0 0 w a t t s ) w a s p e r f o r m e d p r i o r t o c o m m e n c i n g t h e c y c l e test. E x p i r e d N O s a m p l e s w e r e o b t a i n e d w h e n s u b j e c t s r e a c h e d 100, 2 0 0 , 2 5 0 , 3 0 0 , 35 0 , 4 0 0 , a n d 4 5 0 w a t t s r e s p e c t i v e l y . C o l l e c t e d e x p i r e d a i r s a m p l e s w e r e a n a l y z e d f o r C N O u s i n g a c h e m i l u m i n e s c e n t a n a l y z e r ( N O A 2 8 0 , S i e v e r s I n s t r u m e n t s , B o u l d e r , C O ) . B r i e f l y , c h e m i l u m i n e s c e n c e i s b a s e d o n a ga s - p h a s e c h e m i l u m i n e s c e n t r e a c t i o n b e t w e e n N O a n d o z o n e r e s u l t i n g i n n i t r o g e n d i o x i d e (NO2). E m i s s i o n f r o m e l e c t r o n i c a l l y e x c i t e d NO2 i s i n t h e r e d a n d n e a r - i n f r a r e d r e g i o n o f t h e s p e c t r u m a n d i s d e t e c t e d b y a t h e r m o e l e c t r i c a l l y c o o l e d r e d - s e n s i t i v e p h o t o m u l t i p l i e r t u b e . T h e s e n s i t i v i t y o f t h i s a n a l y z e r f o r N O i s < 1 p p b . T h e N O a n a l y z e r w a s c a l i b r a t e d p r i o r t o e a c h u s e as p e r t h e m a n u f a c t u r e r ' s s p e c i f i c a t i o n s a n d i s l i n e a r o v e r a r a n g e o f 1 p p b - 5 0 0 p p m . T h e o u t p u t o f t h e a n a l y z e r w a s c o n n e c t e d t o a p e r s o n a l c o m p u t e r f o r r e c o r d i n g p u r p o s e s . V N O w a s c a l c u l a t e d as th e p r o d u c t o f C N O ( p p b ) a n d V E (1-min" 1) a n d w a s e x p r e s s e d as n m o l - m i n " 1 . T h e t e c h n i q u e e m p l o y e d t o e x a m i n e N O i n t h e p r e s e n t s t u d y w a s s i m i l a r t o t h o s e u s e d i n o t h e r e x e r c i s e a n d N O i n v e s t i g a t i o n s [ 1 3 0 , 1 6 7 ] . 17 Statistical Analyses. S u b j e c t s w e r e d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s b a s e d o n SaC>2 at m a x i m a l e x e r c i s e . T h o s e w i t h SaC>2 > 9 2 . 0 % w e r e c l a s s i f i e d as n o r m a l s a t u r a t i o n ( N O S ) , t h o s e w i t h Sa02 < 9 2 . 0 % w e r e a s s i g n e d t o t h e l o w s a t u r a t i o n g r o u p ( L O S ) . C o m p a r i s o n s b e t w e e n N O S a n d L O S f o r a n t h r o p o m e t r i c , d e s c r i p t i v e , a n d V02max d a t a w e r e m a d e u s i n g p a i r e d M e s t s . E x p i r e d N O d a t a w e r e e x a m i n e d u s i n g a 2 ( g r o u p ) b y 8 ( t i m e ) a n a l y s i s o f v a r i a n c e , w i t h r e p e a t e d m e a s u r e s a c r o s s t i m e . W h e n s i g n i f i c a n t F v a l u e s w e r e o b t a i n e d , B o n f e r r o n i ' s t e s t w a s a p p l i e d post-hoc t o d e t e r m i n e w h e r e t h e d i f f e r e n c e s o c c u r r e d . P e a r s o n ' s p r o d u c t m o m e n t c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t w a s u t i l i z e d t o a s c e r t a i n t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h a n g e i n p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( d e l t a Sa02) a n d c h a n g e i n N O p r o d u c t i o n ( d e l t a VNO). T h e l e v e l o f s i g n i f i c a n c e w a s se t at P < 0.05 f o r a l l s t a t i s t i c a l p r o c e d u r e s . 2.3 RESULTS D e s c r i p t i v e a n d p e a k e x e r c i s e v a l u e s a r e s h o w n i n T a b l e 1. S a 0 2 d r o p p e d s i g n i f i c a n t l y from a r e s t i n g m e a n r e s t i n g v a l u e o f 9 7 . 8 % t o a p e a k e x e r c i s e v a l u e o f 9 2 . 7 % (P < 0.05). W h e n s u b j e c t s w e r e d i v i d e d i n t o N O S a n d L O S o n l y S a 0 2 d a t a w e r e s t a t i s t i c a l l y d i f f e r e n t b e t w e e n g r o u p s (P < 0.05). T a b l e 2 d e p i c t s v a l u e s f o r CNO a n d V N O at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e f o r a l l s u b j e c t s . CNO r e m a i n e d u n c h a n g e d from r e s t t h r o u g h o u t e x e r c i s e . V N O w a s s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r t h a n r e s t at 3 0 0 , 3 5 0 , 4 0 0 , a n d 4 5 0 wa t t s . N O S a n d L O S g r o u p s s h o w e d n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s f o r CNO ( F i g u r e 1) o r V N O ( F i g u r e 2 ) . T h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n d e l t a S a 0 2 a n d d e l t a V N O ( r = - 0.12) w a s n o n - s i g n i f i c a n t (P > 0.05; F i g u r e 3). A l l i n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a i s p r e s e n t e d i n A p p e n d i x D . 18 T A B L E 1. D e s c r i p t i v e a n d p e a k e x e r c i s e v a l u e s i n a l l s u b j e c t s ( A L L ) , s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : V 0 2 m a x = m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n ; V E = m i n u t e v e n t i l a t i o n ; R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o ; H R m a x = m a x i m a l h e a r t r a t e ; S a 0 2 = p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . f s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n R e s t i n g S a 0 2 , P < 0.05. * s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n N O S , P < 0 . 0 5 . A L L N O S L O S ( « = 1 8 ) (n = 12) (n = 6) A g e ( y r ) 26.7 ± 4 . 6 27.8 ± 4 . 9 24.7 ± 2 . 6 H e i g h t ( c m ) 179.2 ± 5 . 2 178.2 ± 5 . 0 181.3 ± 5 . 1 M a s s ( k g ) 72.8 ± 7.9 71.0 ± 8 . 8 76.5 ± 4 . 0 V 0 2 m a x (1-min" 1) 4.9 ± 0 . 6 4.8 ± 0 . 7 5.2 ± 0 . 3 V 0 2 m a x (ml-kg"'-min" 1) 67.7 ± 5 . 2 67.7 ± 4 . 8 68.7 ± 5 . 7 V E (1-min" 1) 174.6 ± 14.0 174.1 ± 14.3 175.6 ± 13.3 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.16 ± 0 . 0 4 1.16 ± 0 . 0 5 1.16 ± 0 . 0 3 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 190.6 ± 7 . 4 190.4 ± 8 . 2 191.0 ± 5 . 8 R e s t i n g S a 0 2 ( % ) 97.8 ± 0.6 97.9 ± 0.4 97.5 ± 0 . 8 L o w e s t S a 0 2 ( % ) 92.7 ± 2.0 f 93.9 ± 0 . 8 f 90.3 ± 1.0 t * P o w e r ( w a t t s ) 459.1 ± 2 7 . 6 455.5 ± 3 0 . 3 466.2 ± 19.9 T A B L E 2. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) a n d p r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n a l l s u b j e c t s (n = 18). V a l u e s a r e m e a n s ± S E . * S i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n R e s t , P < 0.05. W O R K CNO V N O ( w a t t s ) ( p p m ) ( n m o l - m i n " 1 ) R e s t 8.0 ± 1.4 3.3 ± 0 . 5 1 0 0 6.5 ± 1.1 8.9 ± 1.6 2 0 0 6.1 ± 1.1 12.0 ± 2 . 2 2 5 0 6.3 ± 1 . 3 15.2 ± 2 . 9 3 0 0 6.7 ± 1.2 20.6 ± 3 . 7 * 3 5 0 6.3 ± 1.2 24.1 ± 4 . 5 * 4 0 0 7.0 ± 1.4 32.6 ± 7.2 * 4 5 0 7.6 ± 1.5 41.4 ± 8 . 7 * 19 F I G U R E 1. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S , n = 1 2 ) a n d l o w ( L O S , n = 6) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . O p e n c i r c l e s = N O S , c l o s e d s q u a r e s = L O S . V a l u e s a r e m e a n s ± S E . 0 100 200 300 400 500 Work (watts) F I G U R E 2. P r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S , n = 12) a n d l o w ( L O S , n = 6) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . V a l u e s a r e m e a n s ± S E . 2 0 F I G U R E 3. R e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h a n g e i n p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( d e l t a S a O i ) a n d c h a n g e i n n i t r i c o x i d e p r o d u c t i o n ( d e l t a VNO) i n all s u b j e c t s (n = 18, r = - 0.12, P > 0.05). 10 c> 8 CM O 6 re CO 4 re 2 Q 0 0 20 40 60 80 100 120 Delta VNO (nmol/min) 140 21 2.4 D I S C U S S I O N T h e p r i n c i p a l f i n d i n g s o f t h i s s t u d y w e r e t h a t CNO r e m a i n e d u n c h a n g e d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e t o e x h a u s t i o n , a n d t h a t V N O i n c r e a s e d i n p r o p o r t i o n t o e x e r c i s e i n t e n s i t y i n h i g h l y - t r a i n e d m a l e c y c l i s t s . U n i q u e t o t h e f i n d i n g s o f t h i s s t u d y w a s t h e o b s e r v a t i o n t h a t c h a n g e s t o Sa02 d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e w e r e u n r e l a t e d t o a l t e r a t i o n s i n e x h a l e d N O . D e c r e a s e d a r t e r i a l o x y g e n a t i o n h a s b e e n w i d e l y r e p o r t e d i n h i g h l y - t r a i n e d m a l e a t h l e t e s [48, 91, 173]. M e c h a n i s m s t o e x p l a i n E I H r e m a i n d e b a t a b l e , h o w e v e r e l e v a t e d p u l m o n a r y p r e s s u r e r e s u l t i n g i n V A / Q m i s m a t c h a n d d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s a r e a l i k e l y e x p l a n a t i o n [48, 89]. E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d p u l m o n a r y N O h a s b e e n s u g g e s t e d t o p o s s i b l y h a v e s e v e r a l p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s i n c l u d i n g V A / Q m a t c h i n g a n d m a i n t e n a n c e o f l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e [71]. W e h y p o t h e s i z e d t h a t e x h a l e d N O m a y b e r e f l e c t i v e o f t h e p r o c e s s e s r e s p o n s i b l e f o r E I H . V N O w a s i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y i n a l l s u b j e c t s d u r i n g e x e r c i s e ( T a b l e 2), b u t w a s n o t d i f f e r e n t b e t w e e n N O S a n d L O S ( F i g u r e 2). D e l t a V N O w a s n o t c o r r e l a t e d w i t h d e l t a Sa02 (r = - 0.12, P > 0.05) ( F i g u r e 3). C o l l e c t i v e l y , t h e s e r e s u l t s s h o w t h a t E I H i s n o t r e l a t e d t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O . W e m u s t t h e r e f o r e r e j e c t o u r o r i g i n a l h y p o t h e s i s t h a t s u b j e c t s w i t h E I H h a v e d e c r e a s e d V N O c o m p a r e d t o n o n - E I H s u b j e c t s d u r i n g h e a v y p h y s i c a l w o r k . T h e p r e s e n c e o f N O i n e x h a l e d a i r h a s b e e n w i d e l y r e p o r t e d i n h u m a n s [19, 40, 72, 130, 167] a n d d i f f e r e n t a n i m a l s p e c i e s [206]. H u m a n v a l u e s o f r e s t i n g a n d e x e r c i s i n g CNO a n d V N O a r e v a r i a b l e . T h e e f f e c t o f e x e r c i s e o n CNO h a s b e e n s h o w n t o c a u s e a s l i g h t d e c r e a s e [40, 130, 166, 169], o r h a v e n o e f f e c t [19, 100]. T h e l a t t e r i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e r e s u l t s o f t h e p r e s e n t study. T h e p h y s i o l o g i c a l i m p o r t a n c e o f m a i n t a i n i n g , o r s l i g h t l y r e d u c i n g , CNO d u r i n g e x e r c i s e r e m a i n s u n c l e a r b u t p o s s i b l y r e f l e c t s a s h i f t i n t h e s i t e o f N O p r o d u c t i o n . CNO i n t h e n a s a l p a s s a g e s i s p r e d o m i n a n t i n r e s t i n g h u m a n s w i t h t h e l o w e r a i r w a y s c o n t r i b u t i n g a s m a l l e r f r a c t i o n 22 [113, 193, 205]. T h e c o n t r i b u t i o n o f t h e n a s a l p a s s a g e s t o e x h a l e d N O h a s r e c e n t l y b e e n o b s e r v e d t o d e c r e a s e d u r i n g e x e r c i s e [127, 168, 192], w h i l e t h e p r o p o r t i o n f r o m t h e l o w e r a i r w a y s i n c r e a s e s [168]. N a s a l c a v i t y N O l e v e l s d r o p p e d r a p i d l y (~ 50% r e s t i n g v a l u e s ) a f t e r o n l y o n e m i n o f e x e r c i s e c o m p a r e d w i t h r e s t , a n d w e r e l o w e r e d (~ 76% r e s t i n g v a l u e s ) d u r i n g h e a v y w o r k [127]. T h i s s h i f t m a y b e r e f l e c t i v e o f a c h a n g e from n a s a l t o o r a l b r e a t h i n g at t h e o n s e t o f e x e r c i s e e x p l a i n i n g t h e i m m e d i a t e d e c r e a s e i n n a s a l CNO [127], a l t h o u g h t o t a l e x h a l e d CNO r e m a i n s u n c h a n g e d o r s l i g h t l y r e d u c e d . T h i s s u g g e s t s t h a t d u r i n g e x e r c i s e a s h i f t o c c u r s w h e r e a g r e a t e r p e r c e n t a g e o f t o t a l CNO c o m e s f r o m a l o w e r a i r w a y s o u r c e r a t h e r t h a n t h e n a s a l c a v i t y [168]. A n i n c r e a s e i n p u l m o n a r y e n d o t h e l i a l p r o d u c t i o n c o u l d e x p l a i n t h e s t a b i l i t y o f CNO, i n s p i t e o f i n c r e a s e d v e n t i l a t i o n a n d a d i l u t i o n e f f e c t , s i n c e N O d e r i v e d from t h e e n d o t h e l i u m m a y e n t e r t h e a i r w a y l u m e n v i a t h e a l v e o l i . I n c r e a s e d N O p r o d u c t i o n m a y b e t h e r e s u l t o f i n c r e a s e d Q a n d f l o w t h r o u g h t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n . D u r i n g e x e r c i s e , Q i n c r e a s e s i n p r o p o r t i o n t o e x e r c i s e i n t e n s i t y a n d t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i s a b l e t o a c c o m m o d a t e t h e i n c r e a s e w i t h l i t t l e r i s e i n p u l m o n a r y p r e s s u r e d u e t o t h e d i s t e n s i o n a n d r e c r u i t m e n t o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s . It h a s b e e n t r a d i t i o n a l l y t h o u g h t t h a t t h i s p r o c e s s i s p a s s i v e i n n a t u r e w h e r e t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i s f u l l y r e c r u i t e d . A l t h o u g h n o t y e t f u l l y u n d e r s t o o d p o s s i b l y N O a i d s i n r e g u l a t i n g t h i s p r o c e s s a n d i s r e f l e c t e d i n e x h a l e d N O [71]. T h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O h a s p r e v i o u s l y b e e n s h o w n t o b e e l e v a t e d d u r i n g e x e r c i s e [19, 40,130,135,160, 167,168, 169, 224]. V N O v a l u e s o b t a i n e d i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n a r e c o m p a r a b l e t o o t h e r s t u d i e s [40, 130]. C o m p a r i s o n i s l i m i t e d h o w e v e r , as t h e r e i s c u r r e n t l y n o c o n s e n s u s o n m e a s u r e m e n t t e c h n i q u e s f o r e x h a l e d N O d u r i n g e x e r c i s e . A s s u c h , o n l y s t u d i e s u s i n g s i m i l a r m e t h o d s c a n b e a d e q u a t e l y c o m p a r e d , as i t a p p e a r s t h a t v a r i o u s t e c h n i q u e s c a n a l t e r N O v a l u e s . It i s a l s o u n c l e a r w h a t e f f e c t t r a i n i n g s t a t u s h a s o n V N O f u r t h e r h i n d e r i n g t h e 2 3 c o m p a r i s o n o f s t u d i e s . It i s w i d e l y a c c e p t e d t h a t p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a f f e c t s t h e c a r d i o v a s c u l a r r e s p o n s e t o e x e r c i s e . T r a i n i n g - i n d u c e d a l t e r a t i o n s t o Q, p u l m o n a r y b l o o d f l o w , a n d V E a l l m a y i n f l u e n c e t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O . B a s a l CNO h a s b e e n f o u n d t o b e i d e n t i c a l b e t w e e n h i g h a e r o b i c c a p a c i t y a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [40, 130] a n d h i g h e r i n o n e s u b j e c t d e s c r i b e d a s a n a t h l e t e [ 1 9 ] . D u r i n g e x e r c i s e , i t h a s b e e n o b s e r v e d t h a t a t h l e t e s m a i n t a i n a h i g h e r CNO t h a n d o m o d e r a t e l y t r a i n e d a n d s e d e n t a r y i n d i v i d u a l s at a g i v e n e x e r c i s e i n t e n s i t y [ 1 3 0 ] . I n d i s a g r e e m e n t w i t h t h e s e d a t a , n o d i f f e r e n c e i n CNO w a s f o u n d b e t w e e n t r a i n e d m e n , s e d e n t a r y w o m e n , a n d s e d e n t a r y m e n at r e s t o r d u r i n g c y c l e e x e r c i s e [ 4 0 ] . T h e d i s s i m i l a r r e s u l t s m a y b e r e l a t e d t o d i f f e r e n t l e v e l s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a n d m a x i m a l a e r o b i c c a p a c i t i e s o f t h e r e s p e c t i v e a t h l e t i c g r o u p s ; 4.4 1-min" 1 [ 4 0 ] a n d 5.6 1-min" 1 [ 1 3 0 ] . T h e s e t w o g r o u p s w o u l d l i k e l y h a v e d i f f e r e n t VE, Q, a n d p u l m o n a r y b l o o d f l o w ; t h u s t h e y w o u l d p o s s i b l y h a v e d i f f e r e n t r a t e s o f N O p r o d u c t i o n . A d d i t i o n a l l y , d i s u n i t y i n r e s u l t s i s p o s s i b l y r e l a t e d t o t h e m e t h o d o f r e p o r t i n g d a t a . W h e n V N O i s e x p r e s s e d p e r u n i t o f b o d y m a s s ( p m o l - k g ' ^ m i n " 1 ) , d i f f e r e n c e s a r e s e e n b e t w e e n a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [ 1 3 0 ] . H o w e v e r , w h e n V N O i s e x p r e s s e d i n a b s o l u t e t e r m s ( n m o l - m i n " 1 ) , n o d i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u p s a r e o b s e r v e d [ 4 0 ] . I n a p r e l i m i n a r y s t u d y o f u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s P h i l l i p s et a l [ 1 6 8 ] , d e s c r i b e a s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n e x h a l e d N O o u t p u t a n d b o d y s u r f a c e a r e a ( r = 0.59). T o date, t h e r e a r e f e w d a t a a v a i l a b l e a d d r e s s i n g t h i s i s s u e , l e a v i n g t h e q u e s t i o n o f t h e e f f e c t s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g o n b a s a l a n d e x e r c i s i n g CNO a n d V N O u n r e s o l v e d . P o w e r a n a l y s i s w a s p e r f o r m e d t o d e t e r m i n e t h e l e v e l o f p o w e r (1 - (3) a c h i e v e d i n t h e p r e s e n t s t u d y . U t i l i z i n g a s t a t i s t i c a l c o m p u t e r p r o g r a m ( S P S S ) , t h e e f f e c t s i z e f o r V N O w a s 0.3 a n d t h a t p o w e r f o r t h e a n a l y s i s o f v a r i a n c e w a s ~ 2 2 % . T h i s c a n b e c o n s i d e r e d l o w g i v e n t h a t a p o w e r o f 8 0 % r e p r e s e n t s r e a s o n a b l e p r o t e c t i o n a g a i n s t t y p e II e r r o r . G i v e n t h e s m a l l e f f e c t 2 4 s i z e ( l a r g e v a r i a b i l i t y i n VNO) i n t h i s s t u d y t h a t t o a c h i e v e 80% p o w e r , a p p r o x i m a t e l y 60 a d d i t i o n a l s u b j e c t s w o u l d h a v e t o p a r t i c i p a t e i n t h e s t u d y . I n s u m m a r y , t h i s s t u d y c o n f i r m e d t h a t V N O i n c r e a s e s a n d t h a t CNO r e m a i n s u n c h a n g e d w i t h p r o g r e s s i v e e x e r c i s e i n h i g h l y t r a i n e d m a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s . T h i s i s t h e f i r s t s t u d y t o s h o w t h a t n o d i f f e r e n c e s i n V N O a n d CNO w e r e o b s e r v e d b e t w e e n L O S a n d N O S . C h a n g e s t o V N O d u r i n g e x e r c i s e w e r e u n r e l a t e d t o e x e r c i s e - i n d u c e d a l t e r a t i o n s t o Sa02 . I n c r e a s e d N O p r o d u c t i o n d u r i n g e x e r c i s e , d e t e r m i n e d v i a e x h a l e d a i r , w a s n o t r e l a t e d t o e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a . 2 5 C H A P T E R 3. I N H A L E D NITRIC OXIDE 3.1 INTRODUCTION D u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e P a 0 2 a n d Sa02 a r e d e c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y i n s o m e h i g h l y - t r a i n e d m a l e a t h l e t e s [48, 9 1 , 1 7 3 ] . A n i n c r e a s e i n [A-a ] D 0 2 i s a s s o c i a t e d w i t h t h e l o w e r e d Pa02 . T h e m e c h a n i s m s t o e x p l a i n E I H r e m a i n c o n t r o v e r s i a l b u t i t i s b e l i e v e d t h a t t h a t V A / Q i n e q u a l i t y a n d d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s r e s u l t i n g from e l e v a t e d p r e s s u r e s a n d p u l m o n a r y e d e m a a n d / o r d e c r e a s e d p u l m o n a r y t r a n s i t t i m e w i t h t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e a r e l i k e l y [74, 8 9 ] . I n h a l e d N O , a s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t o r , i s u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f d i s e a s e s c h a r a c t e r i z e d b y p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a n d h y p o x e m i a [ 1 1 6 ] . I f E I H a n d p u l m o n a r y e d e m a i s c a u s e d b y e l e v a t i o n s o f p u l m o n a r y p r e s s u r e s , i n h a l e d N O s h o u l d d i m i n i s h t h e o b s e r v e d h y p o x e m i a d u r i n g e x e r c i s e . T h e o b s e r v e d h y p o x e m i a d u r i n g h y p o x i c e x e r c i s e i s m o r e p r o n o u n c e d i n a t h l e t e s w i t h E I H t h a n i n n o r m a l i n d i v i d u a l s [ 1 2 3 , 1 3 2 ] . T h e r e f o r e , t h e a i m o f t h i s s t u d y w a s t o t e s t t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O ( 2 0 p p m ) o n g a s e x c h a n g e i n a t h l e t e s w i t h E I H d u r i n g s t r e n u o u s e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a a n d h y p o x i a . W e h y p o t h e s i z e d t h a t d u r i n g s h o r t d u r a t i o n , h i g h - i n t e n s i t y e x e r c i s e : (1) i n h a l e d N O w o u l d r e v e r s e E I H d u r i n g n o r m o x i a , a n d ( 2 ) i n h a l e d N O w o u l d i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n d u r i n g h y p o x i a . 3.2 M E T H O D O L O G Y Subjects. H i g h l y - t r a i n e d m a l e c y c l i s t s w e r e r e c r u i t e d t o p a r t i c i p a t e i n t h i s s t u d y (n = 8). O n e s u b j e c t w a s f o r c e d t o w i t h d r a w d u e t o d i f f i c u l t i e s w i t h p l a c e m e n t o f t h e a r t e r i a l c a t h e t e r , t h u s a l l d a t a w i l l b e r e p o r t e d as s u c h (n = 7). T h i s i n v e s t i g a t i o n w a s d i v i d e d i n t o t w o p a r t s . S u b j e c t s w h o m e t t h e i n c l u s i o n c r i t e r i a i n P a r t 1 p a r t i c i p a t e d i n P a r t 2. I n c l u s i o n c r i t e r i a w e r e ( i ) n o r m a l 2 6 s p i r o m e t r y , n o h i s t o r y o f a s t h m a o r c a r d i o r e s p i r a t o r y d i s e a s e , ( i i ) V C ^ m a x > 6 0 m l - k g " '•min' 1 a n d / o r 5 1-min" 1, ( i i i ) m a x i m a l e x e r c i s e SaC» 2 < 9 1 . 0 % , ( i v ) b e t w e e n t h e a g e s o f 18-40. P r i o r t o a n y t e s t i n g , s u b j e c t s r e c e i v e d a v e r b a l d e s c r i p t i o n o f t h e e x p e r i m e n t , a n d c o m p l e t e d a w r i t t e n i n f o r m e d c o n s e n t f o r m . T h i s s t u d y w a s a p p r o v e d b y t h e C l i n i c a l S c r e e n i n g C o m m i t t e e f o r R e s e a r c h a n d O t h e r S t u d i e s I n v o l v i n g H u m a n S u b j e c t s o f t h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a . Preliminary Screening - Part 1. S u b j e c t s r e p o r t e d t o t h e A p p l i e d P h y s i o l o g y L a b o r a t o r y i n t h e A l l a n M c G a v i n S p o r t s M e d i c i n e C e n t e r , U B C , h a v i n g r e f r a i n e d f r o m e x h a u s t i v e e x e r c i s e f o r 2 4 h, a b s t a i n e d f r o m i n g e s t i o n o f f o o d o r f l u i d f o r 4 h e x c e p t f o r w a t e r , a n d a l c o h o l a n d c a f f e i n e f o r 12 h. S u b j e c t s w e r e w e i g h e d a n d t h e i r h e i g h t w a s r e c o r d e d . B o t h s p i r o m e t r y , a n d p u l m o n a r y d i f f u s i o n m e a s u r e m e n t s f o r c a r b o n m o n o x i d e ( D L C O ) w e r e c o l l e c t e d u s i n g t h e s a m e c o m m e r c i a l a p p a r a t u s ( C o l l i n s D S / P L U S II, B r a i n t r e e , M A ) . D L C O w a s d e t e r m i n e d u s i n g t h e s i n g l e - b r e a t h m e t h o d [ 1 9 9 1 ] , a n d c o n f o r m e d t o t h e A m e r i c a n T h o r a c i c S o c i e t y s t a n d a r d i z a t i o n o f D L C O m e a s u r e m e n t [ 2 1 5 ] . P r i o r t o p e r f o r m i n g D L C O a n d s p i r o m e t r y m e a s u r e s s u b j e c t s sat a n d r e s t e d f o r 3 0 m i n t o s t a b i l i z e t h e i r p u l m o n a r y s y s t e m . M a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n w a s d e t e r m i n e d u s i n g a n i n c r e m e n t a l t e s t o n a n e l e c t r o n i c a l l y b r a k e d c y c l e e r g o m e t e r ( Q u i n t o n E x c a l i b u r , L o d e , G r o n i n g e n , N e t h e r l a n d s ) . S u b j e c t s p e d a l e d at a s e l f - c h o s e n c a d e n c e at a p r o g r e s s i n g w o r k l o a d , w h i c h s t a r t e d at 0 w a t t s a n d i n c r e a s e d 3 0 w a t t s m i n " 1 . S u b j e c t s i n s p i r e d t h r o u g h a n a i r f l o w m e t e r ( V a c u m e t r i c s m o d e l 1 7 1 5 0 , V e n t u r a , C A ) u s i n g a t w o - w a y n o n - r e b r e a t h i n g v a l v e ( H a n s - R u d o l p h , m o d e l 2 7 0 0 B , K a n s a s C i t y , K S ) a n d e x p i r e d a i r p a s s e d i n t o a 5 l i t r e m i x i n g c h a m b e r f r o m w h i c h g a s s a m p l e s w e r e a n a l y z e d at a r a t e o f 3 0 0 m l - m i n " 1 f o r o x y g e n a n d c a r b o n d i o x i d e c o n c e n t r a t i o n s (S-3 A o x y g e n a n a l y z e r a n d C D - 3 A c a r b o n d i o x i d e a n a l y z e r , A p p l i e d E l e c t r o c h e m i s t r y , P i t t s b u r g h , P A ) . E x p i r e d g a s e s 2 7 a n d V E w e r e r e c o r d e d u s i n g a c o m p u t e r i z e d s y s t e m ( R a y f i e l d , W a i t s f i e l d , V T ) . G a s a n a l y z e r s w e r e c a l i b r a t e d w i t h g a s e s o f k n o w n c o n c e n t r a t i o n , a n d t h e a i r flowmeter w a s ca l i b r a t e d b y p a s s i n g 1 0 0 l i t r e s o f a i r t h r o u g h t h e s y s t e m . H e a r t r a t e w a s r e c o r d e d e v e r y 15 s u s i n g a p o r t a b l e h e a r t r a t e m o n i t o r ( P o l a r V a n t a g e X L , K e m p e l e , F i n l a n d ) . S a C h w a s m e a s u r e d b y a p u l s e o x i m e t e r ( O h m e d a B i o x 3 7 4 0 , L o u i s v i l l e , C O ) w i t h v a l u e s a v e r a g e d a n d r e c o r d e d e v e r y 5 s u s i n g a p e r s o n a l c o m p u t e r . T h i s o x i m e t e r h a s p r e v i o u s l y b e e n s h o w n t o b e a v a l i d a n d r e l i a b l e p r e d i c t o r o f Sa02 d u r i n g c y c l i n g [ 1 3 3 ] . P r i o r t o p l a c e m e n t o f t h e o x i m e t e r s e n s o r t o t h e p i n n a o f t h e ear, a t o p i c a l v a s o d i l a t o r c r e a m ( F i n a l g o n , B o e h r i n g e r / I n g e h e i m , B u r l i n g t o n , O N ) w a s a p p l i e d t o i n c r e a s e l o c a l p e r f u s i o n . A t t a i n m e n t o f V02max w a s c o n s i d e r e d w h e n at l e a s t t h r e e o f t h e f o u r f o l l o w i n g w e r e m e t o b s e r v e d : ( i ) a p l a t e a u i n VO2 w i t h i n c r e a s i n g w o r k l o a d , ( i i ) R E R > 1.15, ( i i i ) a t t a i n m e n t o f 9 0 % o f a g e p r e d i c t e d m a x i m a l h e a r t r a t e , a n d / o r ( i v ) v o l i t i o n a l f a t i g u e . D u r i n g P a r t 1 c y c l e e r g o m e t r y s u b j e c t s i n s p i r e d c o m p r e s s e d a i r (F1O2 = 2 0 . 9 3 % ) . T h e a i r w a s d e l i v e r e d f r o m a l a r g e c y l i n d e r t h r o u g h a c l o s e d c o n t a i n e r o f w a t e r f o r h u m i d i f i c a t i o n , t h e n i n t o a l a r g e m e t e o r o l o g i c a l b a l l o o n , w h i c h a c t e d as a r e s e r v o i r f o r i n s p i r e d air. T h o s e w h o m e t t h e i n c l u s i o n c r i t e r i a r e t u r n e d o n a s e p a r a t e d a y at l e a s t 7 2 h l a t e r t o p e r f o r m a n o t h e r m a x i m a l c y c l e e r g o m e t r y t e s t u n d e r h y p o x i c c o n d i t i o n s (F1O2 = 1 4 % ) . T h i s F1O2 h a s p r e v i o u s l y b e e n u s e d t o a c c e n t u a t e d e c r e a s e s i n Sa02 i n e x e r c i s i n g t r a i n e d m a l e s [ 1 2 3 , 1 3 2 ] . E x p i r e d g a s e s , h e a r t rate, a n d Sa02 w e r e d e t e r m i n e d d u r i n g t h e h y p o x i c e x e r c i s e s e s s i o n as d e t a i l e d a b o v e . Inhaled Nitric Oxide - Part 2. F o l l o w i n g c o m p l e t i o n o f b o t h V02tnax t e s t s ( n o r m o x i c a n d h y p o x i c ) t h o s e s u b j e c t s w h o m e t t h e i n c l u s i o n c r i t e r i a r e t u r n e d o n a s e p a r a t e d a y at l e a s t 7 2 h later. S u b j e c t s w e r e r a n d o m l y a s s i g n e d a n d b l i n d e d t o e a c h o f t h e f o u r f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : ( i ) N o r m o x i a ( N ) , ( i i ) N o r m o x i a / N i t r i c O x i d e ( N / N O ) , ( i i i ) H y p o x i a ( H ) , a n d ( i v ) H y p o x i a / N i t r i c O x i d e ( H / N O ) . 2 8 P a r t i c i p a n t s p e r f o r m e d a 10-15 m i n c y c l i n g w a r m - u p at a s e l f - s e l e c t e d w o r k l o a d a n d t h e n sat q u i e t l y o n t h e c y c l e e r g o m e t e r f o r 5 m i n w h e n r e s t i n g d a t a w e r e o b t a i n e d ( R e s t ) . C y c l i n g i n t e n s i t y w a s t h e n m a n u a l l y i n c r e a s e d t o 1 0 0 % o f t h e i r r e s p e c t i v e m a x i m u m n o r m o x i c o r h y p o x i c w o r k l o a d as d e t e r m i n e d i n P a r t 1. T h e d u r a t i o n f r o m r e s t t o m a x i m a l w o r k l o a d w a s 1 m i n . S u b j e c t s c y c l e d at t h i s i n t e n s i t y f o r 5 m i n , a n d c a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s w e r e r e c o r d e d at e a c h m i n i n t h e s a m e f a s h i o n as d u r i n g P a r t 1. A r t e r i a l b l o o d s a m p l e s w e r e d r a w n at r e s t a n d at e a c h m i n o f t h e 5 m i n t e s t ( s e e ARTERIAL BLOOD SAMPLING). F o l l o w i n g e a c h t e s t c o n d i t i o n s u b j e c t s c y c l e d e a s i l y ( 3 0 - 5 0 w a t t s - m i n " 1 ) f o r 10 m i n a n d t h e n r e s t e d f o r 5 0 m i n p r i o r t o c o m m e n c i n g t h e n e x t t e s t c o n d i t i o n . A n o v e r v i e w o f t h e e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l i s d e p i c t e d i n F i g u r e 4. D u r i n g N s u b j e c t s r e s t e d f o r 5 m i n a n d c y c l e d w h i l e b r e a t h i n g n o r m o x i c gas. C o n d i t i o n N / N O c o n s i s t e d o f n o r m o x i c g a s w i t h 2 0 p p m N O d e l i v e r e d t o t h e i n s p i r a t o r y t u b i n g . D u r i n g c o n d i t i o n H s u b j e c t s r e s t e d f o r 5 m i n a n d c y c l e d w h i l e i n h a l i n g h y p o x i c g a s (F1O2 = 1 4 % ) a n d c o n d i t i o n H / N O c o n s i s t e d o f t h e s a m e h y p o x i c g a s w i t h 2 0 p p m N O d e l i v e r e d t o t h e i n s p i r a t o r y t u b i n g . D u r i n g a l l c o n d i t i o n s t h e i n s p i r e d a i r w a s d e l i v e r e d from a l a r g e c y l i n d e r t h r o u g h w a t e r f o r h u m i d i f i c a t i o n , t h e n i n t o a l a r g e m e t e o r o l o g i c a l b a l l o o n , w h i c h a c t e d as a r e s e r v o i r p r i o r t o b e i n g i n s p i r e d b y t h e s u b j e c t . N O w a s d e l i v e r e d at t h e d i s t a l e n d o f t h e t u b i n g , w h i l e i n s p i r e d c o n c e n t r a t i o n s o f O2, N O a n d n i t r o g e n d i o x i d e (NO2) w e r e m o n i t o r e d c o n t i n u o u s l y d u r i n g e a c h t e s t c o n d i t i o n ~ 5 c m f r o m t h e s u b j e c t ' s m o u t h u s i n g a c o m m e r c i a l a p p a r a t u s ( P u l m o N O x II, P u l m o n o x , T o f i e l d , A B ) . T h e s y s t e m w a s c a l i b r a t e d p r i o r t o e a c h e x p e r i m e n t as p e r t h e m a n u f a c t u r e r ' s s p e c i f i c a t i o n s . T h e f l o w r a t e o f N O w a s c a l c u l a t e d as f o l l o w s : N O f l o w (1-min" 1) = (VE X d e s i r e d [ N O ] ) / ( s o u r c e t a n k [ N O ] ) F o r e x a m p l e , i f V E = 145 1-min" 1, d e s i r e d [ N O ] = 2 0 p p m , a n d s o u r c e t a n k [ N O ] = 2 0 0 0 p p m 2 9 T h e n ... N O f l o w ( 1 - m i n 1 ) - ( 1 4 5 x 2 0 ) / 2 0 0 0 = 1.45 1-min' 1 T h e c o n c e n t r a t i o n o f N O u s e d i n t h e p r e s e n t s t u d y ( 2 0 p p m ) h a s p r e v i o u s l y b e e n s h o w n t o i m p r o v e V A / Q d i s t r i b u t i o n s , Pa02, a n d P V R i n p i g s [ 1 8 2 ] , r e v e r s e h y p o x i c p u l m o n a r y v a s o c o n s t r i c t i o n , a n d r e d i s t r i b u t e b l o o d f l o w t o b e t t e r v e n t i l a t e d a r e a s o f t h e l u n g i n s h e e p [ 1 6 8 ] , a n d i s t h o u g h t t o b e a n a p p r o p r i a t e c o n c e n t r a t i o n f o r e x e r c i s i n g h u m a n s (W. M . Z a p o l , p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n ) . F u r t h e r m o r e , D u r a n d e t a l . [ 4 9 ] r e c e n t l y u t i l i z e d a c o m p a r a b l e c o n c e n t r a t i o n o f N O ( 1 5 p p m ) i n e x e r c i s i n g a t h l e t e s t o e v a l u a t e t h e e f f e c t o n g a s e x c h a n g e . Arterial Blood Sampling. A 2 0 - g a u g e a r t e r i a l c a t h e t e r w a s i n s e r t e d i n t h e r a d i a l a r t e r y o f t h e n o n - d o m i n a n t h a n d b y p e r c u t a n e o u s c a n n u l a t i o n u s i n g 1 % l o c a l a n e s t h e s i a ( L i d o c a i n e ) a n d s t e r i l e t e c h n i q u e , a n d w a s t h e n s e c u r e d t o t h e s k i n . A d e q u a t e c o l l a t e r a l c i r c u l a t i o n v i a t h e u l n a r a r t e r y ( A l l e n ' s test) w a s e s t i m a t e d b e f o r e t h e c a n n u l a w a s i n s e r t e d . A m i n i m u m v o l u m e e x t e n s i o n t u b e , c o n n e c t e d i n s e r i e s w i t h t w o , t h r e e - w a y s t o p c o c k s a r r a n g e d at r i g h t a n g l e s , w a s f l u s h e d w i t h a s a l i n e - h e p a r i n s o l u t i o n . A r a p i d r e s p o n s e (<0.01 s) t h e r m i s t e r ( 1 8 T , P h y s i t e m p I n s t r u m e n t s , C l i f t o n , N J ) u s e d t o m e a s u r e p e a k a r t e r i a l b l o o d t e m p e r a t u r e w a s i n s e r t e d t h r o u g h a T o u h y - B o r s c h h e p a r i n l o c k ( A b b o t t H o s p i t a l s , N o r t h C h i c a g o , I L ) . C a t h e t e r p a t e n c y w a s m a i n t a i n e d w i t h a c o n t i n u o u s h e p a r i n i n f u s i o n (1 m l 1:1000 u n i t s i n 5 0 0 m l N S at 3 m l / h r ) . A t t h e o n s e t o f s a m p l i n g , 12 m l o f b l o o d w a s w i t h d r a w n , a n d t h e final 3 m l w a s c o l l e c t e d i n p r e h e p a r i n i z e d p l a s t i c s y r i n g e s . T h e r e m a i n i n g 9 m l w a s t h e n s l o w l y r e i n f u s e d . S a m p l e s w e r e w i t h d r a w n at r e s t a n d at 1 m i n i n t e r v a l s f o r t h e d u r a t i o n o f e a c h t e s t (4 c o n d i t i o n s x 6 s a m p l e s p e r c o n d i t i o n = 2 4 s a m p l e s / s u b j e c t ) . B l o o d s a m p l e s w e r e p l a c e d o n i c e u n t i l a n a l y z e d f o r H + i o n c o n c e n t r a t i o n , P 0 2 , P C 0 2 , b a s e e x c e s s , a n d H C 0 3 " ( C I B A - C o r n i n g 2 7 8 B l o o d G a s S y s t e m , C I B A - C o r n i n g 3 0 D i a g n o s t i c s C o r p o r a t i o n , M e d f i e l d , M A ) . Pa02 w a s c o r r e c t e d f o r t e m p e r a t u r e a n d H + i o n c o n c e n t r a t i o n . T e m p e r a t u r e i n c r e a s e d 0.9 + 0.1 ° C ( m e a n ± S D ) f r o m r e s t t o 5 m i n o f e x e r c i s e a c r o s s a l l t r i a l s . Sa02 l e v e l s w e r e c a l c u l a t e d b a s e d o n c o r r e c t e d Pa02. T h e a l v e o l a r g a s e q u a t i o n w a s u s e d t o c a l c u l a t e d a l v e o l a r p a r t i a l p r e s s u r e (PAO2) a n d [A-a]DC>2 [ 8 4 ] . F I G U R E 4. O v e r v i e w o f e x p e r i m e n t a l p r o t o c o l , r e p e a t e d f o r e a c h c o n d i t i o n o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . S = s a m p l e f o r b l o o d a n d c a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s . cycle 0 1 2 3 4 5 Warm up 10-15 min Rest 5 min V i V i V i V i Cycle easy 10 min rest 50 min 1 \ s s s s s s 31 Statistical Analyses. M e a n v a l u e s a n d m e a s u r e s o f v a r i a b i l i t y w e r e d e t e r m i n e d f o r d e s c r i p t i v e , a n t h r o p o m e t r i c , a n d l u n g f u n c t i o n v a r i a b l e s o b t a i n e d d u r i n g p r e l i m i n a r y s c r e e n i n g . M a x i m a l c y c l e e r g o m e t r y d a t a f r o m P a r t 1 w e r e c o m p a r e d u s i n g r-tests f o r d e p e n d e n t s a m p l e s ( n o r m o x i a v s . h y p o x i a ) . E x p e r i m e n t a l d a t a w e r e a n a l y z e d u s i n g 4 ( c o n d i t i o n ) b y 6 ( t i m e ) t w o - w a y f a c t o r i a l a n a l y s i s o f v a r i a n c e w i t h r e p e a t e d m e a s u r e s o n b o t h f a c t o r s . W h e n s p h e r i c i t y w a s n o t a s s u m e d , G r e e n h o u s e - G e i s s e r P-values w e r e u t i l i z e d . W h e n s i g n i f i c a n t F - r a t i o s w e r e o b s e r v e d , S c h e f f e ' s t e s t w a s a p p l i e d post-hoc t o d e t e r m i n e w h e r e t h e d i f f e r e n c e s o c c u r r e d . T h e l e v e l o f s i g n i f i c a n c e w a s set at P < 0.05 f o r a l l r-tests a n d P < 0.01 f o r A N O V A p r o c e d u r e s . S t a t i s t i c a l p o w e r c a l c u l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d a priori t o e s t i m a t e a n a p p r o p r i a t e m i n i m u m s a m p l e s i z e . A s a m p l e s i z e o f f i v e w a s c a l c u l a t e d . 3.3 RESULTS Physical and Maximal Exercise Data. D e s c r i p t i v e d a t a a n d r e s t i n g p u l m o n a r y f u n c t i o n d a t a a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 3. D a t a f r o m n o r m o x i c a n d h y p o x i c m a x i m a l c y c l e e r g o m e t r y t e s t s a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 4. S i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n n o r m o x i c a n d h y p o x i c c o n d i t i o n s f o r V C ^ m a x , R E R , H R m a x , a n d p o w e r o u t p u t w h i l e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d f o r VE. F r o m r e s t t o m a x i m a l e x e r c i s e SaC»2 d r o p p e d s i g n i f i c a n t l y u n d e r b o t h n o r m o x i a (97.7 t o 90.2) a n d h y p o x i a (97.0 t o 75.5). A l l i n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a i s p r e s e n t e d i n A p p e n d i x E a n d m e a n d a t a i n A p p e n d i x F. Blood Gases during 5-min Cycling. PaC"2 r e s u l t s a r e r e p o r t e d i n F i g u r e 5. A c r o s s a l l t i m e p o i n t s t h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n N a n d N / N O o r b e t w e e n H a n d H / N O . B o t h h y p o x i c c o n d i t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n b o t h n o r m o x i c c o n d i t i o n s . P a C h v a l u e s 3 2 w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r at 1, 2, 3, 4, a n d 5 m i n o f e x e r c i s e c o m p a r e d t o r e s t f o r a l l i n s p i r e d g a s c o n d i t i o n s . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b s e r v e d f o r SaC>2, e x c e p t t h a t v a l u e s at 1 a n d 2 m i n w e r e n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m r e s t u n d e r c o n d i t i o n s o f N a n d N / N O ( F i g u r e 6). [ A - a]DC>2 w a s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t at a l l t i m e p e r i o d s w h e n c o m p a r e d t o r e s t f o r a l l i n s p i r e d g a s m i x t u r e s ( F i g u r e 7) a n d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n N / N O a n d H at r e s t a n d d u r i n g a l l e x e r c i s e m e a s u r e m e n t s . PaC02 w a s n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t b e t w e e n g a s c o n d i t i o n s , b u t w a s l o w e r c o m p a r e d t o r e s t t h r o u g h o u t a l l e x e r c i s e f o r H a n d H / N O , a n d at m i n u t e s 3, 4, a n d 5 f o r b o t h N a n d N / N O ( F i g u r e 8). Metabolic and Power Output during 5-min Cycling. O x y g e n c o n s u m p t i o n i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y f r o m r e s t t o 1 - m i n d u r i n g a l l c o n d i t i o n s ( F i g u r e 9). A c r o s s a l l c o n d i t i o n s , VO2 w a s a l s o s i g n i f i c a n t l y h i g h e r at 2, 3, 4, a n d 5 m i n c o m p a r e d t o r e s t a n d 1 m i n . S i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n N / N O a n d H at 3, 4, a n d 5 m i n . H e a r t r a t e w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r d u r i n g e x e r c i s e c o m p a r e d t o r e s t ( F i g u r e 10) w h i l e n o d i f f e r e n c e s w h e r e o b s e r v e d b e t w e e n g a s c o n d i t i o n s . A t m i n u t e s 4 a n d 5 h e a r t r a t e w a s h i g h e r t h a n m i n u t e 1 f o r a l l c o n d i t i o n s . P o w e r o u t p u t w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r d u r i n g b o t h h y p o x i c c o n d i t i o n s c o m p a r e d t o n o r m o x i c c o n d i t i o n s ( T a b l e 5). 3 3 T A B L E 3. D e s c r i p t i v e a n d r e s t i n g p u l m o n a r y f u n c t i o n d a t a . A c t u a l p u l m o n a r y f u n c t i o n v a l u e w i t h % p r e d i c t e d i n p a r e n t h e s e s . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : F V C = f o r c e d v i t a l c a p a c i t y , F E V i = f o r c e d e x p i r e d v o l u m e i n 1 s e c o n d , FEF25-75% = f o r c e d e x p i r a t o r y f l o w at 2 5 - 7 5 % o f F V C , F E F m a x = m a x i m a l f o r c e d e x p i r a t o r y f l o w rate, D L C O = p u l m o n a r y d i f f u s i o n c a p a c i t y f o r c a r b o n m o n o x i d e , V A = a l v e o l a r v o l u m e , D L C O / V A = p u l m o n a r y d i f f u s i o n c a p a c i t y f o r c a r b o n m o n o x i d e / a l v e o l a r v o l u m e . V a r i a b l e M e a n ± S D A g e ( y r ) 28.9 ± 3 . 9 ~ H e i g h t ( c m ) 181.4 ± 7 . 5 ~ M a s s ( k g ) 74.7 ± 6.6 ~ F V C ( L ) 5.59 ± 0 . 8 1 ( 1 0 2 ± 14) F E V i ( L ) 4.58 ± 0 . 7 3 ( 1 0 2 ± 15) FEF 2 5 - 7 5 % (1-sec" 1) 4 . 5 2 ± 0.91 ( 1 0 2 ± 18) F E V i / F V C ( % ) 80.54 ± 5 . 8 2 ( 9 8 ± 7) F E F m a x (1-sec" 1) 9.95 ± 1.08 ( 1 0 2 ± 17) D L C O ( m l - m i n ' - m m H g ' 1 ) 36.99 ± 5 . 0 4 ( 1 1 7 ± 19) V A ( L ) 5.26 ± 1.42 — D L C O / V A 7.33 ± 1.65 — T A B L E 4. P e a k e x e r c i s e v a l u e s d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r tests. V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * S i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n N O R M O X I A , | s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n R e s t i n g S a 0 2 (P < 0.05). D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : V 0 2 m a x = m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n ; V E m a x = m a x i m a l m i n u t e v e n t i l a t i o n ; R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o ; H R m a x = m a x i m a l h e a r t rate; S a 0 2 = p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . N O R M O X I A H Y P O X I A F i 0 2 = 2 1 % F i 0 2 = 1 4 % V 0 2 m a x ( l m i n " 1 ) 4.88 ± 0.43 4.24 ± 0.49 * V 0 2 m a x ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 65.3 ± 1.6 56.6 ± 5 . 6 * V E m a x (1-min" 1) 175.9 ± 10.2 168.2 ± 11.5 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.20 ± 0 . 0 2 1.12 ± 0 . 0 7 * H R m a x ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 8 8 ± 4 1 7 9 ± 3 * R e s t i n g S a 0 2 ( % ) 97.7 ± 0 . 6 97.0 ± 0.8 L o w e s t S a 0 2 ( % ) 90.2 ± 0.9 f 75.5 ± 4 . 5 * f P o w e r ( w a t t s ) 4 4 9 ± 3 9 371 ± 3 8 * 3 4 F I G U R E 5. A r t e r i a l p r e s s u r e o f 0 2 ( P a 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , f i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T . 3 5 F I G U R E 6. P e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n ( S a 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5- m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , t i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T . 5.0 H 1 1 1 1 1 REST 1 2 3 4 5 Time F I G U R E 7. A l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r 0 2 ( [ A - a ] D 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , f i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t from R E S T . F I G U R E 8. A r t e r i a l p r e s s u r e o f C 0 2 ( P a C 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , f i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T . 3 8 F I G U R E 9. O x y g e n c o n s u m p t i o n ( V 0 2 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , f i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T . 3 9 F I G U R E 10. H e a r t r a t e d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ± S D . * i n d i c a t e s N a n d N / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T , t i n d i c a t e s H a n d H / N O s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m R E S T . 4 0 T A B L E 5. P o w e r o u t p u t ( w a t t s ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y te s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . * i n d i c a t e s s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n H a n d H / N O . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 0 390.8 * 368.3 * 353.3 * 336.3 * 333.8 * 0 (36.1) (32.5) (44.6) (61.7) (60.9) N / N O 0 378.3 * 355.7 * 341.7 * 330.0 * 3 3 0 . 0 * 0 (44.8) (59.0) (66.2) (49.0) (67.2) H 0 326.3 303.9 296.4 288.6 284.3 0 (33.4) (40.7) (55.4) (55.0) (52.3) H / N O 0 329.3 307.0 278.6 263.3 262.6 0 (30.3) (42.7) (29.3) (30.8) (35.6) 41 3.4 D I S C U S S I O N T h e p r i n c i p a l f i n d i n g o f t h i s s t u d y w a s t h a t i n h a l a t i o n o f 20 p p m N O d u r i n g n o r m o x i c o r h y p o x i c h i g h - i n t e n s i t y , s h o r t - d u r a t i o n e x e r c i s e d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t g a s e x c h a n g e i n h i g h l y - t r a i n e d a t h l e t e s w i t h e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a . 3.4.1 R a t i o n a l e f o r t h e S t u d y Exercise-Induced Hypoxemia. T h e c o n s e n s u s i n t h e E I H l i t e r a t u r e i s t h a t h y p o x e m i a d u r i n g e x e r c i s e l i k e l y o c c u r s v i a V A / Q i n e q u a l i t y a n d d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s r e s u l t i n g f r o m e l e v a t e d p u l m o n a r y p r e s s u r e s ( s t r e s s f a i l u r e ) c a u s i n g t h e d e v e l o p m e n t o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a , o r d e c r e a s e d p u l m o n a r y r e d b l o o d c e l l t r a n s i t t i m e i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e [89]. I d e n t i f i c a t i o n o f p u l m o n a r y e d e m a a n d p u l m o n a r y s t r e s s f a i l u r e h a s b e e n d i f f i c u l t t o a c h i e v e i n e x e r c i s i n g h u m a n s b u t h a s b e e n s u c c e s s f u l l y d o c u m e n t e d i n r a c e h o r s e s [230, 238], S h e t l a n d p o n i e s [52], a n d g r e y h o u n d d o g s [114]. A t a c a p i l l a r y t r a n s m u r a l p r e s s u r e o f 40 m m H g u l t r a s t r u c t u r a l c h a n g e s t o t h e b l o o d g a s b a r r i e r a r e s e e n u s i n g a r a b b i t m o d e l [225], i n c l u d i n g d i s r u p t i o n o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l a n d a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r s , a n d i n s o m e c a s e s a l l l a y e r s o f t h e w a l l . B a s e d o n a v a i l a b l e h u m a n d a t a , h u m a n p u l m o n a r y a r t e r y p r e s s u r e (PPA) a n d c a p i l l a r y w e d g e p r e s s u r e s (PWEDGE) c a n r e a c h v a l u e s ~ 40 a n d 27 m m H g r e s p e c t i v e l y [189, 230]. I n c r e a s e d PPA w i t h e x e r c i s e i n h u m a n s h a s b e e n c o n s i s t e n t l y r e p o r t e d [70, 101, 188, 222], w h i l e p u l m o n a r y c a p i l l a r y p r e s s u r e m u s t b e d e d u c e d from t h e a b o v e m e n t i o n e d p r e s s u r e s . T h e c a l c u l a t e d c a p i l l a r y p r e s s u r e a t t h e b a s e o f t h e h u m a n l u n g c a n r e a c h > 35 m m H g d u r i n g e x e r c i s e . T h e s e p r e s s u r e s o b s e r v e d i n h u m a n s b y W a g n e r a n d c o l l e a g u e s [230] a r e w i t h i n t h e r a n g e w h e r e s t r e s s f a i l u r e o f p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s i s s e e n i n a n i m a l m o d e l s [225, 239]. T h e n e t r e s u l t o f s t r e s s f a i l u r e o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s at t h e s e e l e v a t e d p r e s s u r e s i s a l t e r e d o r 4 2 d i s r u p t i o n o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l a n d a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r s , c o l l e c t i o n o f r e d b l o o d c e l l s i n t h e a l v e o l a r w a l l i n t e r s t i t i u m , p r o t e i n a c e o u s f l u i d a n d r e d b l o o d c e l l s i n a l v e o l a r s p a c e s , i n t e r s t i t i a l e d e m a a n d f l u i d p r o t r u s i o n s o f t h e e n d o t h e l i u m i n t o t h e c a p i l l a r y l u m e n [ 2 3 7 ] . T h e c u m u l a t i v e e f f e c t o f t h e s e e v e n t s i s p r e s u m a b l y i m p a i r e d g a s - e x c h a n g e . F o l l o w i n g t h i s l i n e o f r e a s o n i n g , i t i s r e a s o n a b l e t o h y p o t h e s i z e t h a t a r e d u c t i o n o f p u l m o n a r y p r e s s u r e s o r i n c r e a s e d t r a n s i t t i m e , v i a p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n , m a y r e d u c e o r r e v e r s e t h e h y p o x e m i a s e e n i n s o m e h i g h l y t r a i n e d a t h l e t e s . W e a t t e m p t e d t o a c h i e v e t h i s b y u s i n g i n h a l e d N O . Effects of Inhaled NO. I n h a l e d N O , a s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t o r , i s u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f d i s e a s e s c h a r a c t e r i z e d b y p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a n d h y p o x e m i a [ 1 1 6 ] . S h o r t - t e r m i n h a l a t i o n o f g a s e o u s N O c a u s e s s e l e c t i v e v a s o d i l a t i o n w i t h o u t a n y s y s t e m i c e f f e c t s . I n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n t h e a d m i n i s t r a t i o n o f i n t r a v e n o u s v a s o d i l a t o r s c a n h a v e b e n e f i c i a l e f f e c t s (4 PPA) b u t t h e s e a r e t y p i c a l l y at t h e e x p e n s e o f s y s t e m i c h y p o t e n s i o n a n d w o r s e n i n g h y p o x e m i a [ 1 8 3 ] . I n h a l a t i o n o f N O i n a d u l t r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ( A R D S ) p a t i e n t s ( 2 - 2 0 p p m f o r 2-27 d) h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e m e a n PPA a n d i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n [ 2 4 ] . A d e c r e a s e i n p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e ( P V R ) , v i a N O , m a y a l s o s e r v e t o i m p r o v e r i g h t v e n t r i c u l a r f u n c t i o n [ 5 8 ] . U s i n g n o r m a l v o l u n t e e r s , F r o s t e l l et a l . [59] e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O d u r i n g n o r m o x i a a n d a c u t e h y p o x i a (F1O2 = 1 2 % ) . N o r m o x i c i n h a l a t i o n o f N O ( 4 0 p p m ) h a d n o e f f e c t o n p u l m o n a r y o r s y s t e m i c h e m o d y n a m i c s . H y p o x i a i n d u c e d m i l d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n b y i n c r e a s i n g PPA (+5 m m H g ) a n d P V R ( + 5 0 dynes-s~'-cm ~ 5) a n d i n h a l a t i o n o f N O d e c r e a s e d PPA a n d P V R t o c o n t r o l v a l u e s w i t h o u t c a u s i n g s y s t e m i c v a s o d i l a t i o n . W h i l e i t s e e m s c l e a r t h a t i n h a l e d N O c a n i m p r o v e o x y g e n a t i o n i n s o m e p a t i e n t p o p u l a t i o n s , t h i s e f f e c t s h o u l d n o t b e c o n s i d e r e d t o b e a g e n e r a l r e s p o n s e b u t i s d e p e n d e n t u p o n t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f t h e d i s e a s e / c o n d i t i o n . H o p k i n s et a l . [ 9 0 ] , u t i l i z i n g 43 a n e s t h e t i z e d d o g s , e x a m i n e d h o w i n h a l a t i o n o f N O (80 p p m ) c o u l d a l t e r p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e u n d e r c o n d i t i o n s o f : ( i ) n o r m a l l u n g s , ( i i ) s h u n t , a n d ( i i i ) V A / Q i n e q u a l i t y . I n d o g s w i t h V A / Q i n e q u a l i t y , N O v a r i a b l y a f f e c t e d m a t c h i n g w h i c h w a s i m p r o v e d i n s o m e d o g s a n d w o r s e n e d i n o t h e r s . T h e s e d a t a a r e i n a g r e e m e n t w i t h o t h e r r e p o r t s o f N O i n h a l a t i o n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ( C O P D ) w h e r e P a 0 2 v a l u e s h a v e b e e n s h o w n t o i n c r e a s e s l i g h t l y [3], h a v e n o e f f e c t [145], a n d d e c r e a s e w i t h V A / Q i n e q u a l i t y [17]. C r i t i c a l a n a l y s i s o f C O P D - N O i n h a l a t i o n s t u d i e s r e v e a l s t h a t g r o u p e d d a t a m a y n o t b e i n d i c a t i v e o f t h e N O - i n h a l a t i o n r e s p o n s e . B a s e d u p o n t h e a b o v e m e n t i o n e d d o g d a t a [90], a n d t h e v a r i a b l e r e s p o n s e s i n g a s e x c h a n g e [3, 17, 145], i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t a r e a s o f l o w V A / Q m a t c h i n g c o n t r i b u t e t o t h e v a r i a b l e c l i n i c a l e f f e c t s o f i n h a l e d N O . H o p k i n s et a l . [90], s u r m i s e d t h a t i n h a l e d N O i m p r o v e d g a s e x c h a n g e w h e n t h e n o r m a l a r e a s o f t h e l u n g i n c r e a s e d b l o o d f l o w , b u t w o r s e n e d i t w h e n b o t h t h e n o r m a l a r e a s a n d t h e a r e a s o f l o w V A / Q r a t i o h a d a f a l l i n P V R . T h i s w o u l d l i k e l y e x p l a i n w h y t h e r e s p o n s e o f N O i n h a l a t i o n i s v a r i a b l e i n C O P D p a t i e n t s , a n d e m p h a s i z e s t h e n e e d t o u n d e r s t a n d t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f t h e l u n g d i s e a s e / c o n d i t i o n . S t u d i e s t h a t h a v e s o u g h t t o e x a m i n e t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O d u r i n g e x e r c i s e h a v e b e e n f e w a n d h a v e f o c u s s e d o n p a t i e n t p o p u l a t i o n s . It i s w e l l e s t a b l i s h e d t h a t C O P D p a t i e n t s m a y d e v e l o p p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n w h e n e x e r c i s i n g [243]. R o g e r a n d c o l l e a g u e s [197], d e m o n s t r a t e d t h a t i n C O P D p a t i e n t s w h o i n h a l e d N O (40 p p m ) , p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n w a s r e d u c e d a n d V A / Q r a t i o s w e r e i m p r o v e d d u r i n g e x e r c i s e . H o w e v e r , t h e e f f e c t o f N O w a s d i f f e r e n t at r e s t t h a n d u r i n g e x e r c i s e . D u r i n g r e s t , P a 0 2 a n d V A / Q r a t i o s w e r e w o r s e n e d w h i l e d u r i n g e x e r c i s e t h e y b o t h i m p r o v e d s l i g h t l y . T h e a u t h o r s c o n c l u d e d t h a t d u r i n g e x e r c i s e t h e e f f e c t i s l i k e l y e x p l a i n e d b y a p r e f e r e n t i a l d i s t r i b u t i o n o f i n h a l e d N O t o w e l l - v e n t i l a t e d a l v e o l a r u n i t s w i t h f a s t e r t i m e c o n s t a n t s a n d n o r m a l V A / Q r a t i o s . T h e r e s u l t s a r e i n a g r e e m e n t w i t h t h e 4 4 p r e v i o u s d i s c u s s i o n o f t h e v a r i a b i l i t y o f N O i n h a l a t i o n at r e s t i n C O P D p a t i e n t s . I n a d i f f e r e n t p a t i e n t p o p u l a t i o n , s u b j e c t s w i t h l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n a n d c h r o n i c h e a r t f a i l u r e w e r e e x a m i n e d d u r i n g e x e r c i s e c o n d i t i o n s o f c o n t r o l ( n o r m o x i a ) a n d N O i n h a l a t i o n ( 3 0 p p m ) [26 ] . V T a n d v e n t i l a t o r y e q u i v a l e n t f o r o x y g e n (VE/VO2) w e r e s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d d u r i n g e x e r c i s e w i t h N O i n h a l a t i o n c o m p a r e d t o c o n t r o l . T h e r e w a s a l s o a s t r o n g , b u t n o n - s i g n i f i c a n t , t r e n d f o r V E t o b e r e d u c e d (P = 0.051). T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e d i f f i c u l t t o i n t e r p r e t p h y s i o l o g i c a l l y . It i s a l s o u n c l e a r w h a t m e c h a n i s m s w e r e r e s p o n s i b l e f o r a l t e r a t i o n s i n v e n t i l a t o r y p a r a m e t e r s . H e m o d y n a m i c m e a s u r e m e n t s at r e s t w e r e d e t e r m i n e d f r o m a S w a n - G a n z c a t h e t e r p l a c e d i n t h e p u l m o n a r y a r t e r y a n d Q w a s d e t e r m i n e d b y t h e t h e r m o d i l u t i o n t e c h n i q u e . N o s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d f o r h e m o d y n a m i c a n d g a s e x c h a n g e v a r i a b l e s . It i s a l s o w o r t h n o t i n g t h a t t h e a u t h o r s o f t h i s s t u d y u t i l i z e d i n e x c e s s o f 2 0 p a i r e d t-tests (i.e., l a r g e p r o b a b i l i t y f o r T y p e I e r r o r ) . I n a s e p a r a t e i n v e s t i g a t i o n , K o e l l i n g et a l . [ 1 1 8 ] e x a m i n e d p a t i e n t s u n d e r g o i n g c a r d i a c t r a n s p l a n t a t i o n e v a l u a t i o n in = 14). R i g h t h e a r t c a t h e t e r i z a t i o n w a s p e r f o r m e d a n d Q w a s d e t e r m i n e d b y t h e r m o d i l u t i o n . E x e r c i s e w a s p e r f o r m e d u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s a n d w i t h N O ( 4 0 p p m ) . P a t i e n t s w i t h g r e a t e r PPA, l a r g e r l e f t v e n t r i c u l a r e n d - d i a s t o l i c v o l u m e s , a n d l o w e r r i g h t v e n t r i c u l a r e j e c t i o n fractions w e r e t h o s e w h o b e n e f i t e d t h e m o s t from N O . R e d u c t i o n o f r e s i s t a n c e , v i a N O , w i t h i n t h e p u l m o n a r y v e s s e l s w a s t h e l i k e l y c a u s e o f a u g m e n t e d m a x i m u m w o r k l o a d a n d VO2 at t h e a n a e r o b i c t h r e s h o l d . T h i s e f f e c t w a s n o t o b s e r v e d d u r i n g t r e a d m i l l e x e r c i s e i n s h e e p [ 1 2 0 ] . W i t h i n h a l a t i o n o f N O ( 3 0 p p m ) , p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e w a s u n c h a n g e d at r e s t , w h i l e d u r i n g e x e r c i s e t h e u s u a l r e d u c t i o n i n P V R w a s n o t o b s e r v e d . T h e i m p l i c a t i o n o f t h i s o b s e r v a t i o n i s t h a t t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e w a s a l r e a d y m a x i m a l l y d i l a t e d d u r i n g e x e r c i s e b y f l o w - r e l a t e d p r e s s u r e e f f e c t s [ 1 2 0 , 1 8 7 ] . T h e s e r e s u l t s a r e c o n s i s t e n t w i t h t h o s e o f B r e t t et a l . [ 3 1 ] w h o r e c e n t l y c h a r a c t e r i z e d t h e r e s p o n s e o f t h e 4 5 p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i n n o r m a l i n d i v i d u a l s t o d i f f e r e n t d o s e s o f i n h a l e d N O ( n = 8; N O = 0, 20, a n d 4 0 p p m ) . N o s i g n i f i c a n t c h a n g e s w e r e o b s e r v e d f o r Q o r D L C O i m p l y i n g t h a t t h e n o r m a l p u l m o n a r y v a s c u l a r b e d i s n o t a m e n a b l e t o v a s o d i l a t i o n b y i n h a l e d N O . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e o b s e r v a t i o n t h a t i n d o g s w i t h n o r m a l l u n g s N O d o e s n o t a l t e r P a 0 2 o r V A / Q m a t c h i n g [ 9 0 ] . T h e r a t i o n a l e f o r t h i s s t u d y w a s t h e r e f o r e b a s e d u p o n t h e f o l l o w i n g : ( i ) s o m e a t h l e t e s e x p e r i e n c e h y p o x e m i a d u r i n g e x e r c i s e as r e s u l t o f a b n o r m a l l u n g f u n c t i o n , a n d ( i i ) n i t r i c o x i d e i n h a l a t i o n c a n r e v e r s e h y p o x e m i a i n s o m e p a t i e n t p o p u l a t i o n s . 3.4.2 E f f e c t o f I n h a l e d N O d u r i n g 5 - m i n C y c l i n g N o d i f f e r e n c e s i n P a 0 2 w e r e d e t e c t e d b e t w e e n N a n d N / N O i n t h e p r e s e n t study. T h e s e f i n d i n g s d o n o t s u p p o r t o u r o r i g i n a l h y p o t h e s i s that, i f E I H i s c a u s e d b y e l e v a t i o n s o f p u l m o n a r y p r e s s u r e s , i n h a l e d N O ( 2 0 p p m ) s h o u l d d i m i n i s h t h e o b s e r v e d h y p o x e m i a d u r i n g e x e r c i s e . N o d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n N a n d N / N O f o r o t h e r b l o o d g a s v a r i a b l e s ( [ A - a ] D 0 2 , Sa02 , P a C 0 2 ) . B a s e d u p o n t h e s e c o l l e c t i v e findings w e c a n c o n c l u d e t h a t i n h a l a t i o n o f 2 0 p p m N O d u r i n g 5 - m i n h e a v y n o r m o x i c e x e r c i s e h a d n o e f f e c t o n g a s e x c h a n g e i n s u b j e c t s w h o e x h i b i t E I H . A l t h o u g h p u l m o n a r y p r e s s u r e s w e r e n o t m e a s u r e d i n t h i s s t u d y , w e c a n s p e c u l a t e o n t w o p o s s i b l e s c e n a r i o s : (1) p u l m o n a r y p r e s s u r e s w e r e n o t a l t e r e d , o r ( 2 ) p u l m o n a r y p r e s s u r e s w e r e r e d u c e d w i t h n o e f f e c t o n g a s e x c h a n g e ( o r d e v e l o p m e n t o f p u l m o n a r y e d e m a ) . It i s m o r e p r o b a b l e t h a t t h e f i r s t s c e n a r i o o c c u r r e d . T h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y b e d i n t h e s e a t h l e t e s m a y h a v e b e e n a l r e a d y m a x i m a l l y d i l a t e d a n d i n h a l a t i o n o f a v a s o d i l a t o r w o u l d h a v e n o e f f e c t . T h e r e f o r e , n o e f f e c t o n p u l m o n a r y p r e s s u r e w o u l d b e e x p e c t e d n o r w o u l d a n y a l t e r a t i o n i n g a s e x c h a n g e o c c u r . O u r r e s u l t s t h e r e f o r e a g r e e w i t h t h e h y p o t h e s i s o f D e m p s e y [45] t h a t p u l m o n a r y c a p i l l a r y 4 6 b l o o d v o l u m e r e a c h e s i t s m a x i m a l m o r p h o l o g i c a l l i m i t a n d f u r t h e r d i l a t i o n i s n o t a n a t o m i c a l l y p o s s i b l e . T h i s o b s e r v a t i o n a l s o a g r e e s w i t h t h e o b s e r v a t i o n t h a t w h e n u s i n g s h e e p [ 1 2 0 ] , i n h a l a t i o n o f N O ( 3 0 p p m ) d i d n o t c h a n g e p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e at r e s t a n d d u r i n g e x e r c i s e . T h e i m p l i c a t i o n o f t h i s o b s e r v a t i o n , i n c o n j u n c t i o n w i t h t h e p r e s e n t s t u d y , i s t h a t t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e i s a l r e a d y m a x i m a l l y d i l a t e d d u r i n g e x e r c i s e b y f l o w - r e l a t e d p r e s s u r e e f f e c t s [ 1 2 0 , 1 8 7 ] . T o date, D u r a n d et a l . h a v e b e e n t h e o n l y g r o u p t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f N O i n h a l a t i o n o n p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e d u r i n g e x e r c i s e i n h i g h l y t r a i n e d a t h l e t e s [ 4 9 ] . M a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s (n = 9: V 0 2 m a x ~ 6 5 m l - k g ^ - m i n " 1 ) p e r f o r m e d a m a x i m a l c y c l e t e s t t o e x h a u s t i o n w h i l e i n h a l i n g e i t h e r ( i ) r o o m air, o r ( i i ) r o o m a i r c o m b i n e d w i t h 15 p p m N O . I n a g r e e m e n t w i t h o u r r e s u l t s , n o d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o n d i t i o n s w e r e o b s e r v e d f o r V O 2 ( F i g u r e 9) o r p o w e r o u t p u t ( T a b l e 5). D u r a n d et a l . , f o u n d t h a t i n h a l a t i o n o f N O c a u s e d P a 0 2 t o d e c r e a s e at rest, 5 0 % , 7 5 % , a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x . I n t e r e s t i n g l y , d e l t a P a 0 2 c o n t i n u o u s l y f e l l w i t h o u t N O ( 1 3 . 5 % ) . W i t h N O , af t e r a p r e l i m i n a r y d r o p , a s t a b i l i z a t i o n o f d e l t a P a 0 2 w a s o b s e r v e d b e t w e e n 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x . T h i s t r e n d w a s a l s o r e f l e c t e d i n [A-a ] D 0 2 . T h e s e r e s u l t s a r e s e e m i n g l y d i f f e r e n t t h a n o u r s , b u t s e v e r a l p o i n t s a r e w o r t h n o t i n g p r i o r t o a r r i v i n g at s u c h a c o n c l u s i o n . T h e r e s u l t s o f D u r a n d et a l . s h o w t h a t at 100% V 0 2 m a x , P a 0 2 v a l u e s w e r e n o t s t a t i s t i c a l l y d i f f e r e n t b e t w e e n e x e r c i s e w i t h o u t N O (Pa02 = 84.7 m m H g ) a n d w i t h N O ( P a 0 2 = 79.6 m m H g ) . T h e s e v a l u e s a r e n e a r l y i d e n t i c a l t o t h o s e i n t h e p r e s e n t s t u d y d u r i n g t h e 5 t h m i n o f e x e r c i s e i n N (Pa02 = 84.2) a n d N / N O (Pa02 = 78.0) w h e r e w e a l s o o b s e r v e d n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e . W h a t i s d i f f e r e n t b e t w e e n t h e t w o s t u d i e s i s t h a t D u r a n d et a l . , o b s e r v e d a d e c r e a s e i n P a 0 2 a n d [A-a ] D 0 2 at r e s t w i t h N O w h i l e w e d i d n o t o b s e r v e t h i s d r o p . It i s n e c e s s a r y t o p o i n t o u t t h a t i t i s n o t c l e a r f r o m t h e D u r a n d m a n u s c r i p t h o w l o n g s u b j e c t s i n s p i r e d N O p r i o r t o c o m m e n c i n g e x e r c i s e , w h e r e a s i n 4 7 t h e p r e s e n t s t u d y s u b j e c t s sat q u i e t l y o n t h e c y c l e e r g o m e t e r a n d b r e a t h e d t h e g a s m i x t u r e f o r 5 m i n p r i o r t o e x e r c i s e . P o s s i b l y , d i f f e r e n c e s i n t h e d u r a t i o n o f N O i n h a l a t i o n c o n t r i b u t e d t o t h e r e d u c e d g a s e x c h a n g e at rest. I n c o n t r a s t t o D u r a n d et a l . , w h e n d e l t a P a 0 2 w a s c a l c u l a t e d b e t w e e n t i m e p e r i o d s i n t h e p r e s e n t s t u d y n o s t a b i l i z a t i o n w a s o b s e r v e d . T h e i r c o n c l u s i o n o f a " s t a b i l i z a t i o n " m u s t b e m a d e w i t h c a u t i o n as t h i s i s b a s e d o n l y u p o n t w o t i m e p o i n t s ( b e t w e e n 5 0 a n d 7 5 % v s . 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x ) r a t h e r t h a n a l o n g e r t i m e c o u r s e . It i s a l s o n e c e s s a r y t o n o t e t h a t a r t e r i a l b l o o d g a s m e a s u r e m e n t s w e r e c o r r e c t e d f o r t e m p e r a t u r e i n t h e p r e s e n t study, w h i l e t h o s e o f D u r a n d et a l . w e r e not. T h i s w o u l d l i k e l y o v e r e s t i m a t e t h e d r o p i n P a 0 2 a n d S a 0 2 o b s e r v e d d u r i n g e x e r c i s e . G i v e n t h a t b o t h s t u d i e s u t i l i z e d r e l a t i v e l y s m a l l s a m p l e s i z e s , a n o v e r e s t i m a t i o n o f s m a l l m a g n i t u d e c a n a f f e c t t h e i n t e r p r e t a t i o n o f r e s u l t s . T h e a p p a r e n t d i f f e r e n c e i n d e l t a g a s e x c h a n g e v a l u e s b e t w e e n t h e t w o s t u d i e s a r e d i f f i c u l t t o r e c o n c i l e , h o w e v e r a n o t h e r p o s s i b l e e x p l a n a t i o n i s t h a t e a c h s t u d y u t i l i z e d a d i f f e r e n t e x e r c i s e p r o t o c o l . T h e e f f e c t o f d i f f e r e n t e x e r c i s e p r o t o c o l h a s b e e n e x a m i n e d b y L a m a et a l . [ 1 2 2 ] a n d n o d i f f e r e n c e w a s f o u n d b e t w e e n t h r e e d i f f e r e n t i n c r e m e n t a l t e s t s t o e x h a u s t i o n ( 2 0 , 30, o r 4 0 w a t t s - m i n " 1 ) . H o w e v e r , i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n , w e e m p l o y e d a 5 - m i n h i g h i n t e n s i t y t e s t w h i l e D u r a n d et a l . u t i l i z e d a n i n c r e m e n t a l t e s t t o e x h a u s t i o n . I n b o t h s t u d i e s P a 0 2 d e c l i n e d w i t h e x e r c i s e . P e r h a p s t h e c a u s e o f h y p o x e m i a w a s d i f f e r e n t w i t h a d i f f e r e n t m o d e / i n t e n s i t y o f e x e r c i s e a n d t h u s t h e e f f e c t o f i n h a l e d N O w o u l d n o t b e t h e s a m e . T h e r e s u l t o f t h i s w o u l d p o s s i b l y b e r e f l e c t e d i n a d i f f e r e n t d e l t a r e s p o n s e f o r P a 0 2 a n d [ A - a ] D 0 2 . T h i s h i g h l y s p e c u l a t i v e c o n c l u s i o n r e q u i r e s f u r t h e r s t u d y b u t i t r e m a i n s p o s s i b l e t h a t E I H c a n o c c u r d u r i n g s h o r t - d u r a t i o n h i g h - i n t e n s i t y e x e r c i s e v i a a d i f f e r e n t m e c h a n i s m t h a n d u r i n g a n i n c r e m e n t a l t e s t t o e x h a u s t i o n . P r e s e n t l y , n o d a t a e x i s t c o m p a r i n g t h e s e t w o m o d e s o f e x e r c i s e . 4 8 U n i q u e t o t h i s i n v e s t i g a t i o n w a s t h e d e l i v e r y o f N O t o i n d i v i d u a l s w i t h E I H d u r i n g h y p o x i c e x e r c i s e . A s e x p e c t e d , d u r i n g H a n d H / N O , P a 0 2 w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n N a n d N / N O at a l l t i m e p o i n t s ( F i g u r e 5). T h e d r o p i n o x y g e n a t i o n w i t h h y p o x i a (F1O2 = 1 4 % ) w a s c o n s i s t e n t w i t h t h a t o b s e r v e d i n p r e v i o u s E I H s t u d i e s [ 1 2 3 , 1 3 2 ] . T h e p r e s e n t s t u d y s h o w e d t h a t i n h a l e d N O d i d n o t a l t e r P a 0 2 , S a 0 2 , A a D 0 2 , o r P a C 0 2 d u r i n g h y p o x i a . P i s o n et a l . [ 1 6 8 ] , s h o w e d t h a t a d d i t i o n o f 2 0 p p m N O t o a h y p o x i c ( F l 0 2 = 1 2 % ) g a s m i x t u r e r e t u r n e d PPA a n d t h e p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e t o b a s e l i n e m e a s u r e s i n m e c h a n i c a l l y v e n t i l a t e d s h e e p . T h e s e a r e i n c o n t r a s t t o o u r r e s u l t s w h e r e n o s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e w a s o b s e r v e d f o r g a s e x c h a n g e v a r i a b l e s b e t w e e n H a n d H / N O . T h i s w a s a n u n e x p e c t e d r e s u l t a s w e c a n a s s u m e t h a t h y p o x i c p u l m o n a r y v a s o c o n s t r i c t i o n ( H P V ) w a s i n d u c e d b y u s i n g a h y p o x i c i n s p i r a t o r y g a s m i x t u r e at r e s t a n d d u r i n g e x e r c i s e . W e h y p o t h e s i z e d t h a t i n h a l e d N O w o u l d h a v e r e v e r s e d t h e t r a n s i e n t H P V a n d e n h a n c e d p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e b y r e d i s t r i b u t i n g b l o o d f l o w t o b e t t e r v e n t i l a t e d a l v e o l i . R e v e r s a l o f H P V h a s b e e n d e m o n s t r a t e d i n s h e e p [ 1 6 8 ] , h u m a n s w i t h h i g h - a l t i t u d e p u l m o n a r y e d e m a [ 2 0 7 ] , r a b b i t s [ 1 6 4 ] , a n d i n h e a l t h y h u m a n s b r e a t h i n g h y p o x i c g a s [ 6 0 ] . P o t e n t i a l l y , t h e v a s o c o n s t r i c t i o n at r e s t i n t h e p r e s e n t s t u d y w a s o f a s m a l l e n o u g h m a g n i t u d e t o h a v e h a d m i n i m a l e f f e c t o n PPA a n d n o m e a s u r a b l e e f f e c t o n g a s e x c h a n g e . F u r t h e r s p e c u l a t i o n i s n o t p o s s i b l e as w e d i d n o t m e a s u r e p u l m o n a r y h e m o d y n a m i c s i n t h e p r e s e n t study. I d e a l l y , m e a s u r e s o f p u l m o n a r y a r t e r y p r e s s u r e a n d c a r d i a c o u t p u t , a l o n g w i t h g a s e x c h a n g e m e a s u r e s w o u l d r e v e a l t h e e f f e c t o f i n h a l e d N O d u r i n g h y p o x i c e x e r c i s e . C a r d i o r e s p i r a t o r y d a t a ( V 0 2 , V E , h e a r t r a t e ) a n d p o w e r o u t p u t w e r e n o t a f f e c t e d b y t h e i n h a l a t i o n o f N O . A s e x p e c t e d , p o w e r o u t p u t w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r d u r i n g H a n d H / N O c o m p a r e d t o N a n d N / N O . A l a c k o f N O e f f e c t i s c o n s i s t e n t w i t h t h e f i n d i n g s o f D u r a n d et a l . [ 4 9 ] . T h e s e f i n d i n g s c o n f i r m t h a t n o s i g n i f i c a n t a l t e r a t i o n t o g a s e x c h a n g e o c c u r r e d . I f g a s 4 9 e x c h a n g e w a s p o s i t i v e l y a f f e c t e d b y N O i n h a l a t i o n (i.e., t P a 0 2 , t Sa02 , i [ A - a ] D 0 2 ) , t h e e f f e c t w o u l d p r e s u m a b l y b e r e f l e c t e d i n w h o l e - b o d y e x e r c i s e m e a s u r e s s u c h as V O 2 , h e a r t rate, VE, a n d p o w e r o u t p u t . 3.4.3 Methodology A d e b a t a b l e p o i n t i s : h o w m u c h o f t h e i n h a l e d N O a c t u a l l y r e a c h e d t h e l o w e r a i r w a y s ? W h i l e i t i s n o t p o s s i b l e t o m e a s u r e t h e a m o u n t o f i n h a l e d N O t h a t r e a c h e s t h e a l v e o l i , i t i s a s s u m e d t h a t s u b j e c t s i n t h e p r e s e n t s t u d y d i d i n h a l e 2 0 p p m N O . W e ar e c o n f i d e n t t h a t N O w a s d e l i v e r e d t o t h e m o u t h as i t w a s m e a s u r e d o n l y ~ 5 c m f r o m t h e p o i n t o f i n s p i r a t i o n . T h e e x p e r i m e n t a l s e t - u p a n d N O c o n c e n t r a t i o n e m p l o y e d i n o u r s t u d y w e r e s i m i l a r t o t h a t o f D u r a n d et a l . [ 4 9 ] ( 1 5 p p m ) . It i s p o s s i b l e t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n o f N O u s e d i n t h i s s t u d y w a s n o t s u f f i c i e n t t o i n d u c e v a s o d i l a t i o n . H o w e v e r , t h i s s e e m s u n l i k e l y g i v e n t h a t s i m i l a r c o n c e n t r a t i o n s h a v e b e e n u s e d p r e v i o u s l y t o s h o w s i g n i f i c a n t a l t e r a t i o n s i n g a s e x c h a n g e a n d p u l m o n a r y p r e s s u r e s [ 1 4 5 , 168, 1 9 8 ] . O u r c h o i c e o f 2 0 p p m w a s b a s e d u p o n t h e a b o v e m e n t i o n e d s t u d i e s , a n d i n l i g h t o f t h e t o x i c i t y o f h i g h e r o x i d e s o f n i t r o g e n w e c h o s e t o u s e a l o w e r d o s e t h a n s o m e o f t h e c l i n i c a l s t u d i e s , a n d i n a d d i t i o n 2 0 p p m i s t h o u g h t t o b e a n a p p r o p r i a t e a n d s a f e c o n c e n t r a t i o n f o r e x e r c i s i n g h u m a n s (W. M . Z a p o l , p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n ) . 3.4.4 Inter-Subject Mechanisms for EIH. E I H h a s b e e n d e f i n e d as a r e d u c t i o n i n P a 0 2 o f at l e a s t 10 m m H g b e l o w r e s t i n g v a l u e s [48, 80, 1 7 5 ] , o r 5 m m H g b e l o w r e s t i n g v a l u e s [ 6 ] , a n d w h e n u s i n g p u l s e o x i m e t r y a n Sa02 l e s s t h a n 9 2 % [ 1 7 4 ] , 9 1 % [ 1 7 5 ] , o r 9 0 % [81, 2 3 4 ] . W h i l e t h e c r i t e r i a f o r E I H i s d e b a t a b l e , t h e p r e s e n t s t u d y c o n f i r m s t h a t P a 0 2 i s d e c r e a s e d a n d [A-a ] D 0 2 i s w i d e n e d d u r i n g s t r e n u o u s 5 0 n o r m o x i c e x e r c i s e i n h i g h l y - t r a i n e d m a l e a t h l e t e s a n d i s s i g n i f i c a n t l y w o r s e n e d w i t h h y p o x i c g a s i n h a l a t i o n . M e a n P a 0 2 v a l u e s d e c r e a s e d a p p r o x i m a t e l y 2 0 m m H g f r o m r e s t d u r i n g e x e r c i s e d u r i n g n o r m o x i a a n d 2 2 m m H g d u r i n g h y p o x i a a n d a r e c o n s i s t e n t w i t h t h e E I H l i t e r a t u r e [7, 48, 9 1 ] . M e a n v a l u e s f o r P a C 0 2 w e r e l o w e r t h a n r e s t at e a c h e x e r c i s e c o n d i t i o n . W h i l e n o t s t a t i s t i c a l l y f e a s i b l e t o e x a m i n e t h i s r e l a t i o n s h i p , i t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t i n o n e s u b j e c t ( N S - s u b j e c t 5) t h e r e a p p e a r e d t o b e a d e f i n i t e h y p o v e n t i l a t i o n r e s p o n s e t o e x e r c i s e d u r i n g N a n d N / N O ( P a C 0 2 ~ 4 0 m m H g ) w h i l e d u r i n g H a n d H / N O P a C 0 2 d r o p p e d t o m o r e " a p p r o p r i a t e " l e v e l s (~ 3 0 m m H g ) . It i s a l s o w o r t h n o t i n g t h a t t h i s s u b j e c t h a d t h e g r e a t e s t d r o p i n P a 0 2 d u r i n g h y p o x i a a n d n o r m o x i a e x e r c i s e c o m p a r e d t o o t h e r s u b j e c t s . I n a d d i t i o n , o n e s u b j e c t ( L B - s u b j e c t 6) d e v e l o p e d E I H d u r i n g t h e n o r m o x i c c y c l e t e s t t o e x h a u s t i o n ( S a 0 2 = 9 0 . 9 2 % ) b u t t h e P a 0 2 v a l u e s d e c r e a s e d o n l y m o d e s t l y ( 9 8 t o 9 2 m m H g ) d u r i n g n o r m o x i c 5 m i n c y c l i n g . It i s p o s s i b l e t h a t e x e r c i s e p r o t o c o l ( i n t e n s i t y , d u r a t i o n ) c a n v a r i a b l y a f f e c t t h e d r o p i n a r t e r i a l o x y g e n a t i o n a m o n g i n d i v i d u a l s . E x a m i n a t i o n o f i n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a o r s m a l l g r o u p s (i.e., 2-3 s u b j e c t s , s e e D e m p s e y et a l . [ 4 8 ] ) c a n p r o v i d e i n s i g h t i n t o p o s s i b l e m e c h a n i s m s o f E I H a n d e m p h a s i z e s t h e p o s s i b i l i t y t h a t E I H m a y o c c u r v i a d i f f e r e n t m e c h a n i s m s i n d i f f e r e n t i n d i v i d u a l s . It i s c o n c e i v a b l e t h a t s o m e i n d i v i d u a l s a r e " h y p o v e n t i l a t o r s " w h i l e o t h e r s e x p e r i e n c e d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s . T h e c o m p l e x i n t e r a c t i o n b e t w e e n 0 2 k i n e t i c s , E I H , m o d e / i n t e n s i t y / d u r a t i o n o f e x e r c i s e , a n d p u l m o n a r y h e m o d y n a m i c s h a s n o t b e e n e x a m i n e d . F u t u r e r e s e a r c h i n v o l v i n g s i n g l e - s u b j e c t , r e p e a t e d - m e a s u r e s d e s i g n s m y p r o v i d e n e w i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g t h e m e c h a n i s m s o f E I H . 51 3.5.5 S u m m a r y I n s u m m a r y , i n h a l a t i o n o f 2 0 p p m N O d u r i n g n o r m o x i c o r h y p o x i c h i g h - i n t e n s i t y , s h o r t - d u r a t i o n c y c l e e x e r c i s e d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t g a s e x c h a n g e i n a t h l e t e s w i t h e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a . C a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s a n d p o w e r o u t p u t w e r e u n a f f e c t e d b y N O i n h a l a t i o n . T h e i m p l i c a t i o n o f t h e s e f i n d i n g s i s t h a t p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e r e a c h e s i t s m a x i m a l m o r p h o l o g i c a l l i m i t d u r i n g e x e r c i s e a n d f u r t h e r d i l a t i o n i s n o t p o s s i b l e . 5 2 C H A P T E R 4. G E N E R A L S U M M A R Y A N D C O N C L U S I O N S G e n e r a l S u m m a r y E x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a i s a p e r p l e x i n g p h y s i o l o g i c a l p a r a d o x . P h y s i c a l t r a i n i n g i s k n o w n to e x e r t m a n y h e a l t h b e n e f i t s , i m p r o v e a e r o b i c c a p a c i t y a n d e x e r c i s e p e r f o r m a n c e . H i g h a e r o b i c a l l y p o w e r e d a t h l e t e s c a n b e t h o u g h t t o r e p r e s e n t t h e u p p e r state o f t h e h e a l t h c o n t i n u u m . I n c o n t r a s t t o t h i s p r e m i s e , s o m e h i g h l y - t r a i n e d e n d u r a n c e a t h l e t e s e n g a g e d i n s t r e n u o u s w o r k h a v e a n a r t e r i a l b l o o d g a s p r o f i l e w h i c h r e s e m b l e s t h a t o f t h e c h r o n i c a l l y i l l r e s p i r a t o r y p a t i e n t . T h e s e t w o s t u d i e s s o u g h t t o d e t e r m i n e p o t e n t i a l m e c h a n i s m s f o r t h i s p h e n o m e n o n . S p e c i f i c a l l y i n v e s t i g a t e d w a s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e n d o g e n o u s l y p r o d u c e d e x h a l e d N O a n d E I H a n d t h e e f f e c t o f i n h a l a t i o n o f e x o g e n o u s N O o n E I H . Exhaled Endogenous Nitric Oxide. A g r o u p o f h i g h l y - t r a i n e d m a l e c y c l i s t s (n= 18, V 0 2 m a x = 67.7 ± 5.2 m l k g " 1 - m i n " 1 ) s o m e o f w h o m d e v e l o p E I H , p e r f o r m e d a m a x i m a l c y c l e test. C N O a n d V N O w e r e d e t e r m i n e d d u r i n g t h e c y c l e test. N o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n t h o s e w i t h a n d t h o s e w i t h o u t E I H . T h e r e w a s a l s o n o o b s e r v e d l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d e l t a S a 0 2 a n d d e l t a V N O . Inhaled Nitric Oxide. H i g h l y t r a i n e d m a l e c y c l i s t s (n = 7, V 0 2 m a x = 65.3 ± 1.6 m l - k g ^ m i n " 1 ) p e r f o r m e d f o u r 5 - m i n c y c l e t e s t s at V 0 2 m a x u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . I n h a l a t i o n o f 2 0 p p m N O d u r i n g n o r m o x i c o r h y p o x i c h i g h - i n t e n s i t y , s h o r t - d u r a t i o n e x e r c i s e d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a f f e c t g a s e x c h a n g e i n a t h l e t e s w i t h e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a . C a r d i o r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s a n d p o w e r o u t p u t w e r e a l s o u n a f f e c t e d b y N O i n h a l a t i o n . 53 G e n e r a l C o n c l u s i o n s B a s e d o n t h e p r e s e n t d a t a i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t N O p r e s e n t i n e x h a l e d a i r i s n o t r e l a t e d t o t h e e t i o l o g y o f E I H . I n h a l e d N O h a d n o e f f e c t o n p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e a n d i s s u g g e s t i v e t h a t p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e r e a c h e s a m a x i m a l m o r p h o l o g i c a l l i m i t d u r i n g e x e r c i s e a n d f u r t h e r d i l a t i o n i s n o t p o s s i b l e . 5 4 R E F E R E N C E S 1. Aaron, E.A. , K . G . Henke, D.F. Pegelow and J.A. Dempsey. E f f e c t s o f m e c h a n i c a l u n l o a d i n g o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m o n e x e r c i s e a n d r e s p i r a t o r y m u s c l e e n d u r a n c e . Medicine and Science in Sports and Exercise. 17:290 ( A b s t r a c t ) , 1 9 8 5 . 2. Abman, S.H., J . L . Griebel, D.K. Parker, J . M . Schmidt, D. Swanton and J.P. Kinsella. A c u t e e f f e c t s o f i n h a l a e d n i t r i c o x i d e i n c h i l d r e n w i t h s e v e r e h y p o x e m i c r e s p i r a t o r y f a i l u r e . Journal of Pediatrics. 124:881-888, 1994. 3. 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I n c o n t r a s t , i n w e l l - t r a i n e d a t h l e t e s , t h e a d e q u a c y o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m h a s b e e n c h a l l e n g e d w h e n d e c r e a s e s i n a r t e r i a l p r e s s u r e o f O2 (Pa02) a n d o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n (Sa02) a r e o b s e r v e d [48, 9 1 , 1 7 3 ] . T h e s e c h a n g e s w e r e f i r s t o b s e r v e d i n t h e 50's [ 8 7 ] a n d 60's [ 2 0 0 ] , h o w e v e r t h i s p h y s i o l o g i c a l f a c t l a y d o r m a n t u n t i l t h e w o r k o f D e m p s e y et a l . [ 4 8 ] s t i m u l a t e d i n t e r e s t . T h i s p h e n o m e n o n , t e r m e d e x e r c i s e - i n d u c e d a r t e r i a l h y p o x e m i a ( E I H ) , o c c u r s i n 5 0 % o f h i g h l y - t r a i n e d m a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s , w h i l e u n t r a i n e d a n d m o d e r a t e l y - t r a i n e d m a l e s d o n o t e x p e r i e n c e E I H [ 1 7 3 ] . E I H i s d e f i n e d b y a P a 0 2 l e s s t h a n 7 5 m m H g o r a n Sa02 l e s s t h a n 9 2 % [ 1 7 4 ] . I n d i v i d u a l s w i t h E I H a r e a l s o c h a r a c t e r i z e d b y a w i d e n i n g o f t h e a l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r o x y g e n ([A-a ] D 0 2 ) w h i c h c a n r e a c h as h i g h as 5 0 m m H g [ 9 1 ] . A d e c l i n e o f P a 0 2 a n d Sa02 d u r i n g h e a v y e x e r c i s e r e p r e s e n t s a p h y s i o l o g i c a l f a i l u r e o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m . T h e c a u s e a n d s i g n i f i c a n c e o f E I H h a v e t h u s b e c o m e t o p i c s o f c o n s i d e r a b l e i n t e r e s t t o p h y s i o l o g i s t s a n d a t h l e t e s a l i k e . D e s p i t e a c o n s i d e r a b l e r e s e a r c h e f f o r t , t h e m e c h a n i s m ( s ) r e s p o n s i b l e f o r E I H r e m a i n c o n t r o v e r s i a l . F o u r p r i m a r y f a c t o r s h a v e b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e ; ( i ) v e n o - a r t e r i a l s h u n t s , ( i i ) r e l a t i v e h y p o v e n t i l a t i o n , ( i i i ) v e n t i l a t i o n / p e r f u s i o n (V A / Q ) i n e q u a l i t i e s , a n d ( i v ) d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s . G i v e n t h e d i f f i c u l t n a t u r e o f p e r f o r m i n g t r u l y m e c h a n i s t i c s t u d i e s i n e x e r c i s i n g h u m a n s , t h e E I H l i t e r a t u r e h a s b e e n s l o w t o e v o l v e . R e s p i r a t o r y f a c t o r s l i m i t i n g m a x i m a l e x e r c i s e a n d E I H h a v e p r e v i o u s l y b e e n r e v i e w e d e l s e w h e r e [35, 4 5 , 4 7 , 92, 1 7 7 ] , h o w e v e r r e c e n t 7 6 i n v e s t i g a t i o n s h a v e f o r c e d s c i e n t i s t s t o r e c o n s i d e r t h e f a c t o r s r e s p o n s i b l e f o r E I H . I n a d d i t i o n , r e c e n t s t u d i e s h a v e s o u g h t t o e x a m i n e o t h e r a t h l e t i c p o p u l a t i o n s i n r e l a t i o n t o E I H , i n p a r t i c u l a r w o m e n a n d o l d e r a t h l e t e s . I n s i g h t s from a n i m a l p h y s i o l o g y h a v e a l s o p r o v i d e d i n f o r m a t i o n o n E I H . T h e r e f o r e , t h e p u r p o s e o f t h i s r e v i e w i s t o p r o v i d e a c o n t e m p o r a r y r e v i e w o f E I H a n d t h e m e c h a n i s m ( s ) t h o u g h t t o b e r e s p o n s i b l e . 2. R E L E V A N C E R e d u c t i o n s o f PaC>2 a n d SaC>2 d u r i n g e x e r c i s e a r e o f i n t e r e s t t o t h e e x e r c i s e p h y s i o l o g i s t b e c a u s e t h e y i n d i c a t e t h a t t h e p u l m o n a r y s y s t e m m a y b e a l i m i t i n g f a c t o r t o m a x i m a l o x y g e n u p t a k e ( V C ^ m a x ) a n d e x e r c i s e p e r f o r m a n c e . R e d u c t i o n s i n SaC»2 from r e s t i n g v a l u e s h a v e n e g a t i v e e f f e c t s o n V 0 2 m a x [67, 96, 123, 132, 174, 2 1 6 ] . T o dat e , o n l y o n e s t u d y h a s e x a m i n e d t h e l e v e l o f a r t e r i a l d e s a t u r a t i o n at w h i c h m a x i m a l p e r f o r m a n c e c a p a c i t y i s i m p a i r e d [ 1 2 1 ] . S u b j e c t s p e r f o r m e d 3 f i v e - m i n c y c l e p e r f o r m a n c e t e s t s u n d e r n o r m o x i a , m i l d h y p o x e m i a , o r m o d e r a t e h y p o x e m i a . M e a n SaC>2 v a l u e s w e r e 96, 90, a n d 8 7 % r e s p e c t i v e l y . M i l d h y p o x e m i a e l i c i t e d a d e t r i m e n t a l e f f e c t b u t d i d n o t r e a c h s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e . M o d e r a t e h y p o x e m i a c a u s e d a s i g n i f i c a n t d e c l i n e i n p e r f o r m a n c e . A s w a s c o r r e c t l y p o i n t e d o u t b y t h e a u t h o r s , a l i n e a r t r e n d w a s o b s e r v e d b e t w e e n d e c r e a s i n g l e v e l s o f S a C h a n d d i m i n i s h e d w o r k , a n d i n t e r m s o f a t h l e t i c p e r f o r m a n c e , s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e h o l d s l i t t l e i m p o r t a n c e . T h e f a c t o r s , w h i c h p r o v i d e a l i m i t t o V C ^ m a x , h a v e b e e n a s o u r c e o f d e b a t e f o r m a n y y e a r s . T h e t r a d i t i o n a l v i e w i s t h a t o x y g e n d e l i v e r y t o w o r k i n g m u s c l e r e p r e s e n t s t h e p r i m a r y l i m i t i n g f a c t o r t o e x e r c i s e VO2 a n d p e r f o r m a n c e a n d t h a t t h e o x y g e n c o n t e n t o f a r t e r i a l b l o o d i s a d e q u a t e t o m e e t a l l e x e r c i s e - i m p o s e d m e t a b o l i c d e m a n d s [9] . T h e r e a d e r i s d i r e c t e d t o r e v i e w s o f c a r d i o v a s c u l a r [ 2 0 2 ] , a n d p e r i p h e r a l l i m i t a t i o n s [ 2 2 8 ] t o V C ^ m a x . It h a s b e e n p o s t u l a t e d t h a t i n s o m e e l i t e a e r o b i c a t h l e t e s t h e l i m i t t o V C ^ m a x , a n d p o s s i b l y p e r f o r m a n c e , i s t h e r e s p i r a t o r y 7 7 s y s t e m [45, 4 7 ] . A c c o r d i n g l y , t h e f i r s t s t e p i n t h e s u p p l y o f o x y g e n t o w o r k i n g m u s c l e b e c o m e s t h e " w e a k l i n k " . E l i t e a t h l e t e s u n d e r g o t r a i n i n g a d a p t a t i o n s i n s k e l e t a l m u s c l e a n d t h e c a r d i o v a s c u l a r s y s t e m , w h i c h e v e n t u a l l y s u r p a s s e s t h e c a p a b i l i t y o f t h e p u l m o n a r y s y s t e m . D e m p s e y s p e c u l a t e s f u r t h e r t h a t t h i s o c c u r s b e c a u s e o f t h e p u l m o n a r y s y s t e m ' s i n a b i l i t y t o a d a p t d e s p i t e m a n y y e a r s o f a e r o b i c t r a i n i n g . I f t h i s s u p p o s i t i o n h o l d s t r u e t h e n t h e p u l m o n a r y s y s t e m d o e s i n f a c t p o s e a c o n s t r a i n t t o m a x i m a l e x e r c i s e p e r f o r m a n c e b e c a u s e o f t h e i n a b i l i t y t o m a t c h t h e m e t a b o l i c r e q u i r e m e n t s o f t h e a t h l e t e . 3. M E C H A N I S M S O F E X E R C I S E INDUCED H Y P O X E M I A 3.1 V E N O - A R T E R I A L SHUNT A v e n o - a r t e r i a l s h u n t i s a n a n a t o m i c a l p h e n o m e n o n t h a t a l l o w s m i x t u r e o f v e n o u s a n d a r t e r i a l b l o o d c a u s i n g a d e c r e a s e i n Pa02 . A p p r o x i m a t e l y 5 0 % o f t h e [A-a ] D 0 2 i n r e s t i n g a n d e x e r c i s i n g h u m a n s c a n b e e x p l a i n e d b y v e n o - a r t e r i a l s h u n t s [8, 69, 2 4 0 ] . I n s u b j e c t s w i t h E I H a n d a w i d e n e d [A-a ] D 0 2 d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e , b r e a t h i n g h y p e r o x i c g a s ( 2 4 - 2 6 % O2) c a u s e s P a 0 2 t o a p p r o a c h n o r m a l l e v e l s [48, 1 7 6 ] . I f v e n o - a r t e r i a l s h u n t s w e r e t h e c a u s e o f E I H b r e a t h i n g s u c h a n i n s p i r a t e w o u l d h a v e l i t t l e e f f e c t o n P a 0 2 b e c a u s e o f t h e v e n o u s a n d a r t e r i a l b l o o d m i x t u r e . B a s e d o n t h e s e f i n d i n g s , v e n o - a r t e r i a l s h u n t s h a v e b e e n e x c l u d e d as a n i m p o r t a n t d e t e r m i n a n t o f E I H . 3.2 H Y P O V E N T I L A T I O N M i n u t e v e n t i l a t i o n (V E) i n c r e a s e s d u r i n g p r o g r e s s i v e e x e r c i s e v i a e l e v a t i o n s i n t i d a l v o l u m e (VT) a n d r e s p i r a t o r y f r e q u e n c y (/b). A t l o w l e v e l s o f e x e r c i s e i n t e n s i t y b o t h V T a n d fb i n c r e a s e , w h i l e at h i g h e r w o r k l o a d s i n c r e a s e s i n V E a r e d u e p r i n c i p a l l y t o /b w h i l e V T r e m a i n s c o n s t a n t . V E i n c r e a s e s w i t h e x e r c i s e i n t e n s i t y r a i s i n g a l v e o l a r PO2 (PAO2) t o p r o v i d e a s u f f i c i e n t p r e s s u r e g r a d i e n t f o r o x y g e n d i f f u s i o n . A r t e r i a l c a r b o n d i o x i d e t e n s i o n ( P a C C h ) i s a l s o m a i n t a i n e d t h r o u g h i n c r e a s e d V E w h e r e a l v e o l a r PC0 2 (PACO2) i s r e d u c e d , f a c i l i t a t i n g C0 2 d i f f u s i o n f r o m a r t e r i a l b l o o d . I n a d e q u a t e v e n t i l a t i o n , o r h y p o v e n t i l a t i o n , d u r i n g e x e r c i s e w o u l d l e a d t o a n i n a d e q u a t e PAO2, d e c r e a s e d d r i v i n g g r a d i e n t f r o m a l v e o l i t o b l o o d , a n d e l e v a t e d P a C C ^ . H y p o v e n t i l a t i o n i s c l i n i c a l l y c h a r a c t e r i z e d b y t h e r e t e n t i o n o f CO2 (PaC02 > 4 0 m m H g ) . It h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t h y p o v e n t i l a t i o n c a n o c c u r d u r i n g e x e r c i s e d e s p i t e t h e p r e s e n c e o f s t i m u l i t o i n c r e a s e v e n t i l a t i o n s u c h as e l e v a t e d PaCC«2, t e m p e r a t u r e , b l o o d c a t e c h o l a m i n e s , m e t a b o l i c a c i d o s i s o r a d e c r e a s e i n PaC>2 [45, 4 8 ] . I n d e e d , h y p o v e n t i l a t i o n h a s b e e n i m p l i c a t e d as a c a u s a t i v e f a c t o r o f E I H [38, 45, 47, 48, 1 6 2 ] . A t h l e t e s w h o d e v e l o p e d E I H s h o w e d m i n i m a l c o m p e n s a t o r y h y p e r v e n t i l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e ( P a C C h w a s o n l y 1-4 m m H g b e l o w r e s t i n g v a l u e s ) a n d t h o s e w h o h y p e r v e n t i l a t e d t h e l e a s t s h o w e d t h e g r e a t e s t h y p o x e m i a [ 4 8 ] . H o w e v e r , g i v e n t h a t r e t e n t i o n o f CO2 i s t h e c a r d i n a l m a r k e r o f h y p o v e n t i l a t i o n a n d a t h l e t e s w h o e x h i b i t E I H h a v e n o t r e t a i n e d C0 2 , h y p o v e n t i l a t i o n h a s b e e n r u l e d o u t as a n i m p o r t a n t f a c t o r i n E I H [ 1 7 6 , 1 7 8 ] . A l t e r n a t i v e l y , i t m a y b e t h a t h y p o v e n t i l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e i s relative a n d p e r m i t s a n e c e s s a r y t r a d e - o f f . C o n c e i v a b l y , a r t e r i a l b l o o d g a s h o m e o s t a s i s i s s a c r i f i c e d t o m i n i m i z e t h e w o r k o f b r e a t h i n g . D e m p s e y h a s d e s c r i b e t h e s i t u a t i o n w h e r e i f t h e t r a i n e d m a l e r u n n e r at a V 0 2 o f 5 1-min" 1 w e r e t o a c h i e v e t h e s a m e p r e s s u r e s o f O2 a n d CO2 a s i n t h e u n t r a i n e d i n d i v i d u a l e x e r c i s i n g at a VO2 o f o n l y 3 1-min" 1, h e w o u l d h a v e t o s u s t a i n a v e n t i l a t i o n i n e x c e s s o f 2 0 0 1-min" 1 , w h e r e a s t h e u n t r a i n e d i n d i v i d u a l w o u l d n e e d o n l y a c h i e v e ~ 1 2 0 1-min" 1 v e n t i l a t i o n [ 4 5 ] . P e r h a p s r e s p i r a t o r y m u s c l e p r e s s u r e d e v e l o p m e n t i n p r o p o r t i o n t o , b u t n o t o u t o f p r o p o r t i o n t o , i n c r e a s e s VCO2, a n d r e s p i r a t o r y m u s c l e f a t i g u e i s s p a r e d at t h e e x p e n s e o f a r t e r i a l b l o o d g a s h o m e o s t a s i s [ 4 5 ] . T h e 7 9 d e v e l o p m e n t o f E I H i s n o t l i m i t e d t o t h e h u m a n a t h l e t e . S i g n i f i c a n t a r t e r i a l h y p o x e m i a h a s b e e n r e p o r t e d i n h o r s e s [20-22, 156, 2 3 1 ] . T h e m e c h a n i s m f o r E I H i n t h e h o r s e r e m a i n s e q u a l l y e l u s i v e b u t i s p o s s i b l y r e l a t e d t o h y p o v e n t i l a t i o n . H o r s e s h a v e b e e n s h o w n t o h a v e r e t a i n CO2 w i t h PaC02 v a l u e s 5-10 m m H g i n e x c e s s o f r e s t i n g v a l u e s d u r i n g h e a v y e x e r c i s e [ 2 1 ] . A c r i t i c a l r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e s u g g e s t s t h a t r e l a t i v e a l v e o l a r h y p o v e n t i l a t i o n w a r r a n t s r e e x a m i n a t i o n a n d i t c a n n o t b e e x c l u d e d as w a s p r e v i o u s l y c o n c l u d e d [ 1 7 6 , 1 7 8 ] . H y p o v e n t i l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e w o u l d l i k e l y b e c a u s e d b y o n e o r a c o m b i n a t i o n o f t h e f o l l o w i n g ( i ) r e s p i r a t o r y m u s c l e f a t i g u e , ( i i ) i n a d e q u a t e d r i v e t o b r e a t h e , o r ( i i i ) m e c h a n i c a l l i m i t a t i o n . R e s p i r a t o r y m u s c l e f a t i g u e i s d e f i n e d as t h e i n a b i l i t y o f t h e r e s p i r a t o r y m u s c l e s ( R M ) t o c o n t i n u e g e n e r a t i n g a g i v e n p l e u r a l p r e s s u r e . R M f a t i g u e , i f s u f f i c i e n t i n m a g n i t u d e , m a y b e o f p h y s i o l o g i c s i g n i f i c a n c e t o t h e r e g u l a t i o n o f v e n t i l a t i o n [ 4 6 ] . R M f a t i g u e h a s b e e n s u c c e s s f u l l y d e m o n s t r a t e d f o l l o w i n g v o l u n t a r y h y p e r p n e a [15] a n d m a r a t h o n r u n n i n g [ 1 2 6 ] . B y e et a l . [35] a s k e d i f t h e f a t i g u e o f R M d u r i n g e x e r c i s e i s a c o i n c i d e n t a l p h e n o m e n o n o r d o e s i t a c t u a l l y set l i m i t s t o e x e r c i s e c a p a c i t y t h a t c o u l d b e i m p r o v e d i f t h e v e n t i l a t o r y m u s c l e s i m p r o v e d ? T h i s w a s a d d r e s s e d b y F a i r b a r n a n d c o - w o r k e r s [56] w h o s h o w e d 4 w e e k s o f R M t r a i n i n g i n c r e a s e d R M e n d u r a n c e b u t h a d n o e f f e c t o n m a x i m a l c y c l i n g p e r f o r m a n c e i n h i g h l y - t r a i n e d c y c l i s t s . T h e a v a i l a b l e d a t a i s c o n v i n c i n g t h a t R M e n d u r a n c e i m p r o v e s w i t h s p e c i f i c R M t r a i n i n g [28, 29, 57, 1 4 6 ] . H o w e v e r , t h e e f f e c t o f i m p r o v e d R M e n d u r a n c e o n w h o l e b o d y e x e r c i s e a n d VO2 i s d e b a t a b l e . T h e t w o s t u d i e s o f B o u t e l l i e r [ 2 8 , 2 9 ] a r e u n i q u e b e c a u s e t h e y s h o w l a r g e i n c r e a s e s i n V C h m a x o f 3 8 % a n d 5 0 % i n n o n - a t h l e t e s a n d a t h l e t e s r e s p e c t i v e l y . M e t h o d o l o g i c a l d i f f e r e n c e s a m o n g s t u d i e s m a y b e r e f l e c t e d i n t h e s e r e s u l t s , h o w e v e r t h e l a r g e i m p r o v e m e n t s i n V C ^ m a x s e e m i n c r e d i b l e a n d t h e s e s t u d i e s h a v e y e t t o b e r e p l i c a t e d . I f t h e p r o p o r t i o n o f t o t a l VO2 g o i n g t o t h e R M i s h i g h , t h e a m o u n t o f O2 a v a i l a b l e t o t h e l o c o m o t o r m u s c l e s c o u l d b e r e d u c e d . T h e r e f o r e a s t a g e c o u l d b e r e a c h e d w h e n t h e VO2 d u r i n g e x e r c i s e i s i n s u f f i c i e n t t o m e e t t h e n e e d s o f b o t h t h e R M a n d t h e o t h e r e x e r c i s i n g m u s c l e s . A s a r e s u l t e i t h e r t h e e x e r c i s i n g m u s c l e s o r t h e R M o r b o t h w o u l d g o i n t o o x y g e n d e b t a n d e x e r c i s e t o l e r a n c e w o u l d b e l i m i t e d [ 3 5 ] . A t h i g h l e v e l s o f e x e r c i s e t h e p e r c e n t a g e o f t o t a l b l o o d f l o w t o t h e R M i s 1 4 - 1 6 % [ 8 2 ] . T h u s t h e R M a r e i n d i r e c t c o m p e t i t i o n w i t h s k e l e t a l m u s c l e f o r o x y g e n a n d c a r d i a c o u t p u t . D e m p s e y et a l . [ 4 6 ] h a v e p r e d i c t e d t h a t R M , i f p l a c e d u n d e r s u f f i c i e n t l o a d d u r i n g h e a v y e x e r c i s e , r e c e i v e a d e q u a t e b l o o d f l o w at t h e e x p e n s e o f l i m b l o c o m o t o r m u s c l e s u n d e r c o n d i t i o n s w h e r e t o t a l Q i s at o r n e a r c a p a c i t y . It a p p e a r s t h a t at V02max, h i g h d e m a n d f o r r e s p i r a t o r y m u s c l e b l o o d f l o w c a u s e s l o c o m o t o r m u s c l e v a s o c o n s t r i c t i o n a n d c o m p r o m i s e s l i m b b l o o d f l o w [78, 8 6 ] . H e a v y e x e r c i s e p l a c e s s u b s t a n t i a l d e m a n d s o n t h e R M t o p r o d u c e a n d s u s t a i n h i g h l e v e l s o f v e n t i l a t o r y w o r k . W h i l e i t s e e m s t h a t R M r e c e i v e a d e q u a t e b l o o d s u p p l y d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e , t h e q u e s t i o n r e m a i n s : d o r e s p i r a t o r y m u s c l e s f a t i g u e d u r i n g s t r e n u o u s e x e r c i s e ? R M , i n p a r t i c u l a r t h e d i a p h r a g m , c a n b e c o n s i d e r e d h i g h l y r e s i s t a n t t o f a t i g u e . T h e n a t u r a l r e c r u i t m e n t o f m o t o r u n i t s i n t h e d i a p h r a g m o p t i m i z e s i t s f a t i g u e r e s i s t a n c e (i.e., t y p e I f i b e r s f o l l o w e d b y t y p e H a t h e n t y p e l i b ) [ 4 6 ] . T h e d i a p h r a g m , as t h e p r i m a r y m u s c l e o f i n s p i r a t i o n , i s r e q u i r e d t o b e f a t i g u e r e s i s t a n t . I n h u m a n s R M f a t i g u e h a s b e e n i n v e s t i g a t e d u s i n g a l t e r a t i o n s i n p u l m o n a r y f u n c t i o n , m a x i m a l v o l u n t a r y v e n t i l a t i o n , m a x i m a l m o u t h , p l e u r a l , o r t r a n s d i a p h r a g m a t i c p r e s s u r e d e v e l o p m e n t ( P d i ) [34, 4 1 , 98, 1 2 6 ] . V o l i t i o n a l m e a s u r e m e n t s o f v e n t i l a t o r y p e r f o r m a n c e a f t e r e x e r c i s e h a v e i n d i c a t e d t h e p r e s e n c e o f R M f a t i g u e [ 1 2 6 , 128, 2 3 3 ] . H o w e v e r c a u t i o n m u s t b e t a k e w h e n i n t e r p r e t i n g t h e s e 81 r e s u l t s . T e s t c o n d i t i o n s i n " f i e l d " s t u d i e s a r e d i f f i c u l t t o c o n t r o l a n d m a y n o t b e s u f f i c i e n t l y o b j e c t i v e o r i n d e p e n d e n t o f w h o l e - b o d y f a t i g u e [46]. M o r e o b j e c t i v e l y , n o n - v o l i t i o n a l m e a s u r e s c a n b e u s e d t o e v a l u a t e d i a p h r a g m f a t i g u e . B i l a t e r a l p h r e n i c n e r v e s t i m u l a t i o n ( B P N S ) h a s s h o w n t h a t t h e h u m a n d i a p h r a g m c a n b e c o m e f a t i g u e d [12, 13, 15]. B P N S i n v o l v e s s t i m u l a t i o n o f t h e p h r e n i c n e r v e s b i l a t e r a l l y b e h i n d t h e s t e r n o c l e i d o m a s t o i d m u s c l e s i n t h e n e c k [10, 11]. U s i n g B P N S , d i a p h r a g m f a t i g u e c a n b e d i v i d e d i n t o h i g h a n d l o w f r e q u e n c y f a t i g u e [10, 148]. H i g h - f r e q u e n c y f a t i g u e i s c h a r a c t e r i z e d b y a n i n a b i l i t y t o m a i n t a i n a g i v e n P d i at h i g h r a t e s o f p h r e n i c n e r v e s t i m u l a t i o n (50-100 H z ) , w h e r e a s l o w - f r e q u e n c y f a t i g u e i s c h a r a c t e r i z e d b y f a i l u r e t o m a i n t a i n a d e q u a t e p r e s s u r e s at l o w r a t e s o f s t i m u l a t i o n (1-20 H z ) [46]. E x e r c i s e - i n d u c e d l o w f r e q u e n c y d i a p h r a g m f a t i g u e i s s e e n i n n o r m a l i n d i v i d u a l s [12, 13, 102, 125]. M o s t r e c e n t l y B P N S h a s b e e n u s e d at l o w a n d h i g h f r e q u e n c i e s t o d e t e r m i n e t h a t b o t h l o w a n d h i g h f r e q u e n c y f a t i g u e i s p r e s e n t f o l l o w i n g n e a r m a x i m a l e x e r c i s e (95% V C ^ m a x ) [14]. W h a t a r e t h e c o n s e q u e n c e s o f l o w / h i g h f r e q u e n c y f a t i g u e o f t h e d i a p h r a g m ? It i s u n k n o w n i f d i a p h r a g m f a t i g u e a f f e c t s V E d u r i n g e x e r c i s e . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d i a p h r a g m f a t i g u e , VE, a n d E I H r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d . W h i l e s p e c u l a t i v e , i t i s p o s s i b l e t h a t i f d i a p h r a g m f a t i g u e o c c u r s d u r i n g s t r e n u o u s e x e r c i s e , v e n t i l a t i o n c o u l d b e c o m p r o m i s e d r e s u l t i n g i n r e l a t i v e a l v e o l a r h y p o v e n t i l a t i o n a n d E I H . P u l m o n a r y v e n t i l a t i o n i s t i g h t l y c o u p l e d t o m e t a b o l i c d e m a n d a n d i s o f p a r a m o u n t i m p o r t a n c e t o t h e m a i n t e n a n c e o f b l o o d g a s h o m e o s t a s i s . T h e c o n t r o l o f v e n t i l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e i s a c o m p l e x a n d n o t y e t f u l l y u n d e r s t o o d p r o c e s s . T h e e x a c t n e s s o f p u l m o n a r y v e n t i l a t i o n i s s e e n d u r i n g h e a v y w o r k w h e r e t h e r a t e a n d d e p t h o f b r e a t h i n g a r e a d j u s t e d q u i c k l y a n d p r e c i s e l y t o m e e t m e t a b o l i c d e m a n d s . T h e s t i m u l i , o r d r i v e t o b r e a t h e , a r e m e d i a t e d i n l a r g e p a r t b y p e r i p h e r a l c h e m o r e c e p t o r s . P e r i p h e r a l c h e m o r e c e p t o r s a r e s e n s i t i v e t o c h a n g e s i n PO2, 8 2 P C O 2 , t e m p e r a t u r e , p H , a n d p o t a s s i u m c o n c e n t r a t i o n s d u r i n g e x e r c i s e [ 5 1 , 2 4 1 ] . E n d u r a n c e p e r f o r m a n c e a n d c h e m o s e n s i t i v i t y h a v e b e e n l i n k e d [ 1 3 1 ] , w h e r e e n d u r a n c e a t h l e t e s h a v e b l u n t e d r e s p o n s e s t o h y p o x i a a n d h y p e r c a p n i a c o m p a r e d t o o t h e r a t h l e t e s a n d s e d e n t a r y c o n t r o l s [36, 131, 2 0 8 ] . A b l u n t e d h y p o x i c v e n t i l a t o r y r e s p o n s e ( H V R ) a n d / o r h y p e r c a p n i c v e n t i l a t o r y r e s p o n s e ( H C V R ) , r e s u l t s i n a n i n a p p r o p r i a t e V E a n d a l o w e r e d a r t e r i a l o x y g e n a t i o n . A n a t t r a c t i v e h y p o t h e s i s p u t f o r t h w a s t h a t a t h l e t e s w h o e x h i b i t E I H m a y h a v e d i m i n i s h e d p e r i p h e r a l c h e m o s e n s i t i v i t y r e s u l t i n g i n i n a d e q u a t e V E a n d c o n s e q u e n t l y E I H [ 9 1 ] . H o w e v e r , r e s t i n g H V R w a s n o t s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e d w i t h m a x i m a l V E (r = 0.08), V E / V O 2 (r = 0.1), o r a r t e r i a l d e s a t u r a t i o n (r = 0.06), i n d i c a t i n g t h a t v e n t i l a t i o n w a s a d e q u a t e i n s u b j e c t s w i t h E I H . M o r e r e c e n t l y , c o n t r a s t i n g d a t a d e m o n s t r a t e t h a t t h e r o l e o f c h e m o s e n s i t i v i t y i n E I H i s o f i m p o r t a n c e [ 8 1 ] . H V R a n d H C V R at r e s t w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r i n i n d i v i d u a l s w i t h E I H . H V R w a s s i g n i f i c a n t l y r e l a t e d t o b o t h V E / V 0 2 (r = 0.43) a n d V E / V C 0 2 (r = 0.61). I n a n o t h e r a t t e m p t t o e x a m i n e t h i s r e l a t i o n s h i p s i g n i f i c a n t p o s i t i v e c o r r e l a t i o n s w e r e r e p o r t e d b e t w e e n SaC>2 a n d P E T 0 2 (r = 0.72), P E T 0 2 a n d V E / V 0 2 (r = 0.91), S a 0 2 a n d V E / V 0 2 (r = 0.74), a n d H C V R at r e s t a n d Sa02 (r = 0.45) [ 1 4 4 ] . It i s w o r t h n o t i n g t h a t f e w s u b j e c t s m e t t h e c r i t e r i a f o r E I H ; o n l y 3 o f 31 s u b j e c t s h a d a n SaC>2 < 92, w h i l e 2 8 w e r e > 92. A s i g n i f i c a n t r e l a t i o n s h i p (r = 0.698) w a s a l s o c a l c u l a t e d b e t w e e n SaC>2 a n d V E / V O 2 d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e [ 2 2 6 ] . T h e d i s c r e p a n c i e s b e t w e e n t h e s e s t u d i e s a n d v a r i a b i l i t y a m o n g c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t s a r e d i f f i c u l t t o r e c o n c i l e . T h e i n d i r e c t n a t u r e o f t h e d a t a i s p r o b l e m a t i c , b u t m o r e i m p o r t a n t l y i t m u s t b e r e e m p h a s i z e d t h a t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n s d o n o t i m p l y c a u s a t i o n [ 1 5 1 ] . R e g a r d l e s s , w h a t m a y b e o f m o r e c o n s e q u e n c e t o u n d e r s t a n d i n g E I H i s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n H V R a n d H C V R t o E I H during e x e r c i s e r a t h e r t h a n at rest. C o o p e r et a l . f o u n d t h a t h i g h l y t r a i n e d c y c l i s t s w h o d e v e l o p E I H h a v e b e e n s h o w n t o h a v e a l o w e r H C V R at r e s t a n d d u r i n g e x e r c i s e at 2 5 % , 83 5 0 % , a n d 6 6 % V C h m a x t h a n d o a t h l e t e s w i t h o u t E I H [ 4 3 ] . T h e s e i n t r o d u c t o r y d a t a s u g g e s t a r o l e f o r a l t e r e d v e n t i l a t o r y c o n t r o l i n t h e d e v e l o p m e n t o f E I H . I n s u m m a r y , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h e m o s e n s i t i v i t y a n d E I H r e m a i n s d e b a t a b l e f r o m t h e a v a i l a b l e d a t a a n d w a r r a n t s f u r t h e r a t t e n t i o n . A m e c h a n i c a l l i m i t a t i o n o f t h e c h e s t w a l l a n d l u n g s t r u c t u r e s m a y c o n s t r a i n v e n t i l a t i o n d u r i n g s t r e n u o u s e x e r c i s e . I n t h e u n t r a i n e d , e x p i r a t o r y o r i n s p i r a t o r y f l o w l i m i t a t i o n i s m i n i m a l d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e , e n d - e x p i r a t o r y l u n g v o l u m e s r e m a i n w e l l b e l o w r e s t i n g v a l u e s a n d V T o p e r a t e s a l o n g t h e s t e e p e s t p o r t i o n o f t h e p r e s s u r e / v o l u m e r e l a t i o n s h i p [ 4 6 ] . T y p i c a l l y , m a x i m a l /b, V T , a n d V E d u r i n g e x e r c i s e a r e d e t e r m i n e d b y l u n g s t r u c t u r e s a n d a n a d e q u a t e r e s e r v e e x i s t s . G i v e n t h e t h e o r y t h a t t h e m o r p h o l o g y o f t h e l u n g d o e s n o t c h a n g e w i t h e x e r c i s e t r a i n i n g [ 4 5 ] , i t i s r e a s o n a b l e t o s u g g e s t t h a t t h o s e c a p a b l e o f e x t r e m e l y h i g h V C ^ m a x a n d V E m a x , as a r e s u l t o f e x e r c i s e t r a i n i n g , m a y e x c e e d t h e f u n c t i o n a l l i m i t s o f t h e c h e s t w a l l a n d l u n g . P e a k e x p i r a t o r y f l o w r a t e s h a v e b e e n m e a s u r e d d u r i n g e x e r c i s e t h a t a p p r o a c h a n d e x c e e d m a x i m a l e x p i r a t o r y f l o w m e a s u r e d d u r i n g m a x i m a l e x p i r a t o r y f l o w - v o l u m e ( M E F V ) c u r v e [ 1 0 3 ] . D u r i n g n o r m o x i c h e l i u m b r e a t h i n g ( H e - 0 2 ) V E i n c r e a s e s a n d t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m b e c o m e s " u n l o a d e d " r e s u l t i n g i n a u g m e n t e d h y p e r v e n t i l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e [ 4 8 ] . It w a s h y p o t h e s i z e d t h a t H e - 0 2 b r e a t h i n g i n c r e a s e s t h e M E F V l o o p a n d a l l o w s f o r a l a r g e r m e c h a n i c a l r e s e r v e a n d a s u b s e q u e n t i n c r e a s e i n V E . I f h y p e r v e n t i l a t i o n w i t h H e - 0 2 b r e a t h i n g r e d u c e s E I H t h e n h y p o v e n t i l a t i o n c a n b e c o n s i d e r e d a n i m p o r t a n t c o m p o n e n t o f E I H . D u r i n g a t r e a d m i l l r u n o f 3-4 m i n at 7 5 - 9 5 % V 0 2 m a x s u b j e c t s b r e a t h e d e i t h e r r o o m a i r o r 2 1 % O2 b a l a n c e h e l i u m [ 4 8 ] . H e - 0 2 b r e a t h i n g c a u s e d h y p e r v e n t i l a t i o n , h y p o c a p n i a , i n c r e a s e d PETO2 (4-11 m m H g ) , a n d c a u s e d P a 0 2 t o i n c r e a s e 5-15 m m H g i n f o u r o f f i v e r u n n e r s c o m p a r e d t o b r e a t h i n g r o o m air. T h e e f f e c t s w e r e q u i c k l y r e v e r s e d b y t h e r e s u m p t i o n o f r o o m - a i r b r e a t h i n g . T h i s s u g g e s t s t h a t 8 4 t h e m e c h a n i c s o f t h e r e s p i r a t o r y s y s t e m set V E at a l o w e r l e v e l at t h e c o s t o f a r t e r i a l o x y g e n a t i o n . D i s s i m i l a r r e s u l t s h a v e b e e n r e p o r t e d i n s u b j e c t s b r e a t h i n g a s i m i l a r H e - 0 2 m i x t u r e d u r i n g a g r a d e d e x e r c i s e t e s t t o e x h a u s t i o n [ 3 2 ] . M a x i m a l v e n t i l a t i o n w a s i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y b u t Sa02 v a l u e s d i d n o t d i f f e r b e t w e e n H e - 0 2 a n d r o o m a i r b r e a t h i n g . T h e c o n f l i c t b e t w e e n t h e s e t w o s t u d i e s m a y b e r e l a t e d t o d i f f e r e n c e s i n d u r a t i o n , m o d e , a n d i n t e n s i t y o f e x e r c i s e (3-4 m i n r u n n i n g at 7 5 - 9 5 % V 0 2 m a x v s . i n c r e m e n t a l c y c l e t e s t t o e x h a u s t i o n ) . T h e p o t e n t i a l i m p o r t a n c e o f a m e c h a n i c a l l i m i t a t i o n i s d e m o n s t r a t e d w h e n H e - 0 2 b r e a t h i n g w a s s h o w n t o p r o l o n g e n d u r a n c e t i m e a n d r e d u c e V O 2 d u r i n g h e a v y w o r k [ 1 ] , s u g g e s t i n g t h a t h i g h l e v e l s o f v e n t i l a t o r y w o r k m a y i m p a c t e n d u r a n c e c a p a c i t y . L o c o m o t i o n a n d b r e a t h i n g a r e n o t i n d e p e n d e n t d u r i n g e x e r c i s e . E n t r a i n m e n t , o r s y n c h r o n i z a t i o n b e t w e e n l o c o m o t o r a c t i v i t i e s a n d b r e a t h i n g h a s b e e n d e s c r i b e d d u r i n g r u n n i n g , c y c l i n g , k a y a k i n g , a n d r o w i n g [23, 66, 119, 138, 139, 157, 2 2 1 ] . B e c a u s e b o t h e x e r c i s e a n d r e s p i r a t i o n r e l y o n c y c l i c a l m o v e m e n t s i m p a c t i n g o n t h e t h o r a c i c c o m p l e x , t o c i r c u m v e n t a n y m e c h a n i c a l c o n s t r a i n t s d e v e l o p i n g as a r e s u l t o f l i m b m o t i o n , b r e a t h i n g m u s t b e m a d e t o f i t t h e l o c o m o t o r y c y c l e [ 3 0 ] . E n t r a i n m e n t i s n o t as c l e a r l y d e s c r i b e d i n h u m a n s as i t h a s b e e n i n o t h e r s p e c i e s s u c h a s t h e d o g a n d t h e h o r s e ( f o r r e v i e w s e e [ 4 6 ] ) . I n h u m a n s , t h e d e g r e e o f e n t r a i n m e n t i s s t r o n g l y i n f l u e n c e d b y t h e t y p e o f e x e r c i s e . T h i s i s r e f l e c t e d i n t h e h i g h v a r i a b i l i t y o f e n t r a i n m e n t a c r o s s m o d e s o f e x e r c i s e . It r e m a i n s p o s s i b l e t h a t at h i g h l e v e l s o f e x e r c i s e , v e n t i l a t i o n a n d l o c o m o t i o n a r e t i g h t l y c o u p l e d a n d t h a t v e n t i l a t i o n i s p a r t i a l l y d e t e r m i n e d b y l o c o m o t i o n . T o d a t e , o n l y o n e s t u d y h a s s o u g h t t o e x a m i n e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n E I H a n d e n t r a i n m e n t [ 1 3 8 ] . T h i s p r e l i m i n a r y s t u d y (n = 5), s h o w e d t h a t e l i t e k a y a k e r s w h o i n v o l u n t a r i l y s e l e c t a b r e a t h i n g f r e q u e n c y - t o - s t r o k e r a t e o f 1:1 h a d c o n s i s t e n t l y l o w e r Sa02 v a l u e s (Sa02 = 8 9 % ) at V 0 2 m a x t h a n d o t h o s e w h o s e l e c t a 1:2 r a t i o ( S a 0 2 = 9 1 % ) . It i s t e m p t i n g t o s p e c u l a t e 85 f u r t h e r o n t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e n t r a i n m e n t , h y p o v e n t i l a t i o n , a n d E I H b u t t h e l a c k o f d a t a m a k e s e v e n t h i s i m p o s s i b l e . 3.3 VENTILATION-PERFUSION INEQUALITY T h e b a s e s o f t h e l u n g a r e b e t t e r p e r f u s e d w h i l e t h e a p i c e s a r e b e t t e r v e n t i l a t e d . C o n s e q u e n t l y , t h e a l v e o l i at t h e a p e x o f t h e l u n g h a v e l e s s b l o o d f l o w b u t a r e w e l l v e n t i l a t e d , w h i l e t h e b a s e i s w e l l p e r f u s e d b u t l e s s w e l l v e n t i l a t e d . R e g a r d l e s s , i n n o r m a l h e a l t h y l u n g s V A / Q i s r e a s o n a b l y w e l l m a t c h e d a n d a l l o w s f o r a d e q u a t e p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e at r e s t a n d d u r i n g e x e r c i s e . D i s p e r s i o n o f V A / Q o c c u r s w h e n v e n t i l a t i o n t o a n a r e a o f t h e l u n g i s c o m p r o m i s e d a n d b l o o d p a s s i n g b y d o e s n o t p a r t i c i p a t e i n g a s e x c h a n g e . A m i s m a t c h i n g o f V A / Q w i l l l o w e r Pa02 as b l o o d w i l l b e i n a d e q u a t e l y o x y g e n a t e d . T h i s c o n c e p t h a s b e e n r e l a t e d t o E I H w h e r e a b n o r m a l i t i e s o f V A / Q a r e s e e n d u r i n g h e a v y e x e r c i s e [74, 93, 2 0 4 , 2 2 3 2 3 0 ] , a n d p r o l o n g e d e x e r c i s e [ 8 9 ] . V A / Q m i s m a t c h , as d e t e r m i n e d b y t h e M u l t i p l e I n e r t G a s E l i m i n a t i o n T e c h n i q u e ( M I G E T ) , i n c r e a s e s w i t h e x e r c i s e i n t e n s i t y t o a V 0 2 - 3 . 5 1-min" 1, b e y o n d t h i s t h e r a t i o d o e s n o t w o r s e n f u r t h e r w h i l e [A-a]D02 c o n t i n u e s t o w i d e n [74, 9 3 ] . It s e e m s l i k e l y t h a t V A / Q i n e q u a l i t y c o n t r i b u t e s s i g n i f i c a n t l y t o E I H , i n f a c t i t h a s b e e n c a l c u l a t e d t h a t V A / Q m a y c o n t r i b u t e > 6 0 % t o t h e [A-a ]D0 2 [ 9 3 ] . I n a u n i q u e i n v e s t i g a t i o n , P e d e r s o n et a l . [ 1 5 9 ] m e a s u r e d PaC»2 a n d SaC>2 i n h i g h l y t r a i n e d c y c l i s t s d u r i n g u p r i g h t a n d s u p i n e c y c l i n g . A m o r e h o m o g e n o u s V A / Q d i s t r i b u t i o n d u r i n g s u p i n e c y c l i n g w o u l d b e r e f l e c t e d i n a f a v o r a b l e e n v i r o n m e n t f o r g a s e x c h a n g e c o m p a r e d t o u p r i g h t c y c l i n g . N o d i f f e r e n c e s b e t w e e n p o s i t i o n s w e r e s e e n i n PaC>2 a n d S a C ^ . V C ^ m a x w a s l o w e r i n t h e s u p i n e p o s i t i o n , b u t a l t e r e d b o d y p o s i t i o n ( a n d p r e s u m a b l y V A / Q , a l t h o u g h n o t m e a s u r e d ) d i d n o t a f f e c t a r t e r i a l O2 d e s a t u r a t i o n . T h i s s u g g e s t s a m i n i m a l r o l e f o r V A / Q m i s m a t c h o n P a C ^ a n d 8 6 S a 0 2 - W h i l e t h e s e r e s u l t s a r e i n t r i g u i n g , t h e l a c k o f a V A / Q m e a s u r e m a k e s e v a l u a t i o n o f t h e i r p h y s i o l o g i c a l i m p o r t a n c e d i f f i c u l t . W h i l e s e v e r a l s t u d i e s h a v e c l e a r l y s h o w n t h a t V A / Q i n e q u a l i t y o c c u r s d u r i n g e x e r c i s e t h e c a u s e r e m a i n s s p e c u l a t i v e b u t m a y b e r e l a t e d t o n o n - u n i f o r m p u l m o n a r y v a s o c o n s t r i c t i o n , r e d u c e d g a s m i x i n g i n t h e l a r g e a i r w a y s o r t h e d e v e l o p m e n t o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a [ 2 0 3 ] . T h e f a v o r e d h y p o t h e s i s i n t h e l i t e r a t u r e f o r V A / Q i n e q u a l i t y i s t h e f o r m a t i o n o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a [89, 1 0 6 ] . T h e e t i o l o g y o f p u l m o n a r y e d e m a d u r i n g e x e r c i s e i s d i s c u s s e d b e l o w . 3.4 REDUCED PULMONARY TRANSIT TIME D u r i n g e x e r c i s e t h e r e a r e s e v e r a l m e c h a n i s m s w h i c h h e l p t o m a i n t a i n a d e q u a t e p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e . P u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e ( V c ) i n c r e a s e s t h r o u g h a 3 - f o l d r e c r u i t m e n t o f c a p i l l a r i e s a b o v e r e s t i n g v a l u e s . T h e r i s e i n V c a c c o m m o d a t e s e x e r c i s e r e l a t e d i n c r e a s e s i n c a r d i a c o u t p u t a n d p r o v i d e s a d e q u a t e t r a n s i t t i m e o f r e d b l o o d c e l l s f o r d i f f u s i o n e q u i l i b r i u m t o o c c u r . I n s o m e a t h l e t e s Q c a n r e a c h o v e r 4 0 1-min" 1 [ 5 0 ] . I n t h e s e e l i t e a t h l e t e s , Q m a y c o n t i n u e t o i n c r e a s e b e y o n d t h e p o i n t at w h i c h V c h a s r e a c h e d i t s m o r p h o l o g i c a l l i m i t s ; c o n s e q u e n t l y p u l m o n a r y t r a n s i t t i m e ( P T T ) w o u l d b e r e d u c e d [ 4 5 ] . U n d e r r e s t i n g c o n d i t i o n s r e d b l o o d c e l l s r e m a i n i n t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y f o r ~ 0.75 s [ 1 0 5 ] , w h i l e d u r i n g i n t e n s e e x e r c i s e P T T h a s b e e n e s t i m a t e d t o b e r e d u c e d t o ~ 0.25 s [ 2 3 5 ] . I n a g r e e m e n t w i t h D e m p s e y ' s m o d e l [ 4 5 ] , t h i s r e p r e s e n t s a s i g n i f i c a n t d i f f u s i o n d i s e q u i l i b r i u m f o r 0 2 at t h e e n d o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y . E x p e r i m e n t a l d a t a e x a m i n i n g P T T d u r i n g e x e r c i s e h a v e b e e n s p a r s e . It h a s b e e n o b s e r v e d t h a t V c d o e s n o t p l a t e a u , n o r d o e s m e a n P T T f a l l b e l o w 0.46 s d e s p i t e f u r t h e r i n c r e a s e s 8 7 i n e x e r c i s e i n t e n s i t y a n d t h a t n o r e l a t i o n s h i p e x i s t s b e t w e e n m e a n P T T a n d a w i d e n e d [ A - a ] D 0 2 [ 2 3 4 ] . O p p o s i t e l y , P T T h a s b e e n s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e d w i t h [ A - a ] D 0 2 (r = - 0.59) [ 8 8 ] . I n t h i s s t u d y , e s t i m a t e d m e a n t r a n s i t t i m e d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e w a s 0.39-0.41 s. T h i s w o u l d b e s u f f i c i e n t f o r d i f f u s i o n d i s e q u i l i b r i u m t o o c c u r [ 4 5 ] . T h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e s e t w o s t u d i e s h a s b e e n a s c r i b e d t o e x e r c i s e i n t e n s i t y [ 8 8 ] ; w h e r e s u b j e c t s e x e r c i s e d at 8 8 % V 0 2 m a x [ 2 3 4 ] a n d > 9 0 % V 0 2 m a x [ 8 8 ] . It i s d i f f i c u l t t o d i s c e r n b e t w e e n t h e s e t w o w o r k l o a d s , h o w e v e r s u b j e c t s e x e r c i s i n g at n e a r - m a x i m a l i n t e n s i t i e s w o u l d b e m o r e l i k e l y t o h a v e a s u b s t a n t i a l r e d u c t i o n i n P T T . D e s p i t e t h e a v a i l a b l e t h e o r y a n d d a t a d e c r e a s e d P T T c a n n o t b e s o l e l y r e s p o n s i b l e f o r E I H . A t h l e t e s c a p a b l e o f h i g h a e r o b i c w o r k (i.e., V 0 2 m a x > 6 5 ml-kg" 1-min" 1) w o u l d h a v e c o m p a r a b l e c a r d i a c o u t p u t d u r i n g m a x i m a l e x e r c i s e . Y e t , o n l y 5 0 % o f t h e s e a t h l e t e s d e v e l o p E I H . B a s e d o n t h e t h e o r e t i c a l m o d e l [ 4 5 ] , a n d t h e o b s e r v a t i o n t h a t P T T d e c r e a s e s d u r i n g h e a v y w o r k [88, 2 3 4 ] , i t s e e m s l i k e l y t h a t a s h o r t e n e d P T T c o n t r i b u t e s t o E I H i n a t h l e t e s c a p a b l e o f h i g h Q. F u r t h e r s t u d y i s r e q u i r e d t o d e t e r m i n e t h e m a g n i t u d e o f i t s i m p o r t a n c e . 3.5 PULMONARY EDEMA O n e o f t h e p r i n c i p a l f a c t o r s w h i c h l i m i t s g a s e x c h a n g e t h r o u g h t h e a l v e o l a r - c a p i l l a r y m e m b r a n e i s t h e d i s t a n c e b e t w e e n t h e m e m b r a n e a n d t h e r e d b l o o d c e l l . A n y i n c r e a s e i n t h i s d i s t a n c e h i n d e r s g a s e q u i l i b r i u m f r o m o c c u r r i n g . A t h l e t e s w i t h E I H m a y p o s s i b l y e n l a r g e t h i s d i s t a n c e t h r o u g h t h e f o r m a t i o n o f i n t e r s t i t i a l p u l m o n a r y e d e m a [33, 129, 185, 2 0 4 , 2 3 0 ] . T h e m e c h a n i s m r e s p o n s i b l e f o r t h e a c c u m u l a t i o n o f e x t r a v a s c u l a r w a t e r r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d b u t i s l i k e l y c a u s e d b y i n c r e a s e s i n c a p i l l a r y h y d r o s t a t i c p r e s s u r e , c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y , c a p i l l a r y s u r f a c e a r e a , o r a l y m p h a t i c i n s u f f i c i e n c y [ 2 3 5 ] . T h e p u l m o n a r y b l o o d - g a s b a r r i e r i s r e q u i r e d t o b e e x t r e m e l y t h i n f o r g a s e x c h a n g e b u t a l s o i m m e n s e l y s t r o n g b e c a u s e t h e c a p i l l a r y w a l l s t r e s s e s b e c o m e v e r y h i g h d u r i n g e x e r c i s e . S t r e s s - f a i l u r e o f t h e b l o o d - g a s b a r r i e r w o u l d c a u s e h i g h - p e r m e a b i l i t y p u l m o n a r y e d e m a o r h e m o r r h a g e [236]. A t a c a p i l l a r y t r a n s m u r a l p r e s s u r e o f 40 m m H g u l t r a s t r u c t u r a l c h a n g e s a r e s e e n u s i n g a r a b b i t m o d e l [225]. C h a n g e s i n c l u d e d i s r u p t i o n o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l l a y e r , a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r a n d i n s o m e c a s e s a l l l a y e r s o f t h e w a l l . I n h u m a n s m e a n p u l m o n a r y a r t e r y p r e s s u r e (PPA) a n d c a p i l l a r y w e d g e p r e s s u r e (PWEDGE) c a n r e a c h v a l u e s ~ 40 a n d 27 m m H g r e s p e c t i v e l y [189, 230]. I n c r e a s e s i n PPA w i t h e x e r c i s e i n h u m a n s h a v e b e e n c o n s i s t e n t l y r e p o r t e d [70, 101, 188, 222]. P u l m o n a r y c a p i l l a r y p r e s s u r e m u s t b e d e d u c e d f r o m t h e a b o v e m e n t i o n e d p r e s s u r e s . U n f o r t u n a t e l y , a c c u r a t e m e a s u r e s o f PPA a n d PWEDGE i n a t h l e t e s w i t h h i g h Q a n d E I H a r e few. M e a s u r e s o f t h e s e p r e s s u r e s a r e r e q u i r e d t o c o n f i r m e x i s t i n g t h e o r i e s o n c a p i l l a r y s t r e s s f a i l u r e d u r i n g e x e r c i s e . N o n e t h e l e s s , t h e p r e s s u r e s o b s e r v e d b y W a g n e r et a l . [230] a r e w i t h i n t h e r a n g e w h e r e s t r e s s f a i l u r e o f p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s h a v e b e e n s e e n i n a n i m a l s [225, 239]. S t r e s s f a i l u r e o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s at t h e s e e l e v a t e d p r e s s u r e s m a y c a u s e l e a k a g e o f f l u i d a n d t r a n s i e n t p u l m o n a r y e d e m a . A c c u m u l a t i o n o f i n t e r s t i t i a l fluid i s u s u a l l y r e m o v e d b y l y m p h flow, b u t m a y b e c o m p r o m i s e d d u r i n g e x e r c i s e [42]. A n o t h e r p o s s i b i l i t y i s t h a t t h e d i s t e n t i o n o f l u n g c a p i l l a r i e s d u r i n g e x e r c i s e , v i a i n c r e a s e d b l o o d v o l u m e , c o u l d i n c r e a s e p e r m e a b i l i t y a n d p r o m o t e fluid s h i f t s [225]. U s i n g s h e e p , i t h a s b e e n s h o w n t h a t 15 m i n a f t e r p r o l o n g e d h e a v y e x e r c i s e (40-60 m i n ) t h a t p u l m o n a r y l y m p h flow i s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n at r e s t [153]. P o s s i b l y , t h e l y m p h s y s t e m i s u n a b l e t o c l e a r t h e i n t e r s t i t i a l s p a c e d u r i n g e x e r c i s e , r e s u l t i n g i n p u l m o n a r y e d e m a . T h i s h y p o t h e s i s r e m a i n s t o b e t e s t e d . 8 9 M e c h a n i c a l s t r e s s f a i l u r e o f t h e b l o o d - g a s b a r r i e r d u r i n g e x e r c i s e i n h u m a n s h a s y e t t o b e p r o v e n . H o w e v e r , f r o m t h e a v a i l a b l e d a t a o n p u l m o n a r y p r e s s u r e s a n d c u r r e n t s t r e s s - f a i l u r e t h e o r y i t s e e m s p o s s i b l e t h a t p u l m o n a r y e d e m a c a n o c c u r w i t h e x e r c i s e . E v e n a m i l d d e g r e e o f p u l m o n a r y e d e m a c o u l d p o s e a n i m p o r t a n t l i m i t t o g a s e x c h a n g e . C o u p l i n g d e c r e a s e d P T T a n d p u l m o n a r y e d e m a w o u l d i m p a c t o n d i f f u s i o n e q u i l i b r i u m . I n a d d i t i o n , d e v e l o p m e n t o f p u l m o n a r y e d e m a m a y c o m p r o m i s e V A / Q r e l a t i o n s h i p s . A n e c d o t a l r e p o r t s f o l l o w i n g h e a v y e x e r c i s e h a v e r e p o r t e d p u l m o n a r y e d e m a [ 1 3 7 ] . I n d e e d , m u c h o f t h e e v i d e n c e f o r p u l m o n a r y e d e m a i s i n d i r e c t a n d c i r c u m s t a n t i a l . N o t e c h n i q u e s h a v e y e t s h o w n d i r e c t l y t h e d e v e l o p m e n t o f a s m a l l d e g r e e o f e d e m a i n m a n . H o w e v e r , e x e r c i s e h a s b e e n s h o w n t o c a u s e p e r i v a s c u l a r c u f f i n g i n t h e p i g [ 2 0 3 ] . P i g s e x e r c i s e d f o r 6-7 m i n at t h e h i g h e s t s p e e d t h e y c o u l d s u s t a i n . A n i m a l s t h a t e x e r c i s e d h a d a h i g h e r p e r c e n t a g e o f p u l m o n a r y a r t e r i e s w i t h p e r i v a s c u l a r e d e m a t h a n d i d n o n - e x e r c i s e d c o n t r o l s ( 3 3 . 8 % v s . 2 0 . 0 % ) . T h e s e d i r e c t d a t a s h o w t h a t e d e m a c a n o c c u r d u r i n g s h o r t - t e r m h e a v y e x e r c i s e i n a n a n i m a l m o d e l . U n f o r t u n a t e l y , i n d i c a t i o n s o f e x t r a v a s c u l a r l u n g w a t e r a c c u m u l a t i o n i n e x e r c i s i n g h u m a n s h a v e b e e n i n d i r e c t a n d i n c o n s i s t e n t . T r a n s - t h o r a c i c e l e c t r i c a l i m p e d a n c e ( T E I ) h a s b e e n u s e d i n a n a t t e m p t t o q u a n t i f y t h e a c c u m u l a t i o n o f e x t r a v a s c u l a r w a t e r [ 3 3 ] . T E I w a s d e c r e a s e d f o r 3 0 m i n f o l l o w i n g e x e r c i s e a n d w a s r e l a t e d t o t h e a c c u m u l a t i o n l u n g water. H o w e v e r , t r a i n i n g s t a t u s w a s n o t r e p o r t e d n o r w a s a m e a s u r e o f a r t e r i a l o x y g e n a t i o n . T h e p h y s i o l o g i c a l i m p o r t a n c e o f t h e s e f i n d i n g s r e m a i n s u n c l e a r b e c a u s e t h e m e a s u r e m e n t o f T E I i s n o n - s p e c i f i c a n d c a n n o t e x p l a i n t h e e x a c t s o u r c e o f h i n d e r e d i m p e d a n c e . T h e d e c r e a s e m a y h a v e b e e n d u e t o e l e v a t e d i n t r a v a s c u l a r v o l u m e a n d n o t i n t e r s t i t i a l e d e m a . M o r e r e c e n t r e s u l t s [ 1 8 6 ] d e m o n s t r a t e t h e o p p o s i t e w h e r e T E I w a s i n c r e a s e d f o l l o w i n g 9 0 m a x i m a l e x e r c i s e . T h e s e c o n f l i c t i n g s t u d i e s , a n d t h e n o n - s p e c i f i c n a t u r e o f T E I h i g h l i g h t t h e l i m i t a t i o n o f u s i n g T E I as a t o o l t o e v a l u a t e p u l m o n a r y e d e m a . D e c r e a s e s i n t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e l u n g (DL) p o s t - e x e r c i s e h a v e b e e n i d e n t i f i e d as i n d i c a t o r s o f p u l m o n a r y e d e m a [33, 129, 185, 2 0 4 ] . H o w e v e r , d a t a f r o m t h e s e s t u d i e s h a v e b e e n c o n f l i c t i n g a n d i t h a s b e e n u n c l e a r i f D L c h a n g e s a r e e x c l u s i v e t o e l i t e a t h l e t i c p o p u l a t i o n s . S h e e l et a l . [ 2 1 2 ] d e t e r m i n e d t h a t e n d u r a n c e t r a i n e d , m o d e r a t e l y t r a i n e d a n d u n t r a i n e d s u b j e c t s a l l e x p e r i e n c e t h e s a m e d e g r e e o f c h a n g e i n D L f o l l o w i n g e x e r c i s e . T h e c h a n g e i n D L w a s d u e p r i m a r i l y t o a d e c r e a s e i n V c r a t h e r t h a n p u l m o n a r y e d e m a . T h e o b s e r v e d d e c r e a s e i n V c p o s t - e x e r c i s e i s s u p p o r t e d b y t h e w o r k f r o m s e v e r a l s t u d i e s [ 7 5 - 7 7 , 1 4 0 ] . T h e m e c h a n i s m f o r d e c r e a s e d V c i s u n c l e a r , h o w e v e r t h e f a c t t h a t i t o c c u r s e v e n a f t e r m i l d e x e r c i s e m a k e s p u l m o n a r y e d e m a s e e m a n u n l i k e l y e x p l a n a t i o n [ 7 6 ] . W h i l e p u l m o n a r y e d e m a m a y o c c u r d u r i n g e x e r c i s e p o s t - e x e r c i s e m e a s u r e s o f D L a r e n o t a r e f l e c t i o n o f t h e p r o c e s s e s o c c u r r i n g d u r i n g e x e r c i s e . U s i n g c h e s t r a d i o g r a p h y , p u l m o n a r y e d e m a w a s n o t d e t e c t a b l e [ 6 5 ] . H o w e v e r , t h e g r o u p o f s u b j e c t s w e r e u n - t r a i n e d t h e r e f o r e E I H n o r t h e d e v e l o p m e n t o f p u l m o n a r y e d e m a w o u l d n o t h a v e b e e n e x p e c t e d . U s i n g w e l l t r a i n e d t r i a t h l e t e s ( V C ^ m a x = 6 8 ml-kg" 1-min" 1) f o l l o w i n g a t r i a t h l o n r a c e c o m p u t e r i z e d t o m o g r a p h i e s ( C T ) d i d r e v e a l t h e p o s s i b i l i t y o f m i l d e d e m a [ 3 9 ] . C T l u n g d e n s i t y a n d m a s s i n c r e a s e d 1 9 % a n d 2 1 % r e s p e c t i v e l y f o l l o w i n g t h e r a c e . D e s p i t e t h i s , i t i s n o t c l e a r t o w h a t d e g r e e i n c r e a s e d C T d e n s i t y r e f l e c t s t h e p r e s e n c e o f p u l m o n a r y e d e m a a n d e x t r a v a s c u l a r w a t e r r a t h e r t h a n a n i n c r e a s e i n i n t r a v a s c u l a r v o l u m e . T h e s e r e s u l t s r e m a i n i n d i r e c t a n d i n c o n c l u s i v e . I n a d d i t i o n , v i s u a l a n a l y s i s o f C T s c a n s d i d n o t r e v e a l a n o b v i o u s i m a g e o f a c u t e p u l m o n a r y e d e m a . I n a r e c e n t s t u d y M c K e n z i e et a l . [ 1 4 1 ] e x a m i n e d c h a n g e s i n e x t r a v a s c u l a r w a t e r ( E W ) u s i n g a m a g n e t i c r e s o n a n c e s c a n n e r p r e - a n d p o s t - 4 5 m i n o f m a x i m u m 91 s u s t a i n a b l e c y c l i n g . E W i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y b y 9 . 4 % i m p l y i n g t h a t t r a n s i e n t i n t e r s t i t i a l e d e m a d i d i n f a c t o c c u r . U n f o r t u n a t e l y , n o m e a s u r e o f a r t e r i a l o x y g e n a t i o n ( p u l s e o x i m e t e r o r b l o o d g a s e s ) w e r e m a d e d u r i n g e x e r c i s e . G i v e n t h e a b o v e m e n t i o n e d s t u d i e s i t w o u l d s e e m t h a t p u l m o n a r y e d e m a m a y o c c u r [ 3 9, 1 4 1 ] . A l t e r n a t i v e l y , s i n c e n e i t h e r o f t h e s e s t u d i e s m e a s u r e d a r t e r i a l o x y g e n a t i o n i t c o u l d b e c o n c l u d e d t h a t t h e m i l d e d e m a o b s e r v e d i s n o t r e l a t e d t o d e c r e m e n t s o f PaC>2 o r SaC>2. T h e a n s w e r t o t h i s q u e s t i o n a w a i t s f u r t h e r study. N o r m a l v o l u n t e e r s w h o p e r f o r m e d m o d e r a t e o r h e a v y e x e r c i s e o v e r a p e r i o d o f 2-7 h h a v e s h o w n s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d c o n c e n t r a t i o n s o f p r o t e i n i n b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d c o m p a r e d t o n o n - e x e r c i s i n g c o n t r o l s [ 5 4 ] . I n c r e a s e s i n r e d b l o o d c e l l s p r o t e i n i n b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d h a v e b e e n r e p o r t e d f o l l o w i n g a 7 - m i n c y c l i n g r a c e s i t u a t i o n c o m p a r e d t o s e d e n t a r y c o n t r o l s [ 9 4 ] . A l t h o u g h n o m e a s u r e o f VO2 w a s m a d e i t w a s a s s u m e d t h a t e x e r c i s e e f f o r t w a s m a x i m a l as t h e r e w a s a c a s h p r i z e f o r t h e f a s t e s t t i m e . U n f o r t u n a t e l y , n o m e a s u r e o f a r t e r i a l o x y g e n a t i o n w a s m a d e . T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t t h e i n t e g r i t y o f t h e b l o o d - g a s b a r r i e r m a y b e i m p a i r e d d u r i n g e x e r c i s e . C o n s i s t e n t w i t h t h i s t h e m e i s t h e o b s e r v a t i o n t h a t s u s t a i n e d s u b m a x i m a l e x e r c i s e d o e s n o t a l t e r t h e i n t e g r i t y o f t h e l u n g b l o o d - g a s b a r r i e r i n e l i t e a t h l e t e s [ 9 5 ] . W h i l e t h e e v i d e n c e f o r e x e r c i s e - i n d u c e d p u l m o n a r y h e m o r r h a g e i n h u m a n s i s l a c k i n g , t h i s p h e n o m e n o n o c c u r s f r e q u e n t l y i n t h o r o u g h b r e d r a c e h o r s e s . E v i d e n c e o f s t r e s s f a i l u r e o f p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s h a s b e e n d e s c r i b e d i n h o r s e s , i n c l u d i n g d i s r u p t i o n s o f t h e c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l a n d a l v e o l a r e p i t h e l i a l l a y e r s , r e d b l o o d c e l l s i n t h e a l v e o l a r w a l l i n t e r s t i t i u m , p r o t e i n - c o n t a i n i n g f l u i d a n d r e d b l o o d c e l l s i n t h e a l v e o l a r s p a c e s , i n t e r s t i t i a l e d e m a [ 2 3 8 ] . T h e a u t h o r s s u r m i s e d t h a t t h e u l t r a s t r u c t u r a l c h a n g e s w e r e c o n s i s t e n t w i t h t h o s e c h a n g e s p r e v i o u s l y s e e n i n r a b b i t l u n g s at h i g h c a p i l l a r y t r a n s m u r a l p r e s s u r e . It b e c o m e s a t t r a c t i v e t o e x t r a p o l a t e t h e a b o v e 9 2 m e n t i o n e d s t u d i e s b a c k t o t h e h u m a n a t h l e t e a l t h o u g h a d e q u a t e m e a s u r e s o f p u l m o n a r y p r e s s u r e s a r e c u r r e n t l y l a c k i n g a n d d o n o t a l l o w f o r s u c h a c o m p a r i s o n . T h e p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m i s e x p o s e d t o t h e e n t i r e c a r d i a c o u t p u t a n d i s p o s s i b l y v u l n e r a b l e t o i n j u r y . S t r e n u o u s e x e r c i s e c a n i n d u c e a n a c u t e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e m a r k e d b y l e u k o c y t o s i s a n d n e u t r o p h i l a c t i v a t i o n a n d r e l e a s e o f i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s . I n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s s u c h a s e i c o s a n o i d s , r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s , c y t o k i n e s a l l c o u l d n e g a t i v e l y a f f e c t p u l m o n a r y v a s o m o t o r t o n e o r m e m b r a n e p e r m e a b i l i t y . A s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n (r = 0 . 8 ) b e t w e e n t h e c h a n g e i n p l a s m a h i s t a m i n e a n d t h e d e c r e a s e i n Pa02 i n y o u n g a n d m a s t e r s a t h l e t e s c o m p a r e d t o c o n t r o l s [7 , 1 4 9 ] . N i t r i c o x i d e ( N O ) d e r i v e d f r o m t h e p u l m o n a r y v a s c u l a r e n d o t h e l i u m m a y p l a y a r o l e i n t h e r e g u l a t i o n o f p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e . E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d N O h a s b e e n d e t e c t e d i n t h e e x h a l e d a i r (VNO ) o f h u m a n s [ 7 2 ] a n d i s a l t e r e d d u r i n g e x e r c i s e [ 1 3 0 , 1 6 7 ] . V N O i n c r e a s e s t o s i g n i f i c a n t l y h i g h e r l e v e l s i n h i g h l y t r a i n e d a e r o b i c a t h l e t e s c o m p a r e d t o c o n t r o l s [ 1 3 0 ] . T h e r o l e V N O m a y h a v e i n t h e d e v e l o p m e n t o f E I H i s u n k n o w n . B a s e d o n t h e s e p r e l i m i n a r y d a t a t h e r o l e o f i n f l a m m a t o r y m e d i a t o r s a n d N O i n E I H r e m a i n s t o b e w e l l d e f i n e d . H o w e v e r , g i v e n t h a t t h e p u l m o n a r y m i c r o v a s c u l a r b l o o d f l o w i s k n o w t o i n c r e a s e d u r i n g e x e r c i s e t h e s e a r e a r e a s t h a t w a r r a n t f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n . I n s u m m a r y , e v i d e n c e f o r p u l m o n a r y e d e m a i n h u m a n s r e m a i n s u n c l e a r . I n d i c a t i o n s o f e x t r a v a s c u l a r l u n g w a t e r a c c u m u l a t i o n i n h u m a n s h a v e b e e n i n d i r e c t a n d i n c o n s i s t e n t . S t r e s s f a i l u r e o f t h e b l o o d - g a s b a r r i e r i s a n a t t r a c t i v e t h e o r y , w h i c h a w a i t s s u f f i c i e n t e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e . 93 4. G E N D E R T o date, a l l i n v e s t i g a t i o n s e x c e p t o n e [80] t h a t h a v e e x a m i n e d t h e i n c i d e n c e , r e l e v a n c e , o r m e c h a n i s m s o f E I H h a v e u t i l i z e d m a l e s u b j e c t s . F r o m t h i s o n e d e s c r i p t i v e s t u d y i t a p p e a r s t h a t w o m e n d o i n d e e d d e v e l o p E I H , a n d at a l o w e r V C ^ m a x c o m p a r e d t o m a t c h e d m a l e s . M a l e s w i t h a V O i m a x w i t h i n 15% o f p r e d i c t e d n o r m a l (40-50 ml-kg" 1-min" 1) d o n o t d e m o n s t r a t e E I H , w h i l e 40%o o f w o m e n w i t h a V02max w i t h i n 15% n o r m a l (35-50 m l - k g ^ - m i n " 1 ) e x p e r i e n c e d E I H [80]. T h e o b s e r v a t i o n o f g e n d e r - d e p e n d e n t E I H s u g g e s t s t h a t w o m e n a r e m o r e s u s c e p t i b l e t o E I H t h a n m e n . G e n d e r d i f f e r e n c e s w e r e a d d r e s s e d b y M c C l a r a n et a l . [136] i n a c o m p a n i o n p a p e r w h e r e t h e s a m e w o m e n w e r e o b s e r v e d t o h a v e s i g n i f i c a n t f l o w l i m i t a t i o n s d u e t o t h e i r s m a l l e r l u n g v o l u m e s a n d l o w e r m a x i m a l f l o w r a t e s (i.e., m e c h a n i c a l l i m i t a t i o n ) . P o s s i b l y , r e l a t i v e h y p o v e n t i l a t i o n w a s r e s p o n s i b l e f o r E I H i n t h e s e w o m e n . U t i l i z i n g t h e s a m e g r o u p o f w o m e n , t h e e f f e c t s o f p r i o r e x e r c i s e o n E I H w a s e x a m i n e d [217]. E I H w a s l e s s e n e d , n o t e n h a n c e d b y p r i o r e x e r c i s e . T h i s a r g u e s f o r a f u n c t i o n a l l y b a s e d c a u s e f o r E I H t h a t i s o n l y p r e s e n t d u r i n g e x e r c i s e r a t h e r t h a n a p e r s i s t e n t m e c h a n i s m (i.e., p u l m o n a r y e d e m a ) . T h e s e o b s e r v a t i o n s h a v e r e c e n t l y b e e n c o r r o b o r a t e d b y M c K e n z i e et a l . [140] i n a g r o u p o f w e l l - t r a i n e d m a l e c y c l i s t s . G i v e n t h e p a u c i t y o f d a t a e x a m i n i n g E I H i n w o m e n , i t i s d i f f i c u l t t o d r a w s u b s t a n t i a l c o n c l u s i o n s . H o w e v e r , t h e p a t t e r n o f E I H a p p e a r s t o b e d i f f e r e n t b e t w e e n m e n a n d w o m e n . T h e i n c i d e n c e o f E I H i n w o m e n n e e d s t o b e w e l l e s t a b l i s h e d b e f o r e u s e f u l g e n d e r c o m p a r i s o n s c a n b e m a d e . M e c h a n i s m ( s ) r e s p o n s i b l e f o r E I H m a y b e d i f f e r e n t b e t w e e n m e n a n d w o m e n a n d g e n d e r c o m p a r i s o n s m a y h e l p t o e l u c i d a t e t h e c a u s a t i v e f a c t o r s o f E I H . 9 4 5. A G E T h e d e v e l o p m e n t o f E I H h a s b e e n d o c u m e n t e d i n o l d e r a t h l e t e s [ 1 4 9 , 150, 1 7 9 ] . F e w s t u d i e s h a v e b e e n c o m p l e t e d o n t h i s g r o u p o f a t h l e t e s , h o w e v e r s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n s o f Pa02 a n d Sa02 a r e s e e n at V C ^ m a x . E I H m a y o c c u r m o r e f r e q u e n t l y i n o l d e r a t h l e t e s t h a n y o u n g a t h l e t e s . S e v e n t y p e r c e n t o f o l d e r a t h l e t e s h a v e b e e n s h o w n t o e x p e r i e n c e E I H [ 1 3 4 ] . P r e f a u t et a l . [ 1 7 9 ] d e s c r i b e d a d i f f e r e n t p a t t e r n o f E I H b e t w e e n o l d e r a n d y o u n g e r a t h l e t e s . F o r t h e s a m e a b s o l u t e w o r k l o a d , t h e d r o p i n Pa02 w a s g r e a t e r i n o l d e r a t h l e t e s f o r t r a i n i n g c o n d i t i o n s l e s s r i g o r o u s t h a n i n y o u n g a t h l e t e s (i.e., t r a i n i n g i n t e n s i t y l o w e r i n o l d e r a t h l e t e s ) . T h e p a t t e r n o f w i d e n i n g [A-a]DC>2 w a s s i m i l a r b e t w e e n y o u n g a n d o l d a t h l e t e s , b u t w a s g r e a t e r i n m a g n i t u d e t h e o l d e r g r o u p at a g i v e n %VC>2max. It i s k n o w n t h a t t h e n o r m a l a g i n g p r o c e s s r e d u c e s l u n g e l a s t i c r e c o i l a n d i n c r e a s e s t h e s t i f f n e s s o f t h e c h e s t w a l l . T h i s c a n r e s u l t i n r e d u c e d v i t a l c a p a c i t y a n d e x p i r a t o r y f l o w r a t e s , t h u s t h e M E F V l o o p i s r e d u c e d . W h e t h e r o r n o t t h e o l d e r a t h l e t e i s m e c h a n i c a l l y c o n s t r a i n e d d u r i n g e x e r c i s e , r e s u l t i n g i n E I H , r e m a i n s t o b e i n v e s t i g a t e d a d e q u a t e l y . 6. S U M M A R Y E x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a n e g a t i v e l y a f f e c t s V C ^ m a x a n d e x e r c i s e p e r f o r m a n c e c a p a c i t y i n h i g h l y t r a i n e d m a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s . E I H a l s o a f f e c t s w o m e n a n d o l d e r a t h l e t e s . E I H i s l i k e l y a m u l t i f a c t o r i a l p h e n o m e n o n r e l a t e d t o d i f f u s i o n l i m i t a t i o n s , i n a p p r o p r i a t e e x e r c i s e v e n t i l a t i o n , a n d i n e q u a l i t y o f V A / Q . T h e r e l a t i v e c o n t r i b u t i o n o f e a c h p o s t u l a t e d c a u s e r e m a i n s d e b a t a b l e . F u r t h e r s t u d y i s r e q u i r e d t o c o m p l e t e l y e x a m i n e t h e r o l e o f h y p o v e n t i l a t i o n a n d t h e c o m p l e x v e n t i l a t o r y c o n t r o l m e c h a n i s m s i n v o l v e d . S t r e s s - f a i l u r e o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f p u l m o n a r y e d e m a c a n n o t y e t b e c o n f i r m e d o r r e f u t e d f r o m t h e a v a i l a b l e 9 5 data. A l t h o u g h n o t y e t d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e , t h e m e c h a n i s m ( s ) f o r E I H a r e p o s s i b l y v a r i e d b e t w e e n i n d i v i d u a l s . S i n g l e - s u b j e c t d e s i g n s t u d i e s m a y p o s s i b l y r e v e a l t h i s . T o b o r r o w t h e w o r d s o f D r . J. A . D e m p s e y " . . . g i v e n t h e l o n g l i s t o f o u r s t i l l u n t e s t e d s p e c u l a t i o n s , w e c o u l d u s e a b i t m o r e d a t a " [ 4 5 ] . 9 6 APPENDIX B REVIEW OF LITERATURE: EXHALED NITRIC OXIDE 1. INTRODUCTION E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d n i t r i c o x i d e ( N O ) h a s b e e n d e t e c t e d i n t h e e x h a l e d a i r o f h u m a n s [72] a n d t h e a m o u n t o f e x h a l e d N O i s a l t e r e d d u r i n g e x e r c i s e [ 1 3 0 , 1 6 7 ] . It i s n o w w e l l e s t a b l i s h e d t h a t N O i s p r o d u c e d i n a v a r i e t y o f b o t h h u m a n a n d a n i m a l c e l l s w i t h n u m e r o u s b i o l o g i c a l f u n c t i o n s . N O i s b e l i e v e d t o e x e r t r e g u l a t o r y f u n c t i o n s i n t h e c i r c u l a t o r y , p u l m o n a r y , n e r v o u s a n d i m m u n e s y s t e m s . E x p i r a t o r y N O c o n c e n t r a t i o n s (CNO) a n d t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O (VNO) h a v e b e e n e x a m i n e d d u r i n g p h y s i c a l e x e r c i s e . It i s b e l i e v e d t h a t t h e f o r m a t i o n o f N O m a y p l a y a r o l e i n t h e n o r m a l p u l m o n a r y r e s p o n s e t o e x e r c i s e . T h i s i s a c o n t e m p o r a r y i s s u e o f r e l e v a n c e t o e x e r c i s e s c i e n t i s t s . H o w e v e r , t h e e f f e c t s a n d r e l e v a n c e o f N O t o e x e r c i s e a r e n o t y e t c o m p l e t e l y u n d e r s t o o d . T h i s r e v i e w s u m m a r i z e s t h e c u r r e n t l i t e r a t u r e o f t h e p h y s i o l o g y o f N O , e x p i r a t o r y N O , a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e x h a l e d N O a n d e x e r c i s e . 2. PHYSIOLOGY OF NITRIC OXIDE N O i s p r o d u c e d f r o m o n e o f t h e n i t r o g e n a t o m s o f t h e N - g u a n i d i n o t e r m i n a l s o f t h e c o m m o n a m i n o a c i d L - a r g i n i n e a n d m o l e c u l a r o x y g e n . I n a d d i t i o n t o N O , c i t r u l l i n e i s a p r o d u c t o f t h i s r e a c t i o n . T h e L - f o r m o f a r g i n i n e i s s p e c i f i c t o t h e r e a c t i o n , as a n u m b e r o f a n a l o g s a n d t h e D - e n a n t i o m e r o f a r g i n i n e a r e i n a c t i v e . P r o d u c t i o n o f N O o c c u r s v i a a m e t a b o l i c p a t h w a y r e q u i r i n g a n i s o f o r m o f t h e e n z y m e N O s y n t h a s e ( N O S ) , c a l c i u m ( C a 2 + ) , n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e , t e t r a h y d r o b i o p t e r i n , f l a v i n a d e n i n e d i n u c l e o t i d e , f l a v i n m o n o n u c l e o t i d e , a n d c a l m o d u l i n d e p e n d i n g o n t h e c e l l u l a r l o c a t i o n a n d i s o f o r m o f N O S [ 8 5 ] . T h r e e p r i m a r y i s o f o r m s o f N O S e x i s t ; ( 1 ) c o n s t i t u t i v e f o r m , d e p e n d e n t o n C a 2 + a n d c a l m o d u l i n f o u n d i n n e u r a l 9 7 t i s s u e ( n N O S ) , ( 2 ) C a 2 + / c a l m o d u l i n d e p e n d e n t c o n s t i t u t i v e e n z y m e f o u n d i n e n d o t h e l i a l c e l l s ( e N O S ) , a n d ( 3 ) C a 2 + i n d e p e n d e n t f o r m i s o l a t e d f r o m m a c r o p h a g e s a n d v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s f o l l o w i n g i n d u c t i o n w i t h s p e c i f i c c y t o k i n e s ( i N O S ) . D e s p i t e e x t e n s i v e r e s e a r c h , t h e s p e c i f i c m e c h a n i s m f o r t h e N O S o x i d a t i o n o f L - a r g i n i n e t o N O r e m a i n s u n c l e a r . It i s k n o w n t h a t t h e m o r e a c t i v e f o r m s o f N O S a r e t h e c o n s t i t u t i v e f o r m s ( n N O S a n d e N O S ) . A c t i v a t i o n o f i N O S r e q u i r e s g e n e t r a n s c r i p t i o n , t h e r e f o r e i n c r e a s e d N O p r o d u c t i o n o c c u r s s e v e r a l h o u r s a f t e r e x p o s u r e t o s t i m u l i as c o m p a r e d t o t h e c o n s t i t u t i v e f o r m s w h i c h c a n b e a c t i v a t e d p h a r m a c o l o g i c a l l y o r p h y s i c a l l y w i t h i n s e c o n d s o r m i n u t e s . T h e p r o d u c t i o n o f N O i s b e l i e v e d t o c a u s e r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e c e l l s v i a a s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m . N O a c t i v a t e s g u a n y l a t e c y c l a s e ( G C ) , t h e e n z y m e w h i c h s t i m u l a t e s t h e c o n v e r s i o n o f 3', 5 ' - c y c l i c g u a n o s i n e t r i p h o s p h a t e ( G T P ) t o 3', 5 ' - c y c l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ( c G M P ) . T w o m a j o r s u b t y p e s o f G C e x i s t ; p a r t i c u l a t e g u a n y l a t e c y c l a s e ( p G C ) a n d t h e m o r e a c t i v e s o l u b l e g u a n y l a t e c y c l a s e ( s G C ) . T h e p r e s e n c e o f a c G M P - d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e a l s o a p p e a r s o b l i g a t o r y f o r t h e a c t i v a t i o n o f c G M P [ 8 5 ] . T h e N O - c G M P s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m c a u s e s r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e b y d e c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e c a l c i u m ( C a 2 + ) i n s m o o t h m u s c l e c y t o s o l . T h r e e m e c h a n i s m s h a v e b e e n p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h e s m o o t h m u s c l e r e l a x a n t p r o p e r t i e s o f c G M P ; (1) c G M P m a y s t i m u l a t e C a 2 + e x t r u s i o n b y a c t i v a t i o n o f t h e C a 2 + - A T P a s e o n t h e p l a s m a m e m b r a n e [ 1 7 1 , 2 1 1 ] ; ( 2 ) c G M P m a y f a c i l i t a t e u p t a k e o f C a 2 + i n t o t h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m b y a c t i v a t i o n o f a C a 2 + - A T P a s e [ 1 8 4 , 2 2 7 ] ; (3) N a + - C a 2 + e x c h a n g e [ 6 3 ] . N i t r i c o x i d e - r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e i s a n i m p o r t a n t p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s , y e t t h e r e i s n o c o n s e n s u s o n t h e m e c h a n i s m o f d e c r e a s e d C a 2 + . It i s p o s s i b l e t h a t a c o m b i n a t i o n o f t h e a f o r e m e n t i o n e d f a c t o r s l e a d s t o a l o w e r i n g o f C a 2 + . 3. E X H A L E D N I T R I C O X I D E E x h a l e d e n d o g e n o u s N O w a s first d o c u m e n t e d i n t h e e x p i r e d g a s o f r a b b i t s , g u i n e a p i g s a n d h u m a n s u s i n g c h e m i l u m i n e s c e n c e [ 7 2 ] . T h e p r e s e n c e o f N O i n h u m a n b r e a t h h a s b e e n c o n f i r m e d u s i n g g a s c h r o m a t o g r a p h y - m a s s s p e c t r o m e t r y [ 1 2 4 ] . I n d e e d , n u m e r o u s s t u d i e s h a v e d e t e c t e d N O i n t h e a i r o f n o r m a l , h e a l t h y h u m a n s ( T a b l e 6) a n d i n m a n y d i f f e r e n t a n i m a l s p e c i e s [ 2 0 6 ] . R e p o r t e d h u m a n v a l u e s o f e x p i r e d N O a r e v a r i a b l e , r a n g i n g from 2 t o 8 0 p p b . D i s c r e p a n c y b e t w e e n s t u d i e s c a n b e a t t r i b u t e d t o t h r e e m e t h o d o l o g i c a l c o n c e r n s . F i r s t l y , g a s c o l l e c t i o n h a s b e e n d o n e u s i n g a v a r i e t y o f e x h a l a t i o n m a n e u v e r s ; d i r e c t e x h a l a t i o n , b r e a t h - h o l d i n g , u s e o f n o s e c l i p , u s e o f a f a c e m a s k , fixed e x p i r a t o r y f l o w rate, d i r e c t s a m p l i n g v s . m i x i n g c h a m b e r , a n d p o s i t i v e e n d e x p i r a t o r y p r e s s u r e s [ 7 1 ] . E x h a l e d N O c o n c e n t r a t i o n s a r e s e n s i t i v e t o e x p i r a t o r y f l o w r a t e s w h e r e N O c a n r i s e 1 1 - f o l d a s f l o w i n c r e a s e s [ 2 1 4 ] . T o date, t h e r e i s n o s t a n d a r d i z e d m e a s u r e m e n t t e c h n i q u e , h o w e v e r t h e s i n g l e - b r e a t h m e a s u r e m e n t i s g a i n i n g a c c e p t a n c e [ 8 6 ] . G i v e n t h e r a n g e o f N O v a l u e s r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e , i t i m p o r t a n t t o b e c o g n i z a n t o f t h e m e a s u r e m e n t t e c h n i q u e u s e d w h e n i n t e r p r e t i n g a n d c o m p a r i n g r e s u l t s . S e c o n d l y , m i x i n g o f n a s a l a n d l o w e r a i r w a y a i r g a s e s c a n s i g n i f i c a n t l y e l e v a t e N O c o n c e n t r a t i o n s . T h e u p p e r a i r w a y s , e s p e c i a l l y t h e n o s e , c o n t r i b u t e t h e l a r g e s t a m o u n t o f N O t o e x h a l e d a i r [113, 193, 2 0 5 ] . T h e p r o p o r t i o n o f e x h a l e d N O d e r i v e d from t h e l o w e r a i r w a y s r a n g e s f r o m 9 0 % [ 2 0 5 ] t o 5 0 % [ 1 6 7 ] . T h e r e i s c o n s i d e r a b l e d e b a t e s u r r o u n d i n g t h e p r o p o r t i o n o f N O f r o m l o w e r v s . u p p e r a i r w a y , y e t i t a p p e a r s r e a s o n a b l e t o c o n c l u d e t h a t s o m e p o r t i o n o f e x h a l e d N O i s o f a l o w e r a i r w a y o r i g i n . L a s t l y , N O i s h i g h l y r e a c t i v e w i t h o x y g e n a n d v a r i o u s s y n t h e t i c m a t e r i a l s . S t u d i e s t h a t d o n o t a c c o u n t f o r t h i s c a n h a v e e r r o n e o u s N O v a l u e s d e p e n d i n g o n t h e r e a c t i v i t y o r a b s o r b e n c y o f t h e e q u i p m e n t t o N O . 99 4. E X H A L E D NITRIC OXIDE DURING E X E R C I S E E x e r c i s e a l t e r s n i t r i c o x i d e c o n c e n t r a t i o n (CNO) a n d p r o d u c t i o n r a t e (VNO). O n l y t w o i n v e s t i g a t i o n s h a v e r e p o r t e d n o c h a n g e i n CNO d u r i n g e x e r c i s e [19, 100], m o s t e x i s t i n g d a t a p o i n t s t o a d e c r e a s e i n CNO d u r i n g e x e r c i s e ( T a b l e 6). CNO i n t h e n a s a l p a s s a g e s i s p r e d o m i n a n t i n r e s t i n g h u m a n s w i t h t h e l o w e r a i r w a y s c o n t r i b u t i n g a s m a l l e r f r a c t i o n [113, 193, 205]. T h e c o n t r i b u t i o n o f t h e n a s a l p a s s a g e s t o e x h a l e d N O h a s r e c e n t l y b e e n o b s e r v e d t o d e c r e a s e d u r i n g e x e r c i s e [127, 167, 192], w h i l e t h e c o n t r i b u t i o n o f l o w e r a i r w a y s i n c r e a s e s [167]. N a s a l l e v e l s o f N O a p p e a r t o d r o p r a p i d l y i n r e s p o n s e t o e x e r c i s e . N a s a l c a v i t y N O l e v e l s d r o p p e d 47% a f t e r o n l y o n e m i n u t e o f e x e r c i s e c o m p a r e d w i t h r e s t w i t h a m a x i m a l r e d u c t i o n o f 76% d u r i n g h e a v y w o r k [127]. T h e m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g t h e r e d u c t i o n i n CNO c a n o n l y b e s p e c u l a t e d o n at t h i s stage. A t f i r s t i n s p e c t i o n , i t w o u l d s e e m t h a t CNO i s d e c r e a s e d d u r i n g e x e r c i s e d u e t o i n c r e a s e d v e n t i l a t i o n . H o w e v e r , i t h a s b e e n c a l c u l a t e d t h a t t h e d e c r e a s e d n a s a l CNO c a n n o t b e e x p l a i n e d m e r e l y b y d i l u t i o n [127]. It i s p o s s i b l e t h a t d u r i n g e x e r c i s e , a s h i f t o c c u r s w h e r e a g r e a t e r p e r c e n t a g e o f t o t a l CNO c o m e s f r o m a l o w e r a i r w a y s o u r c e r a t h e r t h a n t h e n a s a l c a v i t y [167]. T h e s h i f t m a y b e r e f l e c t i v e o f a c h a n g e f r o m n a s a l t o o r a l b r e a t h i n g at t h e o n s e t o f e x e r c i s e e x p l a i n i n g t h e i m m e d i a t e d e c r e a s e i n CNO [127]. M u c o s a l b l o o d flow i s r e d u c e d d u r i n g e x e r c i s e i n b o t h t h e s i n u s [57] a n d t h e n o s e [154]. R e g i o n a l d i f f e r e n c e s i n N O p r o d u c t i o n d u r i n g e x e r c i s e l i k e l y e x i s t . A n i n c r e a s e i n e n d o t h e l i a l p r o d u c t i o n c o u l d , i n f a c t , e x p l a i n t h e h i g h e r a m o u n t s o f N O f o u n d i n o r a l l y e x h a l e d a i r d u r i n g e x e r c i s e s i n c e N O d e r i v e d from t h e p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m m a y e n t e r t h e a i r w a y l u m e n v i a t h e a l v e o l i . T h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O (VNO) i s t h e p r o d u c t o f e x p i r e d N O c o n c e n t r a t i o n a n d V E (VNO = N O x VE) . V N O i n c r e a s e s w i t h p h y s i c a l w o r k ( T a b l e 6). T h e r e i s c o n s i d e r a b l e v a r i a b i l i t y 1 0 0 r e p o r t e d i n t h e r a t e o f e x e r c i s e i n d u c e d i n c r e a s e d VNO. O n e d i f f i c u l t y i n i n t e r p r e t i n g t h e d a t a i s a l a c k o f c o n s i s t e n c y i n u n i t s . A n o t h e r s o u r c e o f c o n f u s i o n i s t h a t t h e e f f e c t s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g o n V N O d u r i n g r e s t a n d e x e r c i s e h a v e n o t b e e n a d e q u a t e l y e x a m i n e d . It i s w i d e l y a c c e p t e d t h a t p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a f f e c t s t h e c a r d i o v a s c u l a r r e s p o n s e t o e x e r c i s e . T r a i n i n g - i n d u c e d a l t e r a t i o n s t o c a r d i a c o u t p u t ( Q ) , p u l m o n a r y b l o o d f l o w , a n d v e n t i l a t i o n ( V E ) m a y i n f l u e n c e t h e p r o d u c t i o n o f N O . B a s a l C N O h a s b e e n f o u n d t o b e i d e n t i c a l b e t w e e n h i g h a e r o b i c c a p a c i t y a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [40, 130] a n d h i g h e r i n o n e s u b j e c t d e s c r i b e d a s a n a t h l e t e [ 1 9 ] . D u r i n g e x e r c i s e , i t h a s b e e n o b s e r v e d t h a t a t h l e t e s m a i n t a i n a h i g h e r C N O t h a n d o m o d e r a t e l y t r a i n e d a n d s e d e n t a r y i n d i v i d u a l s at a g i v e n e x e r c i s e i n t e n s i t y [ 1 3 0 ] . I n d i s a g r e e m e n t w i t h t h e s e d a t a , n o d i f f e r e n c e i n C N O w a s f o u n d b e t w e e n t r a i n e d m e n , s e d e n t a r y w o m e n , a n d s e d e n t a r y m e n at r e s t o r d u r i n g c y c l e e x e r c i s e . [ 4 0 ] T h e d i s s i m i l a r r e s u l t s m a y b e r e l a t e d t o t h e d i f f e r e n t l e v e l s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a n d m a x i m a l a e r o b i c c a p a c i t i e s o f t h e r e s p e c t i v e a t h l e t i c g r o u p s ; 4.4 1-min" 1 [ 4 0 ] a n d 5.6 1-min' 1 [ 1 3 0 ] . T h e s e t w o g r o u p s w o u l d l i k e l y h a v e d i f f e r e n t V E , Q, a n d p u l m o n a r y b l o o d f l o w , t h u s t h e y w o u l d h a v e d i f f e r e n t r a t e s o f N O p r o d u c t i o n . T o date, t h e s e a r e t h e o n l y d a t a a v a i l a b l e a d d r e s s i n g t h i s i s s u e , l e a v i n g t h e q u e s t i o n o f t h e e f f e c t s o f p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g o n b a s a l a n d e x e r c i s i n g C N O u n r e s o l v e d . R e g a r d l e s s , V N O i n c r e a s e s i n b o t h a t h l e t i c a n d n o n - a t h l e t i c p o p u l a t i o n s d u r i n g d y n a m i c e x e r c i s e . A s m e n t i o n e d , t h e r a t e o f i n c r e a s e h a s b e e n r e p o r t e d t o b e d i f f e r e n t b e t w e e n a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [ 1 3 0 ] a n d t h e s a m e [ 4 0 ] . T h i s d i s u n i t y i s p o s s i b l y r e l a t e d t o t h e m e t h o d o f r e p o r t i n g d a t a ( T a b l e 6 ) . W h e n V N O i s e x p r e s s e d p e r u n i t o f b o d y m a s s ( p m o l - k g " 1 - m i n " 1 ) , d i f f e r e n c e s a r e s e e n b e t w e e n a t h l e t e s a n d n o n - a t h l e t e s [ 1 3 0 ] . H o w e v e r , w h e n V N O i s e x p r e s s e d i n a b s o l u t e t e r m s ( n m o l - m i n " 1 ) , n o d i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u p s a r e o b s e r v e d [ 4 0 ] . I n a p r e l i m i n a r y s t u d y o f u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s , P h i l l i p s et a l . [ 1 6 7 ] d e s c r i b e a s t a t i s t i c a l l y 101 s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n e x h a l e d N O o u t p u t a n d b o d y s u r f a c e a r e a (r = 0.59). B a s e d o n t h i s f i n d i n g N O o u t p u t v a l u e s w e r e e x p r e s s e d p e r s q u a r e m e t e r o f b o d y s u r f a c e a r e a . T h e s e r e s u l t s r e q u i r e f u r t h e r s t u d y t o b e c o n f i r m e d o r r e f u t e d . G i v e n t h e s p a r s e d a t a a n d i n c o n s i s t e n c y b e t w e e n s t u d i e s , i t i s d i f f i c u l t t o c o n c l u d e w h a t r o l e p h y s i c a l c o n d i t i o n i n g a n d b o d y s u r f a c e a r e a p l a y s i n t h e d e t e r m i n a t i o n o f V N O . A g r o w i n g b o d y o f e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t e x e r c i s e t r a i n i n g i n c r e a s e s b a s a l n i t r i c o x i d e p r o d u c t i o n i n t h e s y s t e m i c v a s c u l a t u r e [5, 68, 108, 115, 2 1 0 , 2 1 3 , 2 3 2 ] . A l o w e r i n g o f b l o o d p r e s s u r e a n d h e a r t r a t e , a n d a n i n c r e a s e i n c o r o n a r y b l o o d f l o w a n d c a p i l l a r y d e n s i t y o f s k e l e t a l m u s c l e c h a r a c t e r i z e c h r o n i c e x e r c i s e t r a i n i n g . T h e d e c r e a s e i n b l o o d p r e s s u r e m a y b e m e d i a t e d b y a n a u g m e n t e d b a s a l p r o d u c t i o n o f N O a n d i t s s u b s e q u e n t v a s o d i l a t o r y e f f e c t s [ 1 7 2 ] . T h e s i g n i f i c a n c e o f t h i s m a y b e t o s e r v e as a p r o t e c t i v e e f f e c t i n d i s e a s e s t a t e s s u c h as a t h e r o s c l e r o s i s , c a r d i a c f a i l u r e a n d p e r h a p s h y p e r t e n s t i o n [ 1 0 8 , 115], It i s r e a s o n a b l e t o s u g g e s t t h a t a n u p r e g u l a t i o n o f N O p r o d u c t i o n i n t h e s y s t e m i c v a s c u l a t u r e c a u s e d b y t r a i n i n g c o u l d b e m i r r o r e d i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e . T h i s h y p o t h e s i s r e m a i n s t o b e a d e q u a t e l y t e s t e d . 5. NITRIC OXIDE P R O D U C T I O N DURING E X E R C I S E It i s w i d e l y r e p o r t e d t h a t N O i s d e t e c t e d i n t h e e x h a l e d a i r o f h u m a n s . H o w e v e r , t h e o r i g i n a n d s t i m u l i o f e x h a l e d N O a r e p o o r l y u n d e r s t o o d . A b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f w h e r e a n d h o w e x h a l e d N O o r i g i n a t e s i s n e c e s s a r y t o d e t e r m i n e i t s s i g n i f i c a n c e . T h e r e i s c o n t r a d i c t o r y e v i d e n c e t o s u g g e s t t h a t N O i s p r i m a r i l y r e l e a s e d f r o m t h e u p p e r a i r w a y s , l o w e r a i r w a y s o r f r o m b o t h a r e a s . S c h e d i n et a l . [ 2 0 5 ] , u s i n g p a t i e n t s w i t h t r a c h e o s t o m i e s a n d a g r o u p o f a n e s t h e t i z e d h e a l t h y w o m e n , d e t e r m i n e d t h a t t h e l o w e r a i r w a y s a n d l u n g a r e o n e s o u r c e o f N O , b u t t h e q u a n t i t y i s l o w e r c o m p a r e d t o t h e u p p e r a i r w a y s ( 1 0 % l o w e r v s . 9 0 % u p p e r ) . T h e s e i m p o r t a n t 102 d a t a h a v e b e e n c o r r o b o r a t e d b y s e v e r a l g r o u p s s u g g e s t i n g t h a t t h e m a j o r c o n t r i b u t o r t o e x h a l e d N O at r e s t i s t h e n a s a l s p a c e w i t h a l e s s e r a d d i t i o n f r o m t h e l o w e r a i r w a y s [4, 37, 113, 2 0 5 ] . T h e c e l l u l a r s o u r c e o f N O f r o m t h e u p p e r r e s p i r a t o r y t r a c t m a y b e a i r w a y e p i t h e l i a l c e l l s i n a d d i t i o n t o a n a s a l s o u r c e [ 2 1 1 ] . I n c o n t r a s t t o u p p e r a i r w a y d a t a , ~ 5 0 % o f N O i n m i x e d e x p i r e d a i r h a s b e e n f o u n d t o o r i g i n a t e f r o m a l o w e r a i r w a y s o u r c e w h e n a i r f r o m t h e l u n g w a s p a r t i t i o n e d f r o m t h a t o f t h e n a s o p h a r y n x b y b a l l o o n o c c l u s i o n [ 1 6 7 ] . I n s u p p o r t o f a l o w e r a i r w a y o r i g i n , f r a c t i o n a l a l v e o l a r a n d e x p i r e d c o n c e n t r a t i o n o f N O a n d CO2 h a v e b e e n m e a s u r e d a n d i t h a s b e e n p r e d i c t e d t h a t e x h a l e d N O w a s d e r i v e d f r o m a s i m i l a r r e g i o n o f t h e l u n g as CO2 [ 2 7 ] . C o n v e r s e l y , N O l e v e l s h a v e b e e n s h o w n t o r i s e t o a n e a r l y p e a k a n d p l a t e a u , w h i l e CO2 l e v e l s c o n t i n u e t o r i s e a n d p e a k l a t e r d u r i n g e x h a l a t i o n [ 3 7 ] . It i s d i f f i c u l t t o r e c o n c i l e t h e d i s p a r i t y b e t w e e n t h e s e t w o s t u d i e s . A l o w e r a i r w a y o r i g i n o f e x h a l e d N O h a s a l s o b e e n d o c u m e n t e d i n b o t h n o r m a l [111, 166] a n d a s t h m a t i c i n d i v i d u a l s [ 1 11]. T h e c e l l u l a r s o u r c e o f N O i n t h e l o w e r r e s p i r a t o r y t r a c t r e m a i n s u n c e r t a i n , h o w e v e r , s t u d i e s w i t h i s o l a t e d p e r f u s e d p i g l u n g p r e p a r a t i o n s u g g e s t s a n a l v e o l a r s u r f a c e o r i g i n , r a t h e r t h a n t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n , [44] a n d m a y b e d e r i v e d f r o m e n d o t h e l i a l N O s y n t h a s e e x p r e s s e d i n t h e a l v e o l a r w a l l s o f n o r m a l l u n g s [ 1 1 7 ] . B a s e d o n t h e a v a i l a b l e data, i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t m i x e d e x p i r e d a i r c o n t a i n s b o t h a f r a c t i o n o f l o w e r a n d u p p e r a i r w a y d e r i v e d N O . M o r e N O i s l i k e l y d e r i v e d f r o m t h e u p p e r a i r w a y s a n d n a s a l p a s s a g e s t h a n t h e l o w e r a i r w a y s at r e s t , y e t t h e r e s p e c t i v e p r o p o r t i o n s r e m a i n u n c e r t a i n . D u r i n g e x e r c i s e , l o w e r a i r w a y s o u r c e s o f N O m a y b e c o m e m o r e p r o n o u n c e d . G i v e n t h a t t h e s i t e o f N O p r o d u c t i o n i s d e b a t a b l e , t h e s t i m u l u s f o r p r o d u c t i o n r e m a i n s e q u a l l y o b s c u r e . H o w e v e r , t w o s c h o o l s o f t h o u g h t h a v e e m e r g e d i n t h e l i t e r a t u r e ; i n c r e a s e d p u l m o n a r y b l o o d f l o w [19, 100, 1 3 0 ] a n d i n c r e a s e d v e n t i l a t i o n [ 1 6 6 , 167, 169, 2 1 9 ] . I n t h e 103 p e r i p h e r a l v a s c u l a t u r e , a n i n c r e a s e i n s h e a r s t r e s s l e a d s t o e n h a n c e d e n d o t h e l i a l N O r e l e a s e [163]. S h e a r s t r e s s o n t h e b l o o d v e s s e l w a l l a r i s e s f r o m t h e f r i c t i o n a l f o r c e c a u s e d b y b l o o d f l o w , a l t h o u g h o t h e r p h y s i c a l s t i m u l i s u c h as p u l s a t i l i t y a n d c h a n g e s i n t r a n s m u r a l p r e s s u r e m a y b e i m p o r t a n t [170, 201]. It i s r e c o g n i z e d t h a t a n a c u t e i n c r e a s e i n b l o o d f l o w w i l l l e a d t o a n i n c r e a s e i n N O p r o d u c t i o n a n d a r e l a x a t i o n o f u n d e r l y i n g s m o o t h m u s c l e . It i s b e l i e v e d t h a t s h e a r s t r e s s c a u s e s d e f o r m a t i o n o f e n d o t h e l i a l c e l l s a n d i n i t i a t e s t h e N O - c G M P s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m c a u s i n g c h a n g e s i n s m o o t h m u s c l e t o n e [142, 242]. H o w e v e r , t h e s h e a r s t r e s s - v a s o d i l a t i o n r e s p o n s e w i t h i n t h e p u l m o n a r y a r c h i t e c t u r e i s n o t a s c l e a r l y d e f i n e d as i n t h e p e r i p h e r a l v a s c u l a t u r e . M u c h e v i d e n c e f o r a s h e a r s t r e s s / p u l m o n a r y e n d o t h e l i u m s o u r c e o f N O i n e x p i r e d a i r i s i n d i r e c t ; s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t p o s i t i v e c o r r e l a t i o n s a r e s e e n b e t w e e n V N O a n d h e a r t rate, VO2, VCO2, VE, a n d c a r d i a c i n d e x [40, 100, 130, 167, 169]. W h i l e t h e s e d a t a p r o v i d e s o m e i n s i g h t , it i s d i f f i c u l t t o e x t r a p o l a t e from c o r r e l a t i v e e v i d e n c e as t o t h e c a u s a t i v e f a c t o r s i n v o l v e d w i t h i n c r e a s e d V N O d u r i n g e x e r c i s e . S e v e r a l s t u d i e s h a v e a t t e m p t e d t o m a n i p u l a t e t h e v a r i a b l e s t h a t c o u l d a l t e r VNO. TO d e t e r m i n e t h e e f f e c t s o f a l t e r e d p u l m o n a r y b l o o d f l o w , P o g l i a g h i et a l . [169] m e a s u r e d V N O w i t h h e a d - o u t w a t e r i m m e r s i o n ( T p u l m o n a r y b l o o d f l o w ) o r i n c r e a s e d g r a v i t y (I p u l m o n a r y b l o o d f l o w ) at r e s t a n d d u r i n g c y c l i n g . N o d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d b e t w e e n c o n d i t i o n s at s i m i l a r l e v e l s o f v e n t i l a t i o n a n d i t w a s c o n c l u d e d t h a t a l t e r i n g p u l m o n a r y v a s c u l a r e n d o t h e l i a l s t r e s s d o e s n o t a l t e r l u n g o u t p u t o f N O . D e s p i t e t h e u n i q u e n e s s o f t h e s e d a t a , t h e y r e m a i n d i f f i c u l t t o i n t e r p r e t as n o p u l m o n a r y m e a s u r e s w e r e m a d e a n d i t i s u n c e r t a i n t o w h a t e x t e n t a s h e a r s t r e s s r e s p o n s e o c c u r r e d . O t h e r s t u d i e s h a v e a t t e m p t e d t o m a n i p u l a t e p u l m o n a r y b l o o d f l o w w i t h d o b u t a m i n e i n f u s i o n [167]. D o b u t a m i n e i n f u s i o n d i d n o t i n c r e a s e N O p r o d u c t i o n a s c o m p a r e d t o e x e r c i s e . H o w e v e r , c a u t i o n m u s t b e t a k e n f o r r u l i n g o u t a v a s c u l a r 1 0 4 o r i g i n o f N O , as t h e l e v e l o f e x e r c i s e w a s o n l y m o d e r a t e . P o s s i b l y , a n e f f e c t o f i n c r e a s e d b l o o d f l o w o n i n c r e a s e d V N O o u t p u t w o u l d b e e v i d e n t at a h i g h e r e x e r c i s e i n t e n s i t y . T h e m o s t p h y s i o l o g i c a l m e t h o d o f i n c r e a s i n g c a r d i a c o u t p u t a n d s k e l e t a l a n d c o r o n a r y b l o o d f l o w i s t h r o u g h e x e r c i s e . M o r e o v e r , i t w a s a l s o o b s e r v e d t h a t m e a n V N O w a s i n c r e a s e d d u r i n g d o b u t a m i n e i n f u s i o n c o m p a r e d w i t h r e s t c o n t r o l VNO. I n t e r e s t i n g l y , p a t i e n t s w i t h h e a r t d i s e a s e h a v e d e c r e a s e d b a s a l p r o d u c t i o n o f e x p i r e d N O [ 2 2 0 ] . W h i l e n o t c o n c l u s i v e , t h e s e d a t a i m p l y t h a t i m p a i r e d c a r d i a c f u n c t i o n r e d u c e s t h e s h e a r s t r e s s r e s p o n s e o f p u l m o n a r y e n d o t h e l i a l c e l l s a n d i s r e f l e c t e d i n b a s a l N O l e v e l s . T h e s t i m u l u s f o r N O p r o d u c t i o n d u r i n g r e s t o r e x e r c i s e w i l l l i k e l y n e e d t o b e r e s o l v e d u s i n g a n a n i m a l m o d e l . I n d e e d , e v i d e n c e f r o m a n i s o l a t e d p i g l u n g p r e p a r a t i o n i n d i c a t e s t h a t t h e p u l m o n a r y v a s c u l a r e n d o t h e l i u m l i k e l y c o n t r i b u t e s t o t h e N O f o u n d i n e x h a l e d a i r [ 4 4 ] . F r o m t h e s e d a t a , i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t t h e l u n g i t s e l f c a n s y n t h e s i z e a d e q u a t e N O t o a c c o u n t f o r C N O s e e n i n e x h a l e d air. H o w e v e r , i t i s n o t c l e a r i f t h e c e l l s w i t h i n t h e l u n g a r e i n f a c t t h e s o u r c e o f e x h a l e d N O i n a n i n t a c t a n i m a l m o d e l o r h u m a n . P r e s e n t l y , a n o n - e n d o t h e l i a l s o u r c e o f N O c a n n o t b e c o m p l e t e l y r u l e d out. V o l u n t a r y i n c r e a s e s i n v e n t i l a t i o n w i t h o u t e x e r c i s e h a v e b e e n u s e d i n a n a t t e m p t t o d e t e r m i n e t h e s i t e o f r e l e a s e o f e x h a l e d N O [19, 100, 166, 1 6 7 ] . B y i n c r e a s i n g v o l u n t a r y v e n t i l a t i o n V N O i n c r e a s e s . S t r e t c h i n g o f t h e l u n g p a r e n c h y m a o r a i r w a y e p i t h e l i a b y p o s i t i v e e n d e x p i r a t o r y p r e s s u r e i n c r e a s e s V N O i n r a b b i t s [ 1 6 5 , 2 1 9 ] . It i s t h e r e f o r e p o s s i b l e t h a t c h a n g i n g v e n t i l a t i o n a l t e r s VNO. T h e o b s e r v a t i o n s o f l u n g d i s t e n t i o n e f f e c t s o n e x h a l e d N O s u g g e s t t h e p o s s i b i l i t y o f s t r e t c h r e c e p t o r s c o u p l e d t o N O f o r m a t i o n w i t h i n t h e l u n g . F u r t h e r s t u d y i s r e q u i r e d t o f u l l y e x a m i n e t h i s h y p o t h e s i s . 105 6. SIGNIFICANCE O F E X H A L E D NITRIC OXIDE E n d o g e n o u s l y p r o d u c e d p u l m o n a r y N O h a s b e e n f o u n d t o h a v e s e v e r a l p h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s . P o s s i b l e r o l e s i n c l u d e V A / Q m a t c h i n g , m a i n t e n a n c e o f l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e , a n d a i r w a y r e l a x a t i o n . T h e i d e a t h a t a n o p t i m a l V A / Q r a t i o m a y b e r e g u l a t e d b y N O i s s u p p o r t e d b y d a t a s h o w i n g h y p o x i a i n a n e s t h e t i z e d a n i m a l s u p o n a d m i n i s t r a t i o n o f N O S i n h i b i t o r s [163]. T h e i m p o r t a n c e o f N O i s e v i d e n t w h e n i n s p i r e d N O i n d u c e s p u l m o n a r y v a s o d i l a t i o n a n d i m p r o v e s V A / Q r e l a t i o n s h i p s [60, 168, 182, 197]. E n d o g e n o u s N O w a s r e c e n t l y f o u n d t o b e c r i t i c a l t o t h e m a i n t e n a n c e o f a l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e i n e N O S k n o c k o u t m i c e w h o d e v e l o p e d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n [55]. It i s t h o u g h t t h a t N O i s c o n t i n u o u s l y r e l e a s e d t o m a i n t a i n p u l m o n a r y a r t e r i a l t o n e , s y s t e m i c p r e s s u r e , a n d c a r d i a c o u t p u t [218]. P a t i e n t s w i t h h e a r t d i s e a s e h a v e r e d u c e d N O l e v e l s , p e r h a p s e x p l a i n i n g w h y t h e y e x h i b i t a n i n c r e a s e d v a s o c o n s t r i c t i o n o f t h e i r p u l m o n a r y b l o o d v e s s e l s [220]. It w o u l d s e e m t h a t e n d o g e n o u s l y p r o d u c e d N O i s n e c e s s a r y f o r m a i n t e n a n c e o f V A / Q m a t c h i n g a n d a l o w p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e , t h e e x t e n t t o w h i c h e x p i r e d c o n c e n t r a t i o n s o f e x h a l e d N O r e f l e c t t h i s p r o c e s s r e q u i r e s c l a r i f i c a t i o n . N O h a s a l s o b e e n d e t e c t e d i n a s t h m a t i c p a t i e n t s a n d i s e l e v a t e d i n c o m p a r i s o n t o n o n a s t h m a t i c s [4, 111, 112]. T h e i n c r e a s e i n e x h a l e d N O i n a s t h m a t i c s l i k e l y r e f l e c t s i n c r e a s e d a c t i v i t y o f i N O S t h a t m a y b e i n d u c e d b y i n f l a m m a t o r y c y t o k i n e s [73]. E x h a l e d N O m a y r e f l e c t a i r w a y i n f l a m m a t i o n i n a s t h m a , a n d m a y b e u s e d a s m e a n s o f m o n i t o r i n g i n f l a m m a t o r y e v e n t s [18]. D u r i n g e x e r c i s e Q i n c r e a s e s i n p r o p o r t i o n t o e x e r c i s e i n t e n s i t y a n d t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i s a b l e t o a c c o m m o d a t e t h e i n c r e a s e w i t h l i t t l e r i s e i n p u l m o n a r y p r e s s u r e . T h i s i s d u e t o t h e d i s t e n s i o n a n d r e c r u i t m e n t o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s . It h a s b e e n t r a d i t i o n a l l y t h o u g h t 106 t h a t t h i s p r o c e s s i s p a s s i v e i n n a t u r e w h e r e t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i s f u l l y r e c r u i t e d . It i s o n l y p o s s i b l e t o s p e c u l a t e at t h i s s t a g e , h o w e v e r i t s e e m s l i k e l y t h a t N O m a y a i d i n m e d i a t i n g t h e V A / Q r e s p o n s e d u r i n g e x e r c i s e . F u r t h e r r e s e a r c h i s r e q u i r e d t o d e t e r m i n e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n e x e r c i s e , N O , p u l m o n a r y p r e s s u r e s a n d V A / Q r e l a t i o n s h i p s . P a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ( C O P D ) w h o i n h a l e d 40 p a r t s p e r m i l l i o n o f N O d u r i n g s u b m a x i m a l e x e r c i s e i m p r o v e d V A / Q r e l a t i o n s h i p s a n d Pa02 c o m p a r e d t o b r e a t h i n g r o o m a i r [196, 197]. I n t e r e s t i n g l y , s o m e h i g h l y t r a i n e d a t h l e t e s e x p e r i e n c e h y p o x e m i a d u r i n g h e a v y e x e r c i s e [48, 91]. A p p r o x i m a t e l y 2/3 o f t h e i r h y p o x e m i a c a n b e e x p l a i n e d b y a V A / Q m i s m a t c h [93]. T h e p o s s i b l e r o l e o f N O i n t h i s p h e n o m e n o n h a s y e t t o b e e x a m i n e d . 7. S U M M A R Y N i t r i c o x i d e i s p r e s e n t i n v a r y i n g c o n c e n t r a t i o n s i n t h e e x h a l e d a i r o f e x e r c i s i n g h u m a n s . T h e c o n c e n t r a t i o n d e c r e a s e s w i t h e x e r c i s e i n t e n s i t y , w h i l e t h e p r o d u c t i o n r a t e o f N O i n c r e a s e s . W i t h e x e r c i s e , t h e l o w e r a i r w a y s i n c r e a s e t h e i r p r o d u c t i o n r a t e w h i l e n a s a l p r o d u c t i o n d e c r e a s e s . N O m a y b e p a r t l y r e s p o n s i b l e f o r t h e n o r m a l p u l m o n a r y r e s p o n s e t o e x e r c i s e a n d e x h a l e d N O m a y r e f l e c t t h i s p r o c e s s . A t t h e p r e s e n t t i m e , t h e r e i s c o n s i d e r a b l e d e b a t e i n t h e n i t r i c o x i d e l i t e r a t u r e . F u r t h e r r e s e a r c h i s w a r r a n t e d t o d e t e r m i n e t h e r o l e o f N O i n t h e p u l m o n a r y r e s p o n s e t o e x e r c i s e i n n o r m a l , a t h l e t i c , a n d c l i n i c a l p o p u l a t i o n s . 1 0 7 T A B L E 6. P u b l i s h e d v a l u e s f o r e x h a l e d n i t r i c o x i d e d u r i n g r e s t a n d e x e r c i s e . Author Exercise Subjects Basal C N O Exercise C N O Basal V N O Exercise V N O Persson [166] cycling submaxial NR n= 12 male ? female ? 10 ppb 6 ppb 10 nl/min 30 nl/min Bauer [19] cycling submaximal NR n = 4 male 12.9 ppb 14.3 ppb 72.1 pmol/min/kg 135.6 pmol/min/kg Iwamoto [100] running maximal S n = 8 2 female 6 male 26.3 ppb 26 ppb 12.3 nmol/min NR Matsumoto [135] cycling maximal NR n = 5 male 10 ppb 6 ppb 121 nl/min 398 nl/min Trolin[224] cycling submaximal NR n = 8 4 female 4 male 11.9 ng/1 5.31 ng/1 11 lng/min 209 ng/min Maroun [130] cycling moderate S I A male n = 8/group 12 ppb 11 12 5 ppb 5 9 85 pM/kg/min 86 85 110 pM/kg/min 110 450 Phillips [167] cycling supine submaximal NR n = 8 male ? female ? NR NR 53 nl/min/m2 160 nl/min/m2 Chirpaz-Oddou [40] cycling maximal S male, n = 7 S female, n = 7 A male, n = 8 14.8 ppb 16.2 15.9 9 ppb 10.5 10.5 5 nmol/min 5 6 18 nmol/min 20 37 Pogliaghi [169] cycling maximal S n= 10 male 16.3 ppb 6.1 ppb 137.7 ppb/min 544.7 ppb/min D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : N R = t r a i n i n g s t a t u s n o t r e p o r t e d ; C N O = n i t r i c o x i d e c o n c e n t r a t i o n ; V N O = e x h a l e d n i t r i c o x i d e o u t p u t ; S = s e d e n t a r y ; I = i n t e r m e d i a t e ; A = a t h l e t e ; N R = n o t r e p o r t e d . 108 APPENDIX C R E V I E W O F L I T E R A T U R E : I N H A L E D NITRIC OXIDE DURING E X E R C I S E 1. INTRODUCTION U n t i l r e c e n t l y , n i t r i c o x i d e ( N O ) w a s r e g a r d e d as a t o x i c g a s r e s p o n s i b l e f o r a p o r t i o n o f t h e m o r b i d i t y r e l a t e d t o a i r p o l l u t i o n [ 1 5 8 ] . C u r r e n t l y N O i s r e c o g n i z e d a s a m a j o r e n d o g e n o u s m e d i a t o r o f m u l t i p l e p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e s , a n d t h e u s e o f i n h a l e d N O i s p r e v a l e n t i n a n e s t h e s i a a n d c r i t i c a l c a r e . A l t h o u g h m a n y f i n d i n g s a r e p r e l i m i n a r y , i n h a l e d N O h a s f o u n d a p l a c e i n c l i n i c a l m e d i c i n e . T h e m a g n i t u d e a n d i m p o r t a n c e o f i t s u s e a w a i t s t h e r e s u l t s o f f u r t h e r study. T h i s r e v i e w i s n o t i n t e n d e d t o b e a c o m p r e h e n s i v e r e s o u r c e o f i n h a l e d N O l i t e r a t u r e , r a t h e r i t b r i e f l y s u m m a r i z e s t h e p h y s i o l o g y o f i n h a l e d N O , t h e c l i n i c a l e f f e c t s o f i n h a l e d N O , a n d d e s c r i b e s t h e a v a i l a b l e l i t e r a t u r e e x a m i n i n g i n h a l e d N O d u r i n g e x e r c i s e . 2. P H Y S I O L O G Y O F I N H A L E D NITRIC OXIDE N O w a s r e p o r t e d i n 1 9 8 7 t o b e a n i m p o r t a n t e n d o t h e l i u m - d e r i v e d r e l a x i n g f a c t o r [99, 1 5 5 ] . F u r c h g o t t a n d Z a w a d z k i [62] f i r s t d e m o n s t r a t e d t h a t e n d o t h e l i a l c e l l s m u s t b e p r e s e n t f o r a c e t y l c h o l i n e t o i n d u c e r e l a x a t i o n o f i s o l a t e d r a b b i t a o r t a . S u b s e q u e n t t o t h e s e s t u d i e s , N O h a s b e e n i d e n t i f i e d as a n i m p o r t a n t b i o l o g i c a l s e c o n d m e s s e n g e r w h e r e N O i s f o u n d e n d o g e n o u s l y o r i s p r o v i d e d e x o g e n o u s l y d u r i n g t h e r a p y . T h e m e c h a n i s m s o f a c t i o n a r e t h o u g h t t o b e t h e s a m e . I n h a l a t i o n o f N O i s b e l i e v e d t o c a u s e r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e c e l l s v i a a s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m . N O a c t i v a t e s g u a n y l a t e c y c l a s e ( G C ) , t h e e n z y m e w h i c h s t i m u l a t e s t h e c o n v e r s i o n o f 3', 5 ' - c y c l i c g u a n o s i n e t r i p h o s p h a t e ( G T P ) t o 3', 5 ' - c y c l i c g u a n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ( c G M P ) . T w o m a j o r s u b t y p e s o f G C e x i s t ; p a r t i c u l a t e g u a n y l a t e c y c l a s e ( p G C ) a n d t h e m o r e a c t i v e s o l u b l e g u a n y l a t e c y c l a s e ( s G C ) . T h e p r e s e n c e o f a c G M P - d e p e n d e n t 1 0 9 p r o t e i n k i n a s e a l s o a p p e a r s o b l i g a t o r y f o r t h e a c t i v a t i o n o f c G M P [ 8 5 ] . T h e N O - c G M P s i g n a l t r a n s d u c t i o n s y s t e m c a u s e s r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e b y d e c r e a s i n g t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e C a i n s m o o t h m u s c l e c y t o s o l . T h r e e m e c h a n i s m s h a v e b e e n p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h e s m o o t h m u s c l e r e l a x a n t p r o p e r t i e s o f c G M P ; ( i ) c G M P m a y s t i m u l a t e C a 2 + e x t r u s i o n b y a c t i v a t i o n o f t h e C a 2 + - A T P a s e o n t h e p l a s m a m e m b r a n e [ 1 7 1 , 2 0 9 ] , ( i i ) c G M P m a y f a c i l i t a t e u p t a k e o f C a 2 + i n t o t h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m b y a c t i v a t i o n o f a C a 2 + - A T P a s e [184, 2 2 7 ] , ( i i i ) N a + - C a 2 + e x c h a n g e [ 6 3 ] . N O - r e l a x a t i o n o f s m o o t h m u s c l e i s a n i m p o r t a n t p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s , y e t t h e r e i s n o c o n s e n s u s o n t h e m e c h a n i s m r e s p o n s i b l e f o r t h e d e c r e a s e i n C a 2 + . It i s p o s s i b l e t h a t a c o m b i n a t i o n o f t h e a f o r e m e n t i o n e d f a c t o r s l e a d s t o a l o w e r i n g o f C a 2 + . N o n e t h e l e s s , s e l e c t i v e r e l a x a t i o n o f p u l m o n a r y v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e h a s n u m e r o u s c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s . 3. CLINICAL EFFECTS OF INHALED NITRIC OXIDE S h o r t - t e r m i n h a l a t i o n o f g a s e o u s N O c a u s e s s e l e c t i v e v a s o d i l a t i o n w i t h o u t s y s t e m i c e f f e c t s . W h e n i n h a l e d , N O d i f f u s e s a c r o s s t h e a l v e o l i t o t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e w h e r e i t e x e r t s a v a s o d i l a t i n g e f f e c t . N O , in vivo, h a s a b i o l o g i c a l h a l f - l i f e b e t w e e n 111-130 ms, d e p e n d i n g o n t h e a m b i e n t o x y g e n c o n c e n t r a t i o n [ 1 1 0 ] , a n d i s q u i c k l y i n a c t i v a t e d b y h e m o g l o b i n to f o r m m e t h e m o g l o b i n a n d n i t r a t e a n d n i t r i t e i o n s [ 1 9 1 ] . T h e a c t u a l a n d p o t e n t i a l u s e s o f N O ar e s u m m a r i z e d i n T a b l e 7. I n d e e d , N O i n h a l a t i o n ( 5 - 8 0 p p m ) h a s b e e n s h o w n t o h a v e p o s i t i v e e f f e c t s o n a r t e r i a l o x y g e n a t i o n i n r e s p i r a t o r y - c o m p r o m i s e d p a t i e n t s . E x c e l l e n t r e v i e w s o f t h e s e e f f e c t s a r e d e s c r i b e d e l s e w h e r e i n d e t a i l [24, 97, 144, 1 5 3 ] . A s y n o p s i s o f t h e c l i n i c a l e f f e c t s o f i n h a l e d N O i s p r e s e n t e d b e l o w . U n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s , t h e b l o o d v e s s e l s s u r r o u n d i n g u n d e r v e n t i l a t e d a r e a s o f t h e l u n g w i l l c o n s t r i c t r e s u l t i n g i n a d e c r e a s e d p e r f u s i o n o f t h e s e a r e a s a n d a p r e s e r v a t i o n o f V A / Q 110 m a t c h i n g . T h i s o c c u r r e n c e , t e r m e d h y p o x i c v a s o c o n s t r i c t i o n ( H P V ) , s e r v e s t o l i m i t a r t e r i a l h y p o x e m i a b u t c a n l e a d t o i n c r e a s e d p u l m o n a r y a r t e r y p r e s s u r e (PPA). I n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n [i.e., a d u l t r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ( A R D S ) ] t h e a d m i n i s t r a t i o n o f i n t r a v e n o u s v a s o d i l a t o r s (i.e., n i t r o p r u s s i d e , n i t r o g l y c e r i n ) c a n h a v e b e n e f i c i a l e f f e c t s (I PPA) b u t t h e s e a r e t y p i c a l l y at t h e e x p e n s e o f s y s t e m i c h y p o t e n s i o n a n d w o r s e n i n g h y p o x e m i a [ 1 8 3 ] . I n h a l a t i o n o f N O i n A R D S p a t i e n t s ( 2 - 2 0 p p m f o r 2-27 d ) h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e m e a n PPA a n d i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n [ 2 5 ] . I n s u c h a c a s e a s A R D S , w h e n h y p o x i a a n d i n c r e a s e d PPA a r e c h r o n i c i t i s r o u t i n e l y o b s e r v e d t h a t i n h a l e d N O i m p r o v e s P a 0 2 a n d PPA. A d e c r e a s e i n p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e ( P V R ) , v i a N O , m a y a l s o s e r v e t o i m p r o v e r i g h t v e n t r i c u l a r f u n c t i o n [ 5 8 ] . U s i n g n o r m a l v o l u n t e e r s , F r o s t e l l et a l . [ 5 9 ] e x a m i n e d t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O d u r i n g n o r m o x i a a n d a c u t e h y p o x i a ( F i 0 2 = 1 2 % ) . N o r m o x i c i n h a l a t i o n o f N O ( 4 0 p p m ) h a d n o e f f e c t o n p u l m o n a r y o r s y s t e m i c h e m o d y n a m i c s . H y p o x i a i n d u c e d m i l d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n b y i n c r e a s i n g PPA (+5 m m H g ) a n d P V R ( + 5 0 d y n e s - s _ 1 - c m ~ 5) a n d i n h a l a t i o n o f N O d e c r e a s e d PPA a n d P V R t o c o n t r o l v a l u e s w i t h o u t c a u s i n g s y s t e m i c v a s o d i l a t i o n . I n h a l e d N O t h e r a p y m a y h a v e a l s o f o u n d a p l a c e i n h i g h - a l t i t u d e m e d i c i n e . M o u n t a i n e e r s w h o h a d p r e v i o u s l y d o c u m e n t e d H A P E a s c e n d e d t o 4 5 5 9 m ( b a r o m e t r i c p r e s s u r e = 4 4 0 m m H g ) [ 2 0 7 ] . T e n o f 18 s u b j e c t s e x h i b i t e d r a d i o g r a p h i c e v i d e n c e o f H A P E . I n h a l a t i o n o f N O ( 4 0 p p m f o r 15 m i n ) d e c r e a s e d s y s t o l i c p u l m o n a r y - a r t e r y p r e s s u r e ( f r o m 6 6 t o 4 0 m m H g ) , i m p r o v e d S a 0 2 ( f r o m 6 7 t o 7 3 % ) a n d P a 0 2 ( f r o m 3 6 t o 41 m m H g ) , a n d l e s s e n e d t h e [ A - a ] D 0 2 ( f r o m 15 t o 11 m m H g ) . W h i l e i t s e e m s c l e a r t h a t i n h a l e d N O c a n i m p r o v e o x y g e n a t i o n i n s o m e p a t i e n t p o p u l a t i o n s , t h i s e f f e c t s h o u l d n o t b e c o n s i d e r e d t o b e a g e n e r a l r e s p o n s e b u t i s d e p e n d e n t u p o n t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f t h e d i s e a s e / c o n d i t i o n . I l l H o p k i n s et a l . [90], u t i l i z i n g a n e s t h e t i z e d d o g s , e x a m i n e d h o w i n h a l a t i o n o f N O (80 p p m ) c a n a l t e r p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e u n d e r c o n d i t i o n s o f : ( i ) n o r m a l l u n g s , ( i i ) s h u n t , a n d ( i i i ) V A / Q i n e q u a l i t y . I n d o g s w i t h V A / Q i n e q u a l i t y , N O v a r i a b l y a f f e c t e d m a t c h i n g w h i c h w a s i m p r o v e d i n s o m e d o g s a n d w o r s e n e d i n o t h e r s . T h e s e d a t a a r e i n a g r e e m e n t w i t h o t h e r r e p o r t s o f N O i n h a l a t i o n i n p a t i e n t s w i t h C O P D w h e r e P a 0 2 v a l u e s h a v e b e e n s h o w n t o i n c r e a s e s l i g h t l y [3], h a v e n o e f f e c t [145], a n d d e c r e a s e w i t h V A / Q i n e q u a l i t y [17]. V A / Q i n e q u a l i t y i s t h e m o s t c o m m o n g a s e x c h a n g e a b n o r m a l i t y a n d m a r k e d i n t r a p u l m o n a r y s h u n t i s a b s e n t i n C O P D [229]. C r i t i c a l a n a l y s i s o f C O P D - N O i n h a l a t i o n s t u d i e s r e v e a l s t h a t g r o u p e d d a t a m a y n o t b e i n d i c a t i v e o f t h e N O - i n h a l a t i o n r e s p o n s e . B a s e d u p o n t h e a b o v e m e n t i o n e d d o g d a t a [90], a n d t h e v a r i a b l e r e s p o n s e s i n g a s e x c h a n g e [3, 17, 145], i t c a n b e c o n c l u d e d t h a t a r e a s o f l o w V A / Q m a t c h i n g c o n t r i b u t e t o t h e v a r i a b l e c l i n i c a l e f f e c t s o f i n h a l e d N O . H o p k i n s et a l . [90], s u r m i s e d t h a t i n h a l e d N O i m p r o v e d g a s e x c h a n g e w h e n t h e n o r m a l a r e a s o f t h e l u n g i n c r e a s e d b l o o d f l o w , b u t w o r s e n e d i t w h e n b o t h t h e n o r m a l a r e a s a n d t h e a r e a s o f l o w V A / Q r a t i o h a d a f a l l i n P V R . T h i s w o u l d l i k e l y e x p l a i n w h y t h e r e s p o n s e o f N O i n h a l a t i o n i s v a r i a b l e i n C O P D p a t i e n t s , a n d e m p h a s i z e s t h e n e e d t o u n d e r s t a n d t h e p a t h o p h y s i o l o g y o f t h e l u n g d i s e a s e / c o n d i t i o n . W h i l e t h e e f f e c t s o f N O i n h a l a t i o n a r e w i d e l y d e s c r i b e d i n t h e c l i n i c a l l i t e r a t u r e , f e w d a t a e x i s t c o n c e r n i n g t h e r e s p o n s e o f n o r m a l i n d i v i d u a l s . It i s u s e f u l t o s u c c i n c t l y r e c o u n t t h e e x i s t i n g d a t a h e r e . B r e t t et a l . [31], r e c e n t l y c h a r a c t e r i z e d t h e r e s p o n s e o f t h e p u l m o n a r y c i r c u l a t i o n i n n o r m a l i n d i v i d u a l s t o i n h a l e d N O (n = 8; N O = 0, 20, a n d 40 p p m ) . N o s i g n i f i c a n t c h a n g e s w e r e o b s e r v e d f o r Q o r D L C O i m p l y i n g t h a t t h e n o r m a l p u l m o n a r y v a s c u l a r b e d i s n o t a m e n a b l e t o v a s o d i l a t i o n b y i n h a l e d N O . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h n o r m a l l u n g s i n d o g s w h e r e N O d i d n o t a l t e r P a 0 2 o r V A / Q m a t c h i n g [90]. 112 4. INHALED NITRIC OXIDE DURING EXERCISE S t u d i e s t h a t h a v e s o u g h t t o e x a m i n e t h e e f f e c t s o f i n h a l e d N O d u r i n g e x e r c i s e h a v e b e e n few. N o n e t h e l e s s , t h e s e i n v e s t i g a t i o n s h a v e p r o v i d e d v a l u a b l e i n s i g h t i n t o t h e e f f e c t s o f N O th e r a p y . It i s w e l l e s t a b l i s h e d t h a t C O P D p a t i e n t s m a y d e v e l o p p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n w h e n e x e r c i s i n g [243]. R o g e r a n d c o l l e a g u e s [197], d e m o n s t r a t e d t h a t i n C O P D p a t i e n t s , i n h a l e d N O (40 p p m ) r e d u c e d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a n d i m p r o v e d V A / Q r a t i o s d u r i n g e x e r c i s e . H o w e v e r , t h e e f f e c t o f N O o n P a 0 2 w a s d i f f e r e n t at r e s t t h a n d u r i n g e x e r c i s e . D u r i n g r e s t , P a 0 2 a n d V A / Q r a t i o s w e r e w o r s e n e d w h i l e d u r i n g e x e r c i s e t h e y b o t h i m p r o v e d s l i g h t l y . T h e a u t h o r s c o n c l u d e d t h a t d u r i n g e x e r c i s e t h e e f f e c t i s l i k e l y e x p l a i n e d b y a p r e f e r e n t i a l d i s t r i b u t i o n o f i n h a l e d N O t o w e l l - v e n t i l a t e d a l v e o l a r u n i t s w i t h f a s t e r t i m e c o n s t a n t s a n d n o r m a l V A / Q r a t i o s . T h e r e s u l t s a r e i n a g r e e m e n t w i t h t h e p r e v i o u s d i s c u s s i o n o f t h e v a r i a b i l i t y o f N O i n h a l a t i o n at r e s t i n C O P D p a t i e n t s . P a t i e n t s w i t h l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n a n d c h r o n i c h e a r t f a i l u r e w e r e e x a m i n e d d u r i n g e x e r c i s e c o n d i t i o n s o f c o n t r o l a n d N O i n h a l a t i o n (30 p p m ) [26]. V T a n d v e n t i l a t o r y e q u i v a l e n t f o r o x y g e n ( V E / V 0 2 ) w e r e s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d d u r i n g e x e r c i s e w i t h N O i n h a l a t i o n c o m p a r e d t o c o n t r o l . T h e r e w a s a l s o a s t r o n g , b u t n o n - s i g n i f i c a n t , t r e n d f o r V E t o b e r e d u c e d (P = 0.051). T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y a r e d i f f i c u l t t o i n t e r p r e t p h y s i o l o g i c a l l y . It i s u n c l e a r w h a t m e c h a n i s m s a r e r e s p o n s i b l e f o r a l t e r a t i o n s i n v e n t i l a t o r y p a r a m e t e r s . H e m o d y n a m i c m e a s u r e m e n t s at r e s t w e r e d e t e r m i n e d f r o m a S w a n - G a n z c a t h e t e r p l a c e d i n t h e p u l m o n a r y a r t e r y a n d Q w a s d e t e r m i n e d b y t h e t h e r m o d i l u t i o n t e c h n i q u e . N o s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e s w e r e o b s e r v e d f o r h e m o d y n a m i c a n d g a s e x c h a n g e v a r i a b l e s . It i s a l s o w o r t h n o t i n g t h a t t h e a u t h o r s o f t h i s s t u d y u t i l i z e d i n e x c e s s o f 20 p a i r e d t-tests (i.e., l a r g e p r o b a b i l i t y f o r T y p e I e r r o r ) . I n a s e p a r a t e i n v e s t i g a t i o n , K o e l l i n g et a l . [118], e x a m i n e d p a t i e n t s u n d e r g o i n g c a r d i a c t r a n s p l a n t a t i o n e v a l u a t i o n (n = 14). R i g h t h e a r t c a t h e t e r i z a t i o n w a s p e r f o r m e d a n d Q w a s 113 d e t e r m i n e d b y t h e r m o d i l u t i o n . E x e r c i s e w a s p e r f o r m e d u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s a n d w i t h N O ( 4 0 p p m ) . P a t i e n t s w i t h g r e a t e r PPA, l a r g e r L V e n d - d i a s t o l i c v o l u m e s , a n d l o w e r R V e j e c t i o n f r a c t i o n s w e r e t h o s e b e n e f i t e d t h e m o s t f r o m N O . R e d u c t i o n o f r e s i s t a n c e , v i a N O , w i t h i n t h e p u l m o n a r y v e s s e l s l i k e l y l e a d s t o a u g m e n t e d m a x i m u m w o r k l o a d a n d V O 2 at t h e a n a e r o b i c t h r e s h o l d . T h i s e f f e c t w a s n o t o b s e r v e d d u r i n g t r e a d m i l l e x e r c i s e i n s h e e p [ 1 2 0 ] . W i t h i n h a l a t i o n o f N O ( 3 0 p p m ) , p u l m o n a r y v a s c u l a r t o n e w a s u n c h a n g e d at r e s t , w h i l e d u r i n g e x e r c i s e t h e u s u a l r e d u c t i o n i n P V R w a s n o t o b s e r v e d . T h e i m p l i c a t i o n o f t h i s o b s e r v a t i o n i s t h a t t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e i s a l r e a d y m a x i m a l l y d i l a t e d d u r i n g e x e r c i s e b y f l o w - r e l a t e d p r e s s u r e e f f e c t s [ 1 2 0 , 1 8 7 ] . T o date, o n l y o n e s t u d y h a s s o u g h t t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t s o f N O i n h a l a t i o n o n p u l m o n a r y g a s e x c h a n g e d u r i n g e x e r c i s e i n h i g h l y t r a i n e d a t h l e t e s [ 4 9 ] . M a l e e n d u r a n c e a t h l e t e s (n = 9: V 0 2 m a x ~ 6 5 m l k g " 1 - r n i n " 1 ) p e r f o r m e d a m a x i m a l c y c l e t e s t t o e x h a u s t i o n w h i l e i n h a l i n g e i t h e r ( i ) r o o m a i r , o r ( i i ) r o o m a i r c o m b i n e d w i t h 15 p p m N O . N o d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o n d i t i o n s w e r e o b s e r v e d f o r V 0 2 m a x o r m a x i m a l w o r k . I n h a l a t i o n o f N O c a u s e d P a 0 2 t o d e c r e a s e at r e s t , 5 0 % , 7 5 % , a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x (1 9.5, 15.0, 14.6, a n d 5.1 m m H g ) . I n t e r e s t i n g l y , d e l t a P a 0 2 c o n t i n u o u s l y f e l l w i t h o u t N O ( 1 3 . 5 % ) . W i t h N O , a f t e r a p r e l i m i n a r y d r o p , a s t a b i l i z a t i o n o f d e l t a P a 0 2 w a s o b s e r v e d b e t w e e n 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x . T h i s t r e n d w a s a l s o r e f l e c t e d i n [ A - a ] D 0 2 . I n h a l a t i o n o f N O a l s o a b o l i s h e d h i s t a m i n e r e l e a s e b e t w e e n 7 5 a n d 1 0 0 % V 0 2 m a x b u t E I H w a s n o t r e v e r s e d . T h e p h y s i o l o g i c a l s i g n i f i c a n c e o f t h e s e r e s u l t s r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d . A s c o n c l u d e d b y D u r a n d a n d c o - w o r k e r s [ 4 9 ] , t h e n e g a t i v e e f f e c t o f N O o n g a s e x c h a n g e at r e s t w a s u n e x p e c t e d a n d c o n t i n u e d d u r i n g e x e r c i s e ; a n d t h e s e p r e l i m i n a r y r e s u l t s s h o u l d b e i n t e r p r e t e d w i t h c a u t i o n . 114 5. S U M M A R Y N i t r i c o x i d e i s a p o t e n t a n d s e l e c t i v e p u l m o n a r y v a s o d i l a t o r . I n p a t i e n t s w i t h l u n g d i s e a s e , i n h a l a t i o n o f N O c a n i m p r o v e V A / Q m a t c h i n g , r e d u c e d p u l m o n a r y v a s c u l a r r e s i s t a n c e , a n d i m p r o v e a r t e r i a l o x y g e n a t i o n . T h e s e e f f e c t s a p p e a r t o c o n t i n u e d u r i n g e x e r c i s e . I n n o r m a l i n d i v i d u a l s t h e e f f e c t o f N O i n h a l a t i o n d u r i n g e x e r c i s e i s n o t c l e a r l y e s t a b l i s h e d . F r o m t h e a v a i l a b l e p r e l i m i n a r y d a t a ( o n e s t u d y ) , i t a p p e a r s t h a t a t h l e t e s w i t h e x e r c i s e - i n d u c e d h y p o x e m i a h a v e w o r s e n e d g a s e x c h a n g e at r e s t w i t h N O i n h a l a t i o n a n d a s t a b i l i z a t i o n o c c u r s as e x e r c i s e p r o g r e s s e s . T A B L E 7. A c t u a l a n d p o t e n t i a l u s e s o f i n h a l e d n i t r i c o x i d e . A d a p t e d f r o m K a c m a r e k [ 1 0 9 ] . P e r s i s t e n t p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n o f t h e n e w b o r n C o n g e n i t a l c a r d i a c a n o m a l i e s A d u l t r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e C h r o n i c p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n C a r d i a c d i s e a s e P u l m o n a r y d i s e a s e A s t h m a C a r d i a c s u r g e r y L u n g t r a n s p l a n t a t i o n P u l m o n a r y e m b o l i s m A c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n 116 APPENDIX D INDIVIDUAL DATA: E X H A L E D NITRIC OXIDE T A B L E 8. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r age, h e i g h t , m a s s a n d s p o r t . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : T r i . = t r i a t h l e t e , R o a d = r o a d c y c l i s t , M t n . = o f f - r o a d , m o u n t a i n c y c l i s t . S U B J E C T A G E H E I G H T M A S S S P O R T ( y r ) ( c m ) ( k g ) 1 ( M B ) 3 0 179.6 75.1 R o a d 2 ( G A ) 2 9 184.0 81.0 T r i . 3 ( T D ) 2 9 173.0 62.7 M t n . 4 ( P H ) 2 6 179.0 72.6 T r i . 5 ( J M ) 2 7 171.0 61.6 R o a d 6 ( K S ) 2 2 172.5 67.3 M t n . 7 ( M M ) 2 2 185.5 73.4 T r i . 8 ( O U ) 2 4 180.0 62.7 R o a d 9 ( S D ) 2 8 173.1 66.9 R o a d 10 ( M M ) 2 4 187.0 79.4 T r i . 11 ( M K ) 2 7 183.0 71.3 R o a d 12 ( J J ) 2 5 182.7 73.7 R o a d 13 ( M P ) 2 7 175.9 68.2 M t n . 14 ( R R ) 2 6 182.3 80.5 M t n . 15 ( M S ) 2 0 181.0 73.2 M t n . 16 ( T B ) 3 0 181.3 76.3 R o a d 17 ( J B ) 3 6 184.5 94.1 R o a d 18 ( D M ) 2 4 170.7 71.0 M t n . 117 T A B L E 9. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : V C ^ m a x = m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n , V E = m i n u t e v e n t i l a t i o n , R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o . S U B J E C T V C ^ m a x (1-min' 1) V 0 2 m a x ( m l - k g ' ^ m i n " 1 ) V E (BTPS) ( 1 - m i n 1 ) R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1 (MB) 5.18 72.96 179.42 1.15 2 ( G A ) 5.47 66.95 199.47 1.22 3 (TD) 4.63 74.44 173.16 1.21 4 ( P H ) 5.08 69.97 168.1 1.2 5 (JM) 3.9 63.31 154.92 1.13 6 ( K S ) 4.22 62.7 188.37 1.17 7 ( M M ) 4.38 59.67 152.3 1.14 8 ( O U ) 4.09 61.04 185.84 1.17 9 ( S D ) 4.72 68.51 163.91 1.15 10 ( M M ) 4.61 58.06 178.76 1.19 11 ( M K ) 4.63 64.94 173.1 1.24 12 (JJ) 5.11 69.34 170.12 1.14 13 (MP) 4.92 72.14 169.77 1.18 14 (RR) 5.46 67.82 176.89 1.15 15 (MS) 5.5 75.14 173.84 1.14 16 (TB) 5.16 67.63 176.02 1.14 17 (JB) 6.42 68.2 2 0 3 . 6 9 1.06 18 ( D M ) 5.31 74.89 154.54 1.14 T A B L E 10. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t r a t e , s a t u r a t i o n , a n d p o w e r d u r i n g m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : H R m a x = m a x i m a l h e a r t r a t e , S a 0 2 p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . S U B J E C T S a 0 2 - R e s t S a 0 2 - L o w e s t H R m a x P o w e r ( % ) ( % ) ( b e a t s - m i n " 1 ) ( w a t t s ) 1 ( M B ) 97.69 93.34 1 8 7 4 4 9 2 ( G A ) 97.66 91.01 1 9 7 4 5 0 3 ( T D ) 98.14 92.32 193 4 5 8 4 ( P H ) 97.66 93.65 1 9 8 4 3 9 5 ( J M ) 97.49 95.12 183 3 7 2 6 ( K S ) 97.69 93.62 192 4 6 2 7 ( M M ) 98.14 95.12 182 4 4 4 8 ( O U ) 98.14 93.85 1 8 4 4 7 2 9 ( S D ) 98.66 94.64 1 8 0 4 6 9 10 ( M M ) 96.75 91.13 1 8 7 4 4 9 11 ( M K ) 98.82 94.56 1 8 7 4 6 2 12 ( J J ) 98.61 88.57 192 4 5 6 13 ( M P ) 98.14 93.88 194 4 6 7 14 ( R R ) 98.02 90.11 1 8 9 4 8 4 15 ( M S ) 98.11 89.65 1 9 9 5 0 2 16 ( T B ) 98.08 93.91 1 9 7 4 7 8 17 ( J B ) 97.72 94.24 2 0 8 4 9 4 18 ( D M ) 97.47 91.41 1 8 2 4 5 6 T A B L E 11. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r c o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e ( w a t t s ) . CNO v a l u e s a r e i n p p m . S U B J E C T R e s t 100 200 250 300 350 400 450 1 (MB) 22.7 18.8 16.5 20.0 17.7 17.1 21.1 22.5 2 ( G A ) 11.5 8.2 8.2 7.9 7.7 8.7 9.5 11.1 3 (TD) 10.4 10.6 10 11.8 11.7 13 14.1 14.3 4 ( P H ) 4.6 3.1 1.8 2.1 2.0 1.5 2.1 2.3 5 (JM) 6.4 5.3 4.0 4.1 3.3 3.3 _ 6 ( K S ) 6.4 2.8 2.3 3.4 5.2 3.7 3.3 7.9 7 ( M M ) 5.3 5.7 4.7 4.9 4.5 4.9 4.2 4.9 8 ( O U ) 22.1 18.0 18.0 18.4 17.5 16.2 17.0 18.5 9 (SD) 4.0 4.9 5.0 4.2 2.9 4.6 3.2 4.3 10 ( M M ) 6.7 4.9 3.9 4.1 3.6 4.1 4.9 6.6 11 ( M K ) 11.8 12.3 12.1 13.0 11.7 12.8 13.2 14.0 12 (JJ) 5.0 3.3 2.7 2.7 2.0 3.0 3.1 3.9 13 (MP) 2.5 2.6 2.0 3.3 2.5 2.6 2.0 2.5 14 ( R R ) 4.7 2.3 2.2 2.0 2.4 2.2 2.0 2.0 15 (MS) 3.0 2.1 1.5 2.1 5.1 3.4 4.9 2.3 16 (TB) 8.6 4.7 4.0 4.0 10.1 6.2 6.4 5.5 17 (JB) 3.5 3.2 3.4 2.3 8.5 3.0 5.1 3.4 18 ( D M ) 3.9 4.7 6.9 2.8 2.0 3.1 3.6 3.6 T A B L E 12. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r p r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e ( w a t t s ) . V N O v a l u e s a r e i n n m o l - m i n " 1 . S U B J E C T R e s t 100 200 250 300 350 400 450 1 (MB) 7.6 21.1 28.8 31.0 53.5 59.1 112.1 134.1 2 ( G A ) 4.3 13.2 19.5 21.7 26.2 43.4 57.5 67.8 3 (TD) 3.7 15.5 20.8 34.3 39.0 55.5 73.3 78.6 4 ( P H ) 1.7 3.4 2.9 4.7 5.9 5.8 10.8 14.6 5 ( J M ) 2.3 6.3 8.5 12.7 11.5 15.7 0.0 0.0 6 ( K S ) 2.3 3.8 4.9 9.1 17.6 14.2 16.1 49.4 7 ( M M ) 2.0 6.1 9.5 13.0 14.0 17.3 20.4 24.8 8 ( O U ) 8.4 27.4 35.3 48.7 53.4 59.8 80.2 104.6 9 (SD) 2.4 7.2 8.0 10.6 9.1 15.9 14.5 23.4 10 ( M M ) 3.8 8.5 9.8 11.9 12.5 18.6 27.6 37.2 11 ( M K ) 6.4 15.4 22.8 26.8 33.4 45.1 55.3 80.5 12 (JJ) 2.0 5.8 6.4 8.0 6.5 12.1 16.5 22.1 13 (MP) 1.0 3.4 3.3 8.1 7.6 9.3 9.0 14.1 14 ( R R ) 2.0 4.0 5.0 5.7 8.2 8.7 9.5 11.8 15 (MS) 1.0 2.6 2.8 4.9 13.5 10.7 19.0 11.5 16 (TB) 3.3 5.5 7.6 10.2 30.3 21.0 28.2 31.4 17 (JB) 1.3 4.5 7.4 6.1 22.7 10.7 21.0 20.9 18 ( D M ) 2.2 6.1 12.5 5.6 5.5 10.7 16.2 18.2 121 T A B L E 13. C o n c e n t r a t i o n o f n i t r i c o x i d e (CNO) ( p p m ) i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e . V a l u e s a r e m e a n s ± S E . * s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n R e s t , P < 0.05. W O R K N O S L O S ( w a t t s ) ( " = 1 2 ) (/i = 6) R e s t 9.0 ± 1 . 9 5.8 ± 1 . 2 1 0 0 7.7 ± 1.7 4.3 ± 0 . 9 2 0 0 7.0 ± 1 . 7 4.2 ±1.1 2 5 0 7.6 + 1.9 3.6 ± 0 . 9 3 0 0 8.1 ± 1.6 3.8 ± 0 . 9 3 5 0 7.4 ± 1 . 6 4.0 ± 1 . 0 4 0 0 8.3 ± 2 . 0 4.7 ± 1 . 1 4 5 0 9.1 ± 2 . 1 4.9 ± 1 . 4 T A B L E 14. P r o d u c t i o n r a t e o f n i t r i c o x i d e (VNO) ( n m o l - m i n " 1 ) i n s u b j e c t s w i t h n o r m a l ( N O S ) a n d l o w ( L O S ) o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n at r e s t a n d d u r i n g i n c r e m e n t a l e x e r c i s e . V a l u e s a r e m e a n s + S E . * s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t t h a n R e s t , P < 0.05. W O R K N O S L O S ( w a t t s ) ( n = 1 2 ) ( n = 6) R e s t 3.5 ± 0 . 5 2.6 ± 0 . 7 1 0 0 10.0 ± 1.6 6.7 ± 2 . 3 2 0 0 13.3 ± 2 . 2 9.3 ± 3 . 1 2 5 0 17.9 ± 2 . 9 9.6 ± 4 . 0 3 0 0 24.8 ± 3 . 7 12.0 ± 4 . 9 3 5 0 27.5 ± 4 . 5 17.4 ± 6 . 0 4 0 0 36.7 ± 7.2 24.4 ± 10.1 4 5 0 48.0 ± 8 . 7 28.1 ± 12.1 122 APPENDIX E INDIVIDUAL DATA: I N H A L E D NITRIC O X I D E T A B L E 15. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r age, h e i g h t , m a s s , s p o r t , l e v e l o f c o m p e t i t i o n , a n d a m o u n t o f t r a i n i n g p e r w e e k . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : T r i . = t r i a t h l e t e , R o a d = r o a d c y c l i s t , M t n = o f f - r o a d , m o u n t a i n c y c l i s t . S U B J E C T A G E H E I G H T M A S S S P O R T L E V E L O F T R A I N I N G ( y r ) ( c m ) ( k g ) C O M P E T I T I O N (h/wk) 1 ( R R ) 2 7 183.4 80.4 M t n . N a t i o n a l 10-15 2 ( S F ) 2 7 181.7 8 0 M t n . N a t i o n a l 10-15 3 ( A P ) 2 7 195.3 71.7 R o a d P r o v i n c i a l 10-15 4 ( T D ) 31 173.1 64.1 M t n . N a t i o n a l 10-15 5 ( N S ) 2 4 180.0 78.7 R o a d N a t i o n a l 10-15 6 ( L B ) 3 0 183.4 80.0 T r i . N a t i o n a l 10-15 7 ( B J ) 3 5 173.0 68.5 T r i . P r o v i n c i a l 5-10 T A B L E 16. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r p u l m o n a r y f u n c t i o n . A c t u a l v a l u e w i t h % p r e d i c t e d v a l u e b e l o w i n p a r e n t h e s e s . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : F V C = f o r c e d v i t a l c a p a c i t y , F E V i = f o r c e d e x p i r e d v o l u m e i n 1 s e c o n d , FEF25-75% = f o r c e d e x p i r a t o r y f l o w at 2 5 - 7 5 % o f F V C , F E F m a x = m a x i m a l f o r c e d e x p i r a t o r y f l o w r a t e , D L C O = d i f f u s i o n c a p a c i t y o f t h e l u n g f o r c a r b o n m o n o x i d e , V A = a l v e o l a r v o l u m e , D L C O / V A = d i f f u s i o n c a p a c i t y o f t h e l u n g f o r c a r b o n m o n o x i d e / a l v e o l a r v o l u m e . S U B J E C T F V C F E V i FEF25-75% F E V i / F V C F E F m a x D L C O V A D L C O / ( L ) ( L ) (1-sec" 1) ( % ) (1-sec" 1) ( L ) V A 1 ( R R ) 5.73 4.54 4.26 79.2 7.57 38.19 7.01 5.45 ( 9 3 ) ( 9 7 ) ( 8 3 ) ( 9 4 ) ( 7 3 ) ( 1 1 5 ) - - 2 ( S F ) 5.75 4.93 5.02 75.85 10.62 36.53 7.06 5.17 ( 1 0 0 ) ( 1 0 3 ) ( 1 0 0 ) ( 1 0 2 ) ( 1 0 4 ) ( 1 1 0 ) - - 3(AP) 6.69 5.52 5.14 82.85 10.31 36.56 9.20 3.98 ( 9 7 ) ( 9 6 ) ( 8 8 ) ( 9 8 ) ( 9 0 ) ( 1 0 6 ) - - 4 ( T D ) 4.93 3.84 3.41 77.84 9.87 36.38 5.92 6.15 ( 1 3 1 ) ( 1 2 9 ) ( 1 1 4 ) ( 9 7 ) ( 1 2 6 ) ( 1 4 8 ) - - 5 ( N S ) 5.39 3.93 3.20 72.87 10.46 43.69 7.88 5.54 ( 9 5 ) ( 8 3 ) ( 8 0 ) ( 8 6 ) ( 1 0 4 ) ( 1 3 1 ) - - 6 ( L B ) 6.32 5.42 5.31 85.77 10.51 40.31 9.96 4.05 ( 1 0 8 ) ( 1 1 2 ) ( 1 0 5 ) ( 1 0 2 ) ( 1 0 3 ) ( 1 2 3 ) - - 7 ( B J ) 4.31 3.86 5.33 89.59 10.31 27.28 6.59 4.14 ( 9 0 ) ( 9 8 ) ( 1 2 7 ) ( 1 0 8 ) ( 1 1 4 ) ( 8 9 ) - - 123 T A B L E 17. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s d u r i n g n o r m o x i c ( F i 0 2 = 2 1 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : V 0 2 m a x = m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n , V E = m i n u t e v e n t i l a t i o n , R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o . S U B J E C T V 0 2 m a x (1-min" 1) V 0 2 m a x ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) V E (BTPS) (1-min" 1) R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1 ( R R ) 5.28 65.67 176.15 1.22 2 ( S F ) 5.11 63.88 187.15 1.23 3 ( A P ) 4.57 63.74 168.70 1.22 4 ( T D ) 4.37 68.17 162.23 1.20 5 ( N S ) 5.21 65.45 169.60 1.16 6 ( L B ) 5.28 66.00 190.54 1.19 7 ( B J ) 4.38 63.92 177.11 1.22 T A B L E 18. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t rate, s a t u r a t i o n , a n d p o w e r d u r i n g n o r m o x i c ( F i 0 2 = 2 1 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : H R m a x = m a x i m a l h e a r t rate, S a 0 2 = p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . S U B J E C T H R m a x S a 0 2 - R e s t S a 0 2 - L o w e s t P o w e r ( b e a t s - m i n " 1 ) ( % ) ( % ) ( w a t t s ) 1 ( R R ) 1 8 7 96.84 89.82 4 8 7 2 ( S F ) 1 8 9 98.14 90.61 4 8 5 3 ( A P ) 183 97.66 90.89 4 6 0 4 ( T D ) 1 9 0 97.66 90.92 4 1 7 5 ( N S ) 1 9 2 97.66 88.28 4 6 6 6 ( L B ) 1 9 4 97.68 90.92 4 5 2 7 ( B J ) 183 98.73 90.21 3 7 7 T A B L E 19. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r r e s p i r a t o r y v a r i a b l e s d u r i n g h y p o x i c ( F i 0 2 = 1 4 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : V 0 2 m a x = m a x i m a l o x y g e n c o n s u m p t i o n , V E = m i n u t e v e n t i l a t i o n , R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o . S U B J E C T V 0 2 m a x V 0 2 m a x V E (BTPS) R E R (1-min" 1) (ml-kg"'-min" 1) (1-min' 1) ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1 ( R R ) 3.91 47.74 165.60 1.15 2 ( S F ) 4.66 57.96 188.67 1.14 3 ( A P ) 4.10 56.26 166.63 1.10 4 ( T D ) 3.78 59.06 156.34 1.14 5 ( N S ) 4.05 51.46 164.87 1.21 6 ( L B ) 5.18 64.45 159.32 0.98 7 ( B J ) 4.06 59.27 178.82 1.13 1 2 4 T A B L E 20. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r h e a r t rate, s a t u r a t i o n , a n d p o w e r d u r i n g h y p o x i c ( F i 0 2 = 1 4 % ) m a x i m a l c y c l e e r g o m e t e r e x e r c i s e . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : H R m a x = m a x i m a l h e a r t rate, SaC<2 = p e r c e n t o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n . S U B J E C T H R m a x ( b e a t s - m i n " 1 ) S a 0 2 - R e s t (%) Sa02 - L o w e s t (%) P o w e r ( w a t t s ) 1 ( R R ) 1 7 8 95.70 78.86 4 3 1 2 ( S F ) 183 97.17 74.02 4 0 0 3 ( A P ) 1 7 7 96.55 76.27 3 6 3 4 ( T D ) 1 8 6 97.66 77.28 3 5 1 5 ( N S ) 1 7 6 96.68 98.07 3 7 1 6 ( L B ) 181 98.14 82.81 3 7 4 7 ( B J ) 1 7 8 97.17 73.11 3 1 0 T A B L E 21 t o T A B L E 4 6 I n d i v i d u c a l s u b j e c t d a t a f o r b l o o d g a s a n d c a r d i o r e s p i r a t o r y m e a s u r e m e n t s d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . D e f i n i t i o n o f a b b r e v i a t i o n s : P a 0 2 = a r t e r i a l p r e s s u r e o f O2, [ A - a ] D 0 2 = a l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r O2, Sa02 = o x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n , P a C 0 2 = a r t e r i a l p r e s s u r e o f C O 2 , HCO3" = b i c a r b o n a t e , V O 2 = o x y g e n c o n s u m p t i o n ; V E = m i n u t e v e n t i l a t i o n ; R E R = r e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o ; H R = h e a r t rate. T A B L E 2 1 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 1 ( R R ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.42 7.39 7.34 7.33 7.31 7.30 P a 0 2 ( m m H g ) 5 9 51 5 0 4 9 4 8 4 8 S a 0 2 ( % ) 90.9 85.4 83.4 82.4 80.7 79.7 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 5.1 9.7 15.2 17.6 21.4 20.9 P a C 0 2 ( m m H g ) 41 3 9 3 6 3 4 3 2 3 3 HCO3" 1 ( m r n o M " 1 ) 2 7 2 4 19 18 16 16 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 2.6 -0.7 -5.1 -6.5 -8.4 -8.9 V 0 2 ( l m i n " 1 ) 0.27 2.99 2.88 2.94 2.95 3.12 V 0 2 ( m l k g " 1 - m i n " 1 ) 3.86 37.24 35.87 36.61 36.74 38.85 V E (1-min" 1) 10.0 105.56 127.56 124.0 133.06 139.26 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) .91 1.04 1.10 1.08 1.12 1.14 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 8 9 1 6 7 1 6 7 171 173 174 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 7 5 3 1 5 3 2 0 3 1 5 3 1 5 T A B L E 22. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 1 ( R R ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.37 7.32 7.29 7.27 7.25 P a 0 2 ( m m H g ) 6 3 4 6 4 6 4 4 4 3 4 4 S a 0 2 ( % ) 97.3 81.1 77.9 74.7 73.1 72.5 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.4 7.1 14.0 15.3 16.7 16.6 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 3 41 41 3 9 3 6 3 5 HCO3" 1 ( m m o l l " 1 ) 2 7 2 4 21 18 16 15 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 2.7 -0.9 -4.7 -7.6 -9.5 -11.0 V 0 2 (1-min" 1) 0.86 3.84 3.78 4.21 4.03 4.16 V 0 2 ( m l - k g " ' - m i n " 1 ) 10.71 47.82 47.07 52.43 50.19 51.81 V E (1-min" 1) 28.59 100.66 109.19 118.67 112.47 117.87 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.12 1.02 1.23 1.12 1.08 1.04 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 7 0 1 5 8 163 1 6 4 1 6 6 1 6 6 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 7 5 3 3 0 3 0 0 3 0 0 3 0 0 1 2 6 T A B L E 2 3 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 2 ( S F ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.42 — ~ 7.24 ~ — P a 0 2 ( m m H g ) 105 ~ ~ 83 ~ — S a 0 2 ( % ) 98.0 — — 94.5 — --[ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.6 — ~ 29.6 — — P a C 0 2 ( m m H g ) 3 7 ~ — 3 5 ~ ~ HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 4 — ~ 15 ~ — B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 0.3 — ~ -11.5 — ~ V 0 2 (1-min" 1) 0.70 3.59 5.18 5.23 5.39 5.50 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 8.70 44.60 68.32 68.70 68.70 71.68 V E (1-min" 1) 17.48 74.83 155.93 170.62 175.57 180.07 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.74 0.71 1.00 0.95 1.01 0.94 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 05 1 5 8 173 181 1 8 5 1 9 0 P o w e r ( w a t t s ) 0 4 4 5 3 9 0 4 2 0 4 2 0 4 2 0 T A B L E 24. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 2 ( S F ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.39 7.32 7.26 7.20 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 105 7 8 8 0 7 6 7 3 7 4 S a 0 2 ( % ) 98.0 96.0 95.0 94.0 92.0 92.0 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 1.9 30.1 28.5 35.8 41.4 43.6 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 6 3 8 3 9 3 7 3 5 31 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 4 2 3 2 0 17 15 13 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) 0.3 -1.4 -4.6 -8.7 -10.8 -13.3 V 0 2 (1-min" 1) 0.75 3.57 4.78 5.07 5.10 5.12 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 8.45 52.67 69.32 74.03 77.71 77.64 V E (1-min" 1) 16.85 88.83 142.65 169.63 169.59 177.97 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.82 0.91 0.95 0.99 1.01 0.98 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 6 165 1 7 8 1 8 4 1 8 7 1 9 0 P o w e r ( w a t t s ) 0 4 4 5 4 4 5 4 5 0 4 0 0 4 5 0 1 2 7 T A B L E 25. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 2 ( S F ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.44 7.41 7.35 — 7.29 -- P a 0 2 ( m m H g ) 6 9 4 2 4 0 ~ 3 9 -- S a 0 2 ( % ) 94.0 78.0 74.0 — 69.0 — [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.0 20.9 29.7 ~ 31.8 — P a C 0 2 ( m m H g ) 3 6 3 3 3 2 — 31 ~ HCO3" 1 ( m m o l - f 1 ) 2 4 2 3 2 0 ~ 15 — B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 1.5 -2.7 -6.3 ~ -10.2 ~ V 0 2 (1-min" 1) 0.79 3.11 4.23 4.32 4.76 4.92 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n " 1 ) 9.81 38.63 53.66 55.65 59.13 59.25 V E (1-min" 1) 15.6 107.83 141.70 159.65 185.34 181.01 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.87 0.89 1.09 1.11 1.10 1.10 H R ( b e a t s m i n 1 ) 7 9 1 5 8 1 7 7 1 7 7 182 182 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 5 0 3 7 5 4 0 0 3 8 0 3 6 0 T A B L E 26. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 2 ( S F ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.43 7.45 7.40 7.36 7.32 7.26 P a 0 2 ( m m H g ) 73 4 2 4 3 4 2 4 2 4 2 S a 0 2 ( % ) 95.0 80.0 79.0 77.0 74.0 71.0 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.2 20.1 21.7 24.5 24.1 25.2 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 8 3 6 3 5 3 2 31 3 0 HCO3" 1 ( m m o i r 1 ) 2 5 21 18 ~ 15 — B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 1.19 2.2 -2.0 -5.5 -8.4 -12.2 V 0 2 (1-min" 1) 0.39 4.11 4.52 4.53 4.50 4.22 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 4.84 51.06 56.15 56.27 56.02 51.18 V E (1-min" 1) 21.15 136.64 166.43 169.14 161.25 158.07 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.89 0.96 1.01 0.97 0.92 0.92 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 116 175 1 7 9 184 1 8 4 1 8 6 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 5 0 3 6 0 3 0 0 2 8 0 2 9 0 T A B L E 27. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 3 ( A P ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.38 7.38 7.32 7.27 7.22 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 91 9 4 9 2 8 8 9 4 9 3 S a 0 2 ( % ) 96.8 97.7 96.4 95.6 95.8 95.2 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 5.2 5.7 12.3 17.4 15.8 17.9 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 4 41 4 0 3 9 3 5 3 4 HCO3" 1 (mmol-1"1) 2 6 2 4 21 18 14 13 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 0.6 -0.1 -4.9 -8.4 -12.7 -15.7 V 0 2 (1-min" 1) 0.23 2.9 3.52 3.41 3.34 3.33 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n ' 1 ) 10.60 49.09 47.56 48.95 46.95 46.58 V E (1-min" 1) 14.03 114.62 133.71 133.71 133.23 133.67 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.83 0.70 0.74 0.78 0.80 0.81 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 91 1 6 8 1 7 6 1 7 9 1 8 0 181 P o w e r ( w a t t s ) 0 4 1 0 4 1 0 3 9 0 3 9 0 3 8 0 T A B L E 28. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 3 ( A P ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.39 7.32 7.26 7.20 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 105 9 4 9 3 9 0 8 3 8 4 S a 0 2 ( % ) 97.29 97.1 96.5 95.8 94.0 93.6 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 1.4 3.4 10.2 17.6 25.7 25.8 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 0 4 3 41 3 7 3 6 3 5 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 5 2 6 21 17 14 13 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) 1.4 1.3 -4.6 -9.5 -12.9 -15.4 V 0 2 (1-min" 1) 1.00 4.17 3.88 4.70 4.87 5.19 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n " 1 ) 13.95 58.16 54.11 65.55 67.92 73.92 V E (1-min" 1) 17.34 105.92 133.92 133.54 134.58 133.57 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.83 0.84 1.03 0.98 0.92 0.88 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 8 0 165 174 1 7 7 1 7 8 1 7 9 P o w e r ( w a t t s ) 0 4 1 0 4 0 0 3 8 0 3 7 0 3 5 0 T A B L E 2 9 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 3 ( A P ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.39 7.41 — 7.33 7.28 7.24 P a 0 2 ( m m H g ) 6 8 5 3 ~ 4 8 4 7 4 7 S a 0 2 ( % ) 93.3 87.7 — 81.5 78.6 76.4 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 1.1 14.1 — 20.3 20.8 20.4 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 3 3 7 — 31 3 0 2 9 HCO3" 1 (mmoir1) 2 6 2 3 — 17 14 12 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 1.4 -0.2 ~ -7.8 -10.9 -13.6 V 0 2 (1-min" 1) 0.67 3.49 3.60 3.62 3.68 4.00 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 9.34 48.68 50.21 50.49 51.32 55.79 V E (1-min" 1) 16.63 130.93 132.31 130.59 131.88 131.29 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.15 1.21 1.05 1.03 0.97 0.92 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 9 8 1 6 4 1 7 0 1 7 4 1 7 6 1 7 8 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 3 0 3 3 0 3 1 0 3 1 0 3 1 0 T A B L E 30. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 3 ( A P ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.40 7.43 7.37 7.31 7.27 7.23 P a 0 2 ( m m H g ) 5 4 4 7 4 6 4 5 4 5 4 5 S a 0 2 ( % ) 88.1 84.4 80.5 77.7 75.9 73.9 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 3.5 17.0 20.1 22.0 22.3 20.4 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 0 3 6 3 3 31 3 0 3 0 HCO3" 1 ( m m o l l " 1 ) 2 5 2 4 19 16 14 13 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 0.9 0.5 -5.1 -8.8 -11.5 -13.6 V 0 2 (1-min" 1) 0.46 4.04 4.21 4.25 4.29 4.42 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 6.42 56.35 58.72 59.27 59.83 61.65 V E (1-min" 1) 12.50 125.50 141.15 141.17 146.07 150.83 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.97 1.05 1.02 0.98 0.92 0.89 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 2 164 171 173 1 7 6 1 7 7 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 3 0 3 3 0 3 0 0 2 8 0 2 8 0 T A B L E 3 1 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 4 ( T D ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.40 7.39 7.33 7.25 7.32 7.19 P a 0 2 ( m m H g ) 1 0 9 9 5 85 81 81 7 7 S a 0 2 ( % ) 98.0 97.2 9 5 94.4 93.9 92.6 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.3 18.5 30.3 33.3 33.6 37.8 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 9 3 5 3 4 3 4 3 2 31 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 2 4 21 18 15 13 12 B a s e E x c e s s ( m m o l - r 1 ) 0.0 -2.9 -7.0 -11.1 -13.4 -15 V 0 2 (1-min" 1) 0.64 4.41 4.55 4.79 4.79 4.83 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 9.98 68.80 70.98 74.73 74.73 75.35 V E (1-min" 1) 23.74 153.90 154.36 155.28 155.09 155.97 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.91 1.01 1.04 1.00 0.94 0.91 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 9 9 174 1 7 8 178 1 7 8 1 7 7 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 8 0 3 3 0 3 2 0 2 9 0 2 8 5 T A B L E 32. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 4 ( T D ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.37 7.28 7.25 7.23 7.21 P a 0 2 ( m m H g ) 9 5 85 7 7 7 7 7 5 7 4 S a 0 2 ( % ) 97.4 96.3 9 4 93.5 92.7 91.9 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 13.7 28.0 34.2 34.3 36.5 38.3 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 6 3 2 3 4 3 3 31 3 0 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 2 3 19 16 15 13 12 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -0.7 -4.8 -9.5 -11.1 -13.5 -14.7 V 0 2 (1-min" 1) 0.8 4.46 4.84 4.97 5.24 5.20 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n ' 1 ) 12.35 68.83 74.68 76.70 80.86 80.25 V E (1-min" 1) 19.0 152.27 157.66 156.63 156.86 156.72 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.90 0.90 0.91 0.88 0.82 0.81 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 0 1 6 4 175 1 7 6 1 7 7 1 7 7 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 6 0 3 0 0 2 8 0 2 8 0 2 8 0 T A B L E 33. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 4 ( T D ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.44 7.41 7.31 7.31 7.27 7.25 P a 0 2 ( m m H g ) 6 4 4 5 4 2 4 2 4 2 4 2 S a 0 2 ( % ) 93.5 81.7 74.2 74.2 71.5 71.1 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 1.4 23.9 26.6 26.6 27.1 26.7 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 2 31 31 31 2 9 2 8 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 2 2 2 0 15 15 14 13 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -0.7 -3.1 -9.4 -9.4 -11.8 -13.0 V 0 2 (1-min" 1) 0.31 3.57 3.60 3.60 3.59 3.71 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n " 1 ) 4.78 55.09 55.56 55.56 55.40 57.25 V E (1-min" 1) 15.73 136.38 133.43 133.43 135.04 139.13 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.95 1.04 1.03 1.03 0.97 0.92 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 2 171 175 175 175 175 P o w e r ( w a t t s ) 0 2 8 9 2 3 0 2 3 0 2 1 0 2 0 0 T A B L E 34. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 4 ( T D ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.42 7.40 7.35 7.30 7.26 7.24 P a 0 2 ( m m H g ) 6 2 4 6 4 3 4 2 4 2 4 2 S a 0 2 ( % ) 92.2 82.8 76.8 73.9 71.4 69.5 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.1 23.1 25.4 25.3 25.7 25.9 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 6 31 31 31 2 9 2 8 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 3 19 17 15 13 12 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -0.2 -4.1 -6.8 -9.7 -12.5 -14.0 V 0 2 (1-min" 1) 0.31 3.59 3.82 3.90 3.80 3.90 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 4.78 55.40 58.95 60.19 58.64 60.19 V E (1-min" 1) 16.68 140.83 143.95 144.13 143.84 142.34 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.97 1.05 1.02 0.98 0.92 0.89 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 9 8 171 175 175 1 7 7 1 7 9 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 1 0 2 3 9 2 3 0 2 1 0 2 0 0 T A B L E 35. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 5 ( N S ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.40 7.35 7.28 7.22 7.18 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 1 0 6 85 8 0 7 4 7 3 7 2 S a 0 2 ( % ) 99.0 97.2 95.2 93.8 92.4 91.1 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 6.8 25.2 28.3 27.0 31.9 34.0 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 5 4 0 41 41 4 0 3 8 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 21 21 19 16 15 13 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -31 -4.1 -7.3 -10.9 -13.2 -14.4 V 0 2 ( l m i n " 1 ) 0.27 4.08 4.34 4.49 4.59 4.67 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 3.39 51.26 54.52 56.53 57.66 58.67 V E (1-min" 1) 10.39 132.87 146.56 154.39 155.85 166.12 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.07 1.12 1.21 1.24 1.24 1.21 H R ( b e a t s - m i n ' 1 ) 1 0 4 1 7 2 175 1 7 7 178 182 P o w e r ( w a t t s ) 0 4 0 0 3 8 0 3 5 0 3 5 0 3 5 0 T A B L E 36. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 5 ( N S ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.39 7.31 7.26 7.22 7.19 P a 0 2 ( m m H g ) 9 6 7 4 7 2 6 8 6 7 6 3 S a 0 2 ( % ) 98.3 95.8 94.3 92.5 91.0 89.7 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 21.4 42.6 42.2 46.8 48.6 55.5 P a C 0 2 ( m m H g ) 33 3 5 4 0 4 0 3 9 3 5 HCO3" 1 ( m m o l l ' 1 ) 21 21 2 0 18 16 13 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -3.2 -3.5 -6.0 -8.7 -11.6 -14.2 V 0 2 (1-min" 1) 0.69 4.79 4.90 5.09 5.02 5.00 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 8.67 60.18 61.56 63.94 63.07 62.81 V E (1-min" 1) 14.81 114.38 142.20 156.18 156.77 158.73 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.81 0.89 1.03 1.09 1.11 1.10 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 6 171 178 181 1 8 5 1 8 6 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 8 5 3 6 9 3 5 0 3 4 0 3 3 0 T A B L E 37. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 5 ( N S ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.42 7.39 7.33 7.29 7.22 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 6 2 4 2 4 0 3 7 4 0 4 2 S a 0 2 ( % ) 94.2 80.7 75.8 71.4 69.8 69.2 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.3 18.4 25.0 33.3 32.6 30.6 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 7 3 5 3 5 31 2 9 2 9 HCO3" 1 ( m r n o H " 1 ) 2 4 2 0 18 14 12 11 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -0.1 -3.7 -6.8 -11.0 -14.2 -16.4 V 0 2 (1-min" 1) 0.54 3.70 4.02 3.96 4.04 4.12 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n " 1 ) 6.78 46.48 50.50 49.75 50.75 51.76 V E (1-min" 1) 20.05 135.87 149.18 152.89 164.10 165.15 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.04 1.08 1.15 1.14 1.15 1.14 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 6 1 6 9 1 7 2 1 7 4 1 7 7 1 7 7 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 2 0 2 9 7 2 8 5 2 8 5 2 8 5 T A B L E 38. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 5 ( N S ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.40 7.34 7.29 7.24 7.19 P a 0 2 ( m m H g ) 6 7 4 2 3 8 3 7 3 8 3 9 S a 0 2 ( % ) 95.5 81.4 75.1 70.9 63.2 66.9 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.6 25.3 30.0 31.7 32.7 32.4 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 8 3 4 3 5 3 4 3 2 31 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 3 21 18 16 14 11 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -0.9 -3.3 -6.6 -9.5 -12.5 -15.4 V 0 2 (1-min" 1) 0.62 3.61 3.65 4.10 3.98 4.05 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 7.79 45.35 45.85 51.51 50.00 50.88 V E (1-min" 1) 38.57 136.70 132.02 147.25 149.22 160.32 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 1.07 1.09 1.14 1.12 1.09 1.09 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 1 0 6 1 6 9 173 175 1 7 7 1 8 0 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 2 0 2 9 5 2 9 5 2 7 5 2 7 5 T A B L E 39. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 6 ( L B ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.41 7.42 7.38 7.35 7.33 7.33 P a 0 2 ( m m H g ) 9 8 9 5 9 5 9 4 9 3 9 2 S a 0 2 ( % ) 98.0 98.0 97.2 97.2 96.8 97.0 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) ~ — 22.1 24.5 28.7 35.8 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 0 3 7 3 5 3 4 31 2 3 HCO3"1 (mmol-r 1 ) 2 5 2 3 2 0 18 16 12 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 0.4 -0.8 -3.9 -6.3 -8.3 -12.0 V 0 2 ( 1 - m i n 1 ) — — 4.45 4.55 4.50 4.57 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) ~ ~ 58.14 56.38 55.76 56.63 V E (1-min" 1) — ~ 155.39 161.23 156.98 161.21 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) — ~ 1.16 1.19 1.22 1.16 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 71 1 6 7 171 1 7 4 1 9 5 1 7 8 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 7 0 3 2 0 3 4 0 3 1 0 3 1 0 T A B L E 40. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 6 ( L B ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.39 7.42 ~ — 7.38 7.38 P a 0 2 ( m m H g ) 9 8 9 7 — ~ 9 5 9 3 S a 0 2 ( % ) 97.6 98.0 ~ — 98.2 98.5 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) -- ~ —— ~ 17.5 20.4 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 5 4 0 — — 3 6 3 6 HCO3"1 ( m m o l - r 1 ) 2 7 2 6 — — 21 2 0 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) 1.2 1.1 — — -3.3 -4.0 V 0 2 (1-min" 1) ~ ~ ~ 4.82 5.24 5.48 V 0 2 ( m l - k g " 1 - m i n " 1 ) ~ — ~ 59.73 64.93 67.91 V E (1-min" 1) 7.29 141.80 162.31 162.95 172.39 175.95 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) — ~ ~ 1.03 1.01 1.04 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 7 5 163 1 6 6 1 6 8 1 7 2 1 7 8 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 5 0 3 1 0 3 1 0 3 1 0 3 1 0 T A B L E 4 1 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 6 ( L B ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.40 7.45 7.45 7.41 7.39 7.38 P a 0 2 ( m m H g ) 9 5 9 3 7 0 53 5 2 4 9 S a 0 2 ( % ) 94.8 90.8 88.7 88.0 86.2 84.2 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.7 0.2 0.1 15.4 16.4 18.8 P a C 0 2 ( m m H g ) 4 0 3 7 3 6 3 2 31 31 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 2 4 2 5 2 2 19 18 17 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -0.4 -1.3 -1.6 -5.0 -5.8 -7.1 V 0 2 (1-min" 1) 0.34 3.71 3.85 4.54 4.59 4.65 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 4.21 45.97 52.28 56.26 56.88 57.62 V E (1-min" 1) 8.05 150.53 150.53 170.46 181.63 178.62 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.82 0.94 1.15 1.06 1.02 1.00 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 71 1 6 7 1 6 7 171 1 7 4 1 7 6 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 4 0 2 9 0 2 8 0 2 8 0 2 8 0 T A B L E 42. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 6 ( L B ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.36 7.41 7.41 7.38 7.34 7.33 P a 0 2 ( m m H g ) 71 5 0 4 7 4 8 4 4 4 4 S a 0 2 ( % ) 94.8 86.6 83.1 83.3 79.0 78.2 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.2 21.9 27.1 26.7 31.8 31.0 P a C 0 2 ( m m H g ) 2 5 2 6 2 5 2 5 2 3 2 3 HCO3" 1 (mmoir1) 15 16 15 15 12 12 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -7.2 -6.3 -8.3 -10.0 -11.3 -12.1 V 0 2 (1-min" 1) 0.40 4.27 4.78 4.88 4.97 4.92 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 4.96 52.91 59.23 60.47 61.59 60.97 V E (1-min" 1) 15.73 156.78 187.71 182.10 178.07 180.97 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.81 0.96 1.01 1.04 1.00 0.96 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 6 9 161 1 6 7 1 6 9 1 7 0 1 7 4 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 4 0 3 3 0 2 8 0 2 6 3 2 6 3 T A B L E 4 3 . I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 7 ( B J ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.39 7.34 7.29 7.22 7.20 7.17 P a 0 2 ( m m H g ) 114 9 7 9 5 9 0 8 7 8 7 S a 0 2 ( % ) 98.1 97.0 96.0 95.4 94.7 94.2 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 0.9 16.7 22.4 29.3 34.2 34.8 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 8 3 8 3 6 3 4 31 3 0 HCO3" 1 (mmol-1" 1) 2 3 21 18 14 12 11 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -0.9 -4.3 -8.1 -12.7 -14.9 -16.7 V 0 2 (1-min" 1) 0.38 3.53 3.78 3.73 3.58 3.59 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 5.54 51.46 55.10 55.37 52.19 52.33 V E (1-min" 1) 14.69 125.12 154.54 166.37 169.34 163.04 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.95 1.11 1.20 1.21 1.17 1.15 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 6 5 163 172 175 175 1 7 4 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 7 0 3 7 0 3 4 0 3 1 0 3 1 0 T A B L E 44. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 7 ( B J ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n N / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.39 7.39 7.34 7.31 7.28 7.26 P a 0 2 ( m m H g ) 93 8 6 8 6 83 7 9 8 0 S a 0 2 ( % ) 97.1 96.6 96.1 95.5 94.4 94.4 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 18.1 27.4 33.1 38.4 42.6 42.9 P a C 0 2 ( m m H g ) 33 31 31 3 0 2 9 2 7 HCO3" 1 ( m m o l l " 1 ) 2 0 19 17 15 13 12 B a s e E x c e s s (mmol-1" 1) -3.2 -4.4 -7.4 -9.6 -11.6 -13.1 V 0 2 (1-min" 1) 0.29 2.64 3.04 3.47 3.45 3.72 V 0 2 ( m l - k g ' - m i n " 1 ) 10.64 38.05 44.17 48.25 50.00 54.23 V E (1-min" 1) 9.12 113.11 138.59 152.85 157.53 158.29 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.85 0.85 1.06 1.13 1.09 1.06 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 8 9 162 1 6 7 173 175 1 7 8 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 5 0 3 1 0 3 1 0 3 1 0 3 1 0 T A B L E 45. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 7 ( B J ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.40 7.43 7.36 7.32 7.28 7.24 P a 0 2 ( m m H g ) 75 4 6 41 4 0 3 9 4 0 S a 0 2 ( % ) 95.2 83.6 75.6 71.7 68.5 67.3 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 5.2 23.7 29.1 29.9 34.2 36.2 P a C 0 2 ( m m H g ) 3 4 3 2 3 2 31 2 9 2 6 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 21 21 21 18 16 13 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -2.1 -1.9 -5.6 -8.5 -11.6 -14.6 V 0 2 (1-min" 1) 0.73 2.61 3.03 3.31 3.43 3.72 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 4.21 45.97 38.05 50.58 50.29 54.23 V E (1-min" 1) 12.52 119.26 134.60 159.69 161.08 168.10 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.85 1.11 1.13 1.12 1.15 1.17 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 71 1 6 7 1 6 7 171 1 7 4 1 7 6 P o w e r ( w a t t s ) 0 3 4 0 2 6 0 2 5 0 2 4 0 2 4 0 T A B L E 46. I n d i v i d u a l s u b j e c t d a t a f o r S U B J E C T 7 ( B J ) d u r i n g f i v e - m i n u t e e x e r c i s e u n d e r c o n d i t i o n H / N O . T I M E V A R I A B L E R E S T 1 m i n 2 m i n 3 m i n 4 m i n 5 m i n p H 7.43 7.43 7.38 7.32 7.27 7.24 P a 0 2 ( m m H g ) 6 0 41 4 0 4 0 4 0 4 0 S a 0 2 ( % ) 91.9 78.5 74.5 71.6 68.7 66.6 [ A - a ] D 0 2 ( m m H g ) 4.7 28.7 31.9 31.8 35.0 35.6 P a C 0 2 ( m m H g ) 31 3 0 3 0 2 9 2 7 2 6 HCO3" 1 ( m m o l - r 1 ) 2 0 2 0 17 15 12 11 B a s e E x c e s s ( m m o l T 1 ) -2.0 -2.8 -5.8 -9.1 -12.8 -14.6 V 0 2 (1-min" 1) 0.29 2.60 3.12 3.47 3.33 3.50 V 0 2 ( m l - k g ^ - m i n " 1 ) 4.23 37.90 45.48 50.58 48.54 51.02 V E (1-min" 1) 15.19 142.37 168.01 178.50 184.66 178.98 R E R ( V C 0 2 / V 0 2 ) 0.89 1.03 1.13 1.08 1.15 1.13 H R ( b e a t s - m i n " 1 ) 6 9 161 1 6 7 1 6 9 1 7 0 1 7 4 P o w e r ( w a t t s ) 0 2 8 0 2 6 5 2 4 5 2 3 5 2 3 0 V 1 3 8 APPENDIX F GROUP DATA: I N H A L E D NITRIC OXIDE T A B L E 4 7 . O x y g e n c o n s u m p t i o n (VO2,1-min"1) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s (± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 0.44 (0.21) 3.70 (0.58) 4.30 (0.59) 4.37 (0.68) 4.37 (0.77) 4.42 (0.81) N / N O 0.70 (0.26) 3.93 (0.85) 4.29 (0.81) 4.69 (0.61) 4.82 (0.69) 4.95 (0.62) H 0.52 (0.22) 3.31 (0.42) 3.60 (0.50) 3.76 (0.56) 3.86 (0.64) 4.03 (0.61) H / N O 0.48 (0.20) 3.72 (0.56) 3.98 (0.56) 4.19 (0.45) 4.13 (0.52) 4.17 (0.44) T A B L E 48. O x y g e n c o n s u m p t i o n (VO2, m l - k g ^ - m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s (± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 7.64 (3.08) 53.04 (9.23) 58.67 (9.14) 60.05 (9.54) 59.33 (10.44) 60.21 (11.17) N / N O 10.81 (2.37) 55.58 (11.39) 60.77 (12.12) 64.70 (10.27) 67.42 (11.09) 69.37 (9.77) H 6.53 (2.55) 45.48 (6.42) 50.13 (6.21) 53.05 (3.06) 53.96 (3.69) 55.98 (2.68) H / N O 5.50 (1.34 49.83 (7.03) 54.06 (6.60) 56.38 (4.40) 55.77 (5.37) 55.93 (5.51) 1 3 9 T A B L E 49. M i n u t e v e n t i l a t i o n ( V E , l m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 16.07 (4.98) 120.27 (29.20) 150.08 (8.73) 156.93 (12.98) 157.68 (14.59) 160.01 (15.23) N / N O 14.07 (4.77) 119.39 (23.51) 146.22 (11.21) 155.30 (12.21) 157.86 (13.37) 160.21 (16.07) H 14.10 (4.15) 126.62 (16.44) 138.62 (8.74) 147.24 (17.74) 156.02 (22.94) ( 1 5 7 . 5 1 ) 20.52 H / N O 21.22 (9.29) 134.21 (17.48) 149.78 (26.20) 153.71 (23.33) 153.65 (24.10) 155.63 (21.76) T A B L E 50. R e s p i r a t o r y e x c h a n g e r a t i o ( R E R , VCO2/VO2) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 0.87 (0.16) 0.93 (0.21) 1.06 (0.18) 1.06 (0.18) 1.06 (0.18) 1.03 (0.16) N / N O 0.84 (0.04) 0.88 (0.03) 1.00 (0.06) 1.02 (0.09) 0.99 (0.11) 0.98 (0.11) H 0.94 (0.12) 1.04 (0.11) 1.12 (0.04) 1.09 (0.04) 1.08 (0.07) 1.06 (0.08) H / N O 0.95 (0.11) 1.01 (0.06) 1.07 (0.09) 1.05 (0.08) 1.02 (0.09) 0.99 (0.09) 1 4 0 T A B L E 51. H e a r t r a t e ( b e a t s - m i n " 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 8 9 1 6 7 174 1 7 7 1 7 9 1 8 0 ( 1 7 ) ( 6 ) ( 3 ) (3) ( 4 ) ( 6 ) N / N O 9 3 165 173 1 7 7 1 7 9 181 ( 1 3 ) ( 3 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 6 ) (5) H 8 9 1 6 6 171 174 1 7 6 1 7 7 ( 1 4 ) ( 4 ) ( 4 ) ( 2 ) ( 3 ) (3) H / N O 9 2 1 6 6 171 173 175 1 7 7 ( 1 8 ) ( 6 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 6 ) (6 ) T A B L E 52. A r t e r i a l p r e s s u r e o f O2 (Pa02, m m H g ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 103.8 (8.2) 93.2 (4.7) 89.4 (6.7) 85.0 (7.2) 85.6 (8.8) 84.2 (9.3) N / N O 98.7 (5.2) 85.7 (8.9) 81.6 (8.1) 78.8 (8.2) 78.7 (9.7) 78.0 (10.2) H 66.7 (5.4) 47.4 (4.9) 44.3 (5.3) 44.2 (5.2) 43.3 (4.2) 44.3 (3.4) H / N O 64.3 (6.6) 44.9 (3.3) 43.3 (3-4) 42.6 (3-6) 42.0 (2.4) 42.3 (2.2) 141 T A B L E 53. A l v e o l a r - a r t e r i a l d i f f e r e n c e f o r O2 ([A-a]D02, m m H g ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 2.8 (3.0) 16.5 (8.1) 23.1 (7.0) 26.9 (5.5) 28.9 (7.6) 32.0 (8.1) N / N O 11.3 (9.2) 26.3 (14.2) 29.6 (11.9) 34.6 (10.7) 35.4 (11.6) 37.7 (12.8) H 2.0 (2.2) 15.8 (8.6) 21.0 (11.5) 23.9 (7.2) 26.3 (6.9) 25.6 (6.8) H / N O 1.4 (1.9) 20.5 (7.0) 24.3 (6.2) 25.3 (5.7) 26.9 (6.6) 26.7 (6.8) T A B L E 54. O x y h e m o g l o b i n s a t u r a t i o n (Sa02, % ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 98.0 (0.7) 97.4 (0.4) 96.3 (0.4) 95.2 (0.7) 94.7 (1.3) 94.0 (1.8) N / N O 97.7 (0.3) 96.6 (0.6) 95.2 (1.3) 94.3 (1.2) 93.7 (1.0) 93.4 (1.0) H 93.7 (1.4) 84.0 (4.3) 79.0 (4.9) 78.2 (4.5) 74.9 (5.6) 74.7 (4.3) H / N O 93.5 (4.0) 82.1 (1.9) 78.1 (1.6) 75.6 (1.8) 72.2 (1.9) 71.2 (1.9) 142 T A B L E 55. A r t e r i a l p r e s s u r e o f CO2 ( P a C C h , m m H g ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5- m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s (± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 38.8 (3.1) 38.2 (2.4) 37.2 (3.1) 36.2 (3.1) 33.8 (3.8) 31.2 (5.5) N / N O 37.2 (4.6) 36.5 (4.7) 37.0 (4.3) 35.4 (3.9) 34.3 (3.7) 32.3 (3.6) H 37.6 (4.0) 34.9 (3.0) 33.7 (2.3) 31.7 (1.2) 30.1 (1.2) 29.3 (2.4) H / N O 35.9 (6.0) 33.4 (4.9) 32.9 (5.0) 31.6 (4.3) 29.7 (4.1) 29.0 (3.8) T A B L E 56. V a l u e s f o r p H d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 7.40 (0.01) 7.38 (0.03) 7.32 (0.04) 7.26 (0.05) 7.23 (0.06) 7.21 (0.07) N / N O 7.41 (0.01) 7.39 (0.02) 7.32 (0.02) 7.27 (0.02) 7.26 (0.06) 7.24 (0.08) H 7.42 (0.02) 7.41 (0.02) 7.36 (0.04) 7.33 (0.04) 7.29 (0.05) 7.26 (0.07) H / N O 7.41 (0.02) 7.41 (0.03) 7.37 (0.03) 7.32 (0.04) 7.28 (0.04) 7.25 (0.04) 143 T A B L E 57. (HCO3", m m o l T 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s (± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N 23.8 (1.7) 22.0 (1.4) 19.2 (1.3) 16.0 (1.7) 14.0 (1.6) 12.2 (0.8) N / N O 23.3 (2.6) 22.3 (3.2) 18.8 (2.2) 16.4 (1.3) 15.3 (3.0) 13.8 (3.1) H 24.1 (2.1) 22.0 (2.0) 19.2 (1.9) 16.8 (1.9) 15.0 (1.9) 13.7 (2.3) H / N O 22.6 (4.0) 21.3 (3.3) 18.4 (2.4) 15.9 (1.8) 13.9 (1.7) 12.4 (1.4) T A B L E 58. B a s e e x c e s s ( m m o l T 1 ) d u r i n g r e s t a n d at e a c h m i n o f 5 - m i n c y c l e e r g o m e t r y t e s t s u n d e r c o n d i t i o n s o f n o r m o x i a ( N ) , n o r m o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( N / N O ) , h y p o x i a ( H ) , a n d h y p o x i a + 2 0 p p m n i t r i c o x i d e ( H / N O ) . V a l u e s a r e m e a n s ( ± S D ) . R E S T 1 M I N 2 M I N 3 M I N 4 M I N 5 M I N N -0.5 (1.4) -2.4 (1.9) -6.2 (1.8) -10.2 (2.4) -12.5 (2.5) -14.8 (1.8) N / N O -0.7 (2.1) -2.0 (2.7) -6.4 (2.1) -9.5 (1.0) -10.6 (3.7) -12.5 (4.2) H 0.3 (1.6) -1.9 (1.3) -5.4 (2.0) -8.0 (2.1) -10.4 (2.7) -12.2 (3.5) H / N O -0.7 (3.3) -1.4 (2.2) -5.6 (2.0) -8.6 (1.6) -11.2 (1.7) -13.3 (1.6)

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