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The total synthesis of (+-)-prezizanol and (+-)-prezizaene Marrs, Peter Scot 1987

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831-UBC_1987_A1 M34_2.pdf [ 6.53MB ]
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T H E T O T A L S Y N T H E S I S O F ( ± ) - P R E Z I Z A N O L A N D ( ± ) - P R E Z I Z A E N E B y P E T E R S C O T M A R R S B . S c , T h e U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , 1 9 8 1 A T H E S I S S U B M I T T E D I N P A R T I A L F U L F I L L M E N T O F T H E R E Q U I R E M E N T S F O R T H E D E G R E E O F D O C T O R O F P H I L O S O P H Y i n T H E F A C U L T Y O F G R A D U A T E S T U D I E S D E P A R T M E N T O F C H E M I S T R Y We a c c e p t t h i s t h e s i s a s c o n f o r m i n g t o t h e r e q u i r e d s t a n d a r d T H E U N I V E R S I T Y O F B R I T I S H C O L U M B I A A p r i l 1 9 8 7 O P e t e r S c o t M a r r s 4 6 In p r e s e n t i n g t h i s t h e s i s i n p a r t i a l f u l f i l m e n t of the requirements f o r an advanced degree at the U n i v e r s i t y of B r i t i s h Columbia, I agree t h a t the L i b r a r y s h a l l make i t f r e e l y a v a i l a b l e f o r r e f e r e n c e and study. I f u r t h e r agree t h a t p e r m i s s i o n f o r e x t e n s i v e copying of t h i s t h e s i s f o r s c h o l a r l y purposes may be granted by the head of my department or by h i s or her r e p r e s e n t a t i v e s . I t i s understood t h a t copying or p u b l i c a t i o n of t h i s t h e s i s f o r f i n a n c i a l gain s h a l l not be allowed without my w r i t t e n p e r m i s s i o n . Department of £ MEMORY  The U n i v e r s i t y of B r i t i s h Columbia 1956 Main Mall Vancouver, Canada V6T 1Y3 Date tTuMe- 3 )9?7 DE-6 (3/81) i i A b s t r a c t T h i s t h e s i s d e s c r i b e s w o r k l e a d i n g t o t h e c o m p l e t i o n o f a t o t a l s y n t h e s i s o f t h e s e s q u i t e r p e n o i d s ( ± ) - p r e z i z a n o l ( 1 8 8 ) a n d ( ± ) - p r e z i z a e n e ( 6 ) . T h e k n o w n a l c o h o l 1 2 8 w a s t r a n s f o r m e d , i n t h r e e s t e p s , i n t o t h e e n d o - m o n o c h l o r i d e 1 5 6 . T h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e a l c o h o l 1 2 9 w a s c o n v e r t e d , i n a t w o s t e p s e q u e n c e , i n t o t h e v i n y l i o d i d e 1 2 7 . P a l l a d i u m c a t a l y z e d c o u p l i n g o f t h e v i n y l i o d i d e 1 2 7 w i t h a n o r g a n o z i n c c o m p o u n d d e r i v e d f r o m t h e c h l o r i d e 1 5 6 p r o v i d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 j h e x a n e 1 6 5 . T h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 1 6 5 w a s e l a b o r a t e d , i n t h r e e s t e p s , i n t o t h e e s t e r 1 7 2 . T r e a t m e n t o f t h i s e s t e r w i t h l i t h i u m d i i s o p r o p y l a m i d e , f o l l o w e d b y k i n e t i c p r o t o n a t i o n o f t h e r e s u l t a n t e n o l a t e a n i o n , p r o v i d e d t h e e n d o - ( 1 - a l k e n y l ) -b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e 1 2 3 , w h i c h c l e a n l y u n d e r w e n t a C o p e r e a r r a n g e m e n t t o p r o v i d e t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 1 2 1 . A n a t t e m p t t o c l e a n l y s y n t h e s i z e 1 2 1 v i a t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t o f t h e e x o - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o - [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e 1 2 2 w a s u n s u c c e s s f u l . A s i x s t e p s e q u e n c e w a s u s e d t o s y n t h e s i z e t h e m i x t u r e o f s i l y l e t h e r s 1 8 6 a n d 1 8 7 ( 8 8 : 1 2 , r e s p e c t i v e l y ) f r o m t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 1 2 1 . ( ± ) - P r e z i z a n o l ( 1 8 8 ) w a s p r e p a r e d , i n a s e r i e s o f s e v e n s t e p s , f r o m t h e s i l y l e t h e r 1 8 6 . D e h y d r a t i o n o f ( ± ) - p r e z i z a n o l ( 1 8 8 ) p r o v i d e d ( ± ) - p r e z i z a e n e ( 6 ) i n 2 . 2 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e a l c o h o l 1 2 8 . iv T a b l e o f C o n t e n t s T i t l e P a g e i A b s t r a c t i i T a b l e o f C o n t e n t s i v L i s t o f T a b l e s v i L i s t o f F i g u r e s v i i L i s t o f A b b r e v i a t i o n s v i i i A c k n o w l e d g e m e n t x I n t r o d u c t i o n : T h e R a t i o n a l e 1 T h e C o p e R e a r r a n g e m e n t o f 6 - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o -[ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s 3 T o t a l S y n t h e s i s U s i n g t h e C o p e R e a r r a n g e m e n t o f 6 - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s 18 I s o l a t i o n a n d S t r u c t u r e E l u c i d a t i o n o f P r e z i z a e n e (6) 2 5 P r e v i o u s S y n t h e s i s o f P r e z i z a e n e (6) 30 D i s c u s s i o n : R e t r o s y n t h e t i c A n a l y s i s 3 3 S y n t h e s i s o f t h e e x o - B r o m i d e 126 3 6 P r e p a r a t i o n o f t h e I o d i d e 127 50 P r e p a r a t i o n a n d T h e r m o l y s i s o f t h e P,7-U n s a t u r a t e d E s t e r 122 61 P r e p a r a t i o n o f t h e e n d o - M o n o c h l o r i d e 156 7 2 P r e p a r a t i o n o f t h e B i c y c l o f 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 8 4 P r e p a r a t i o n o f t h e T r i c y c l i c A l c o h o l 174 97 V S y n t h e s i s o f ( ± ) - P r e z i z a n o l ( 1 8 8 ) a n d ( ± ) - P r e z i z a e n e ( 6 ) 115 C o n c l u s i o n 123 E x p e r i m e n t a l 124 R e f e r e n c e s 172 vi L i s t o f T a b l e s T a b l e 1 : T h e H n m r d a t a f o r c o m p o u n d s 128 a n d 129 4 3 T a b l e 2: T h e H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 127 a n d 145 55 T a b l e 3 : T h e H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 158 a n d 159 77 T a b l e 4 : T h e H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 156 a n d 161 8 3 T a b l e 5: T h e H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 186 a n d 187 111 vii L i s t o f F i g u r e s F i g u r e 1 : T h e 3 0 0 MHz H nmr s p e c t r u m o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 132 41 F i g u r e 2 : T h e 3 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 133 4 2 F i g u r e 3 : T h e 3 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e v i n y l i o d i d e 145 5 6 F i g u r e 4 : T h e 3 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e v i n y l i o d i d e 1 2 7 5 7 F i g u r e 5 : T h e 3 0 0 MHz nmr s p e c t r u m o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 158 7 5 F i g u r e 6 : T h e 3 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 159 7 6 F i g u r e 7 : T h e 3 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e e n d o - m o n c h l o r i d e 156 81 F i g u r e 8 : T h e 3 0 0 M H z 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e e x o - m o n c h l o r i d e 161 8 2 F i g u r e 9 : T h e 4 0 0 M H z 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 9 5 F i g u r e 1 0 : T h e 4 0 0 M H z 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e s i l y l e t h e r 186 1 0 9 F i g u r e 1 1 : T h e 4 0 0 MHz 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e s i l y l e t h e r 187 1 1 0 F i g u r e 1 2 : T h e 4 0 0 MHz 1 H nmr n . O . e . d i f f e r e n c e s p e c t r u m o f t h e s i l y l e t h e r 186 112 L i s t o f A b b r e v i a t i o n s A c - a c e t y l a c a c - a c e t y l a c e t o n a t e Am - a m y 1 b p - b o i l i n g p o i n t B u - b u t y l B z - b e n z y l C p - c y c l o p e n t a d i e n y l d - d o u b l e t D M A P - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e DMF - d i m e t h y l f o r m a m i d e DMSO - d i m e t h y l s u l f o x i d e e q - e q u i v a l e n t s E t - e t h y l g l c - g a s - l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y HMPA - h e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e 1 - i s o L D A - l i t h i u m d i i s o p r o p y l a m i d e m - m u l t i p l e t m - C P B A - m e t a - c h l o r o p e r o x y b e n z o i c a c i d Me - m e t h y l mp - m e l t i n g p o i n t M s - m e t h a n e s u l f o n y l n - n o r m a l N B S - N - b r o m o s u c c i n i m i d e p_ - p a r a P C C - p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e ix Ph - phenyl Pr - p r o p y l p - T s C l - p a r a - t o l u e n e s u l f o n y l q - q u a r t e t r . t . - room temperature s - s i n g l e t S i a - 2 - m e t h y l - 2 - b u t e n y l t - t e r t i a r y t - t r i p l e t t-BDMS - t e r t i a r y - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t e r t - t e r t i a r y Tf - t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e t i c - t h i n - l a y e r chromatography Acknowledgements x F i r s t and foremost, I wish to acknowledge the c o n t r i b u t i o n s made by my r e s e a r c h s u p e r v i s o r , P r o f e s s o r Edward P i e r s . The o p p o r t u n i t y of working with him over these many years has been a very v a l u a b l e l e a r n i n g experience, and f o r t h i s I am t r u l y g r a t e f u l . Thanks, Ed!! The c o n t r i b u t i o n s made by one's f r i e n d s and c o l l e a g u e s cannot be overlooked. I am indebted to the members of Dr. P i e r s ' r e s e a r c h group, past and present, f o r the i n t e l l e c t u a l and s o c i a l i n t e r a c t i o n s over the y e a r s . Most notable among them are N e i l Moss and B r i a n Keay. S p e c i a l thanks are extended to Anderson Maxwell, whose presence here i n the summer of 1986 p r o v i d e d v a l u a b l e a s s i s t a n c e towards the completion of t h i s work. Thanks must a l s o go to Rick F r i e s e n and John Wai f o r t h e i r p r o o f r e a d i n g of t h i s t h e s i s . I would l i k e to thank the t e c h n i c a l s t a f f of the nmr and mass spectroscopy s e r v i c e s i n the chemistry department f o r t h e i r r e c o r d i n g of my s p e c t r a l d ata. L a s t , but f a r from l e a s t , are the n o n - s c i e n t i f i c c o n t r i b u t i o n s made by my wife, L a u r i e , and my p a r e n t s , Warren and Dorothy. Thank you f o r being t h e r e . 1 I N T R O D U C T I O N The R a t i o n a l e O r g a n i c c h e m i s t s have p r a c t i c e d t h e a r t of o r g a n i c s y n t h e s i s f o r many y e a r s . S y n t h e t i c t a r g e t s have p r o g r e s s e d from r e l a t i v e l y s i m p l e m o l e c u l e s s u c h a s t r o p i n e ( l ) 1 t o s t r u c t u r a l l y much more complex s u b s t a n c e s s u c h as g i b b e r e l l i c a c i d ( 2 ) 2 and t h e a n t i b i o t i c X-14547A ( 3 ) . 3 3 The s e s q u i t e r p e n o i d s , a c l a s s o f n a t u r a l p r o d u c t s w i t h s k e l e t o n s o f 15 c a r b o n atoms, have r e c e i v e d c o n s i d e r a b l e 4 s y n t h e t i c a t t e n t i o n . Members o f t h i s c l a s s r a n g e f r o m s i m p l e c l i n e a r m o l e c u l e s ( e . g . f a r n e s o l (4) ) t o complex p o l y c y c l i c , p o l y o x y g e n a t e d m o l e c u l e s ( e . g . c o r i o l i n ( 5 ) 6 ) . 4 H OH 5 A n u m b e r o f s e s q u i t e r p e n o i d s h a v e b e e n i d e n t i f i e d t h a t i n c o r p o r a t e t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a n e r i n g s y s t e m i n t o t h e i r s t r u c t u r e s . E x a m p l e s i n c l u d e p r e z i z a e n e ( 6 ) , s i n u l a r e n e ( 7 ) a n d q u a d r o n e ( 8 ) . A l l h a v e a t t r a c t e d r e c e n t s y n t h e t i c i n t e r e s t ( s e e r e f e r e n c e s 7 , 8 a n d 9 , r e s p e c t i v e l y ) . 6 7 8 O n e o f t h e k e y p r o b l e m s i n t h e s y n t h e s i s o f m o l e c u l e s o f t h i s t y p e i s t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a n e r i n g s t r u c t u r e . A p o s s i b l e m e t h o d f o r c o n s t r u c t i n g t h i s r i n g s y s t e m i s t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t o f 6 - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x -2 - e n e s . R e a r r a n g e m e n t s o f t h i s t y p e h a v e r e c e n t l y b e e n a p p l i e d i n a t o t a l s y n t h e s i s o f s i n u l a r e n e ( 7 ) a n d a f o r m a l t o t a l 9 a s y n t h e s i s o f q u a d r o n e (8) ( v i d e i n f r a ) . T h e a p p l i c a t i o n o f t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t t o t h e s y n t h e s i s o f p r e z i z a e n e (6) w i l l b e p r e s e n t e d i n t h i s t h e s i s . 3 T h e C o p e R e a r r a n g e m e n t o f 6 - ( 1 - A l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] h e x - 2 - e n e s I n i t i a l a t t e m p t s a t i s o l a t i n g 6 - e n d o - v i n y l b i c y c l o -[ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e (9) l e a d t o t h e i s o l a t i o n o f b i c y c l o -[ 3 . 2 . 1 ] o c t a - 2 , 6 - d i e n e ( 1 0 ) . 1 0 C o m p o u n d 9 w a s s u c c e s s f u l l y i s o l a t e d b y B r o w n a n d s h o w n t o r e a r r a n g e w i t h a h a l f - l i f e o f a b o u t 2 4 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . 1 1 T h i s r e a c t i o n d e m o n s t r a t e d t h e f a c i l i t y w i t h w h i c h a b i c y c l o t 3 . 2 . 1 ] o c t a n e r i n g s y s t e m c a n b e c o n s t r u c t e d f r o m a b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e c o n t a i n i n g a n e n d o - ( 1 - a l k e n y l ) s u b s t i t u e n t a t C - 6 . 1 2 S t u d i e s b y B a l d w i n a n d G i l b e r t r e s u l t e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f b o t h 9 a n d 6 - e x o - v i n y l b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e (11) i n o p t i c a l l y a c t i v e f o r m f r o m t h e ( - ) - e n d o - a l d e h y d e 12 ( S c h e m e 1 ) . A W i t t i g r e a c t i o n c o n v e r t e d t h e ( - ) - e n d o - a l d e h y d e 12 i n t o ( - ) - 9 , w h i c h s p o n t a n e o u s l y r e a r r a n g e d t o ( - ) - b i c y c l o -[ 3 . 2 . 1 ] o c t a - 2 , 6 - d i e n e (10) , t « ] 3 6 5 = - 7 7 . 0 ± 0 . 4 ° . E p i m e r i z a t i o n o f t h e ( - ) - e n d o - a l d e h y d e 12 t o t h e ( - ) - e x o -a l d e h y d e 13, f o l l o w e d b y a W i t t i g r e a c t i o n , f u r n i s h e d ( - ) - 6 -e x o - v i n y l b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e 11. T h i s m a t e r i a l w a s s t a b l e a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e s , b u t r e a r r a n g e d a t 1 9 5 ° C t o p r o v i d e ( - ) - b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a - 2 , 6 - d i e n e (10) , [ a ] , , , = - 7 5 . 8 ± 0 . 3 ° . 9 1 0 H 1 3 1 1 (a) Ph_P=CH,f THF. (b) "spontaneous", (c) t-BuOK, t-BuOH. (d) 195°C. * Scheme 1 T h i s study showed that the rearrangement of 11 occurs through a one-centre e p i m e r i z a t i o n at C ( 6 ) , r a t h e r than a two-centr e e p i m e r i z a t i o n at C ( l ) and C ( 5 ) . I f the two-centre e p i m e r i z a t i o n had been a c o m p e t i t i v e process, some ( - ) - l l would have been converted i n t o (+)-9, and thus i n t o (+)-10, and the observed o p t i c a l r o t a t i o n of the product would have been lower. (+)-9 ( + ) - 1 0 5 i 3 B r o w n p r e p a r e d t h e e n o l e t h e r s 14 a n d 15 a n d s h o w e d t h a t t h e t h e r m a l r e a r r a n g e m e n t o f t h e s e s u b s t a n c e s i s s t e r e o s p e c i f i c . T h u s , t h e r m o l y s i s ( 2 2 0 ° C ) o f t h e c i s - e n o l e t h e r 14 g a v e t h e p r o d u c t 16, c o n t a i n i n g a n e x o - m e t h o x y g r o u p , w h i l e t h e r m o l y s i s ( 2 2 0 ° C ) o f t h e t r a n s - e n o l e t h e r 15 g a v e t h e p r o d u c t 17, c o n t a i n i n g a n e n d o - m e t h o x y g r o u p ( S c h e m e 2 ) . ( a ) 2 2 0 ° C S c h e m e 2 R e a r r a n g e m e n t o f t h e c o m p o u n d s 18a-d a l s o o c c u r r e d s t e r e o s p e c i f i c a l l y t o y i e l d t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e s I 9 a - d 1 4 ( S c h e m e 3 ) . T h e r e a r r a n g e m e n t s s u m m a r i z e d a b o v e s h o w e d t h e p o t e n t i a l o f t h e r e a c t i o n , b u t t h e s y n t h e s i s o f c o m p o u n d s 14, 15 a n d 1 8 a - d , w h i c h w e r e a l l o b t a i n e d f r o m n o r b o r n a d i e n e o r a s u b s t i t u t e d n o r b o r n a d i e n e a s a p r e c u r s o r , d i d n o t l e a v e m u c h 6 a) R1,R2 = H R3 = C02H b) R1,R3 = H R2 = C02H c) R.,=0<-Bu R2 = C02H R3 = H d) Ri=0<-Bu R3 = C02H R2 = H 1 8 a - d I 9 a - d (a) 195°C Scheme 3 room f o r the i n t r o d u c t i o n of f u n c t i o n a l i t y . More recent work, i n v o l v i n g methods that allowed f o r the i n t r o d u c t i o n of d i v e r s e f u n c t i o n a l i t y i n t o the b i c y c l o -[3.2.1]octane s k e l e t o n i s summarized below. P i e r s and Ruediger s t u d i e d the rearrangement of 1-c a r b o m e t h o x y - 2 - ( t - b u t y l d i m e t h y l s i l o x y ) - 6 - e x o - ( 1 - a l k e n y l ) -b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s . 1 5 ' 1 6 The compounds 20a-c (Scheme 4) were s y n t h e s i z e d i n three s t e p s , beginning with the a l k y l a t i o n of the d i a n i o n of methyl a c e t o a c e t a t e (21) with the bromides 1 7 22a -c . Reaction of the r e s u l t i n g (3-keto e s t e r s 23a-c with 2" t o l u e n e s u l f o n y l a z i d e i n the presence of t r i e t h y l a m i n e p r o v i d e d the di a z o compounds 2 4 a - c . Carbenoid c l o s u r e of the dia z o compounds 24a-c was e f f e c t e d by treatment of the substances with c o p p e r ( I I ) a c e t y l a c e t o n a t e (24a, 24b) or copper bronze (24c) i n r e f l u x i n g t o l u e n e , y i e l d i n g the ketones 20a -c . The exo st e r e o c h e m i s t r y of the 1-alkenyl group was assured by the carbenoid c l o s u r e on the tr a n s double bond, si n c e t h i s method of o l e f i n i c c y c l o p r o p a n a t i o n i s known to be 7 O O a) R V R 2 =H b>R1= H R 2 =CH, O Ri>R2 = C H 3 ( a ) 2 1 , 2 . 1 e q o f L D A , T H F : 2 2 a - c , T H F . ( b ) P_ -TSNQ , E t 3 N , C H 3 C N . ( c ) C u ( a c a c ) 2 ( 2 4 a , 2 4 b ) o r C u - b r o n z e ( 2 4 c ) , t o l u e n e , r e f l u x , ( d ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ? t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( e ) x y l e n e ( 2 5 a , 2 5 b ) o r m e s i t y l e n e ( 2 5 c T , r e f l u x , ( f ) K F , M e O H . ( g ) 1N H C 1 , T H F , r e f l u x . S c h e m e 4 8 s t e r e o s p e c i f i c . T h e k e t o n e s 20a-c w e r e c o n v e r t e d i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g s i l y l e n o l e t h e r s 25a -c , w h i c h w e r e r e a r r a n g e d ( r e f l u x i n g x y l e n e f o r 25a a n d 25b, r e f l u x i n g m e s i t y l e n e f o r 25c) t o t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e s 26a-c i n q u a n t i t a t i v e y i e l d . H y d r o l y s i s o f t h e s i l y l e n o l e t h e r f u n c t i o n p r o v i d e d t h e (3-k e t o e s t e r s 27a -c . D e c a r b o x y l a t i o n o f 27a a n d 27c p r o v i d e d t h e s u b s t i t u t e d b i c y c l i c k e t o n e s 28a a n d 28c. K e t o n e 20a w a s u s e d i n t w o f u r t h e r s t u d i e s . 1 ^ ' 1 ^ A l k y l a t i o n o f 20a w i t h m e t h y l i o d i d e ( y i e l d i n g 29) ( S c h e m e 5 ) , f o l l o w e d b y a r e a c t i o n s e q u e n c e s i m i l a r t o t h a t o u t l i n e d p r e v i o u s l y , g a v e t h e p - k e t o e s t e r 30. C o n v e r s i o n o f 20a i n t o t h e a,(3-unsaturated k e t o n e 31 v i a a - s e l e n i d e f o r m a t i o n , 1 9 o x i d a t i o n a n d e l i m i n a t i o n o f t h e a - s e l e n o x i d e t h u s f o r m e d , 3 1 3 2 ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ; M e l , T H F - H M P A . ( b ) L D A , T H F , -78° C ; t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( c ) 1 6 0 ° C . ( d ) K F , M e O H . ( e ) L D A , T H F , -78° C ; P h S e C l . ( f ) H 2 C > 2 , C H 2 C 1 2 . S c h e m e 5 9 f o l l o w e d b y r e a r r a n g e m e n t o f 3 1 ( 1 6 0 ° C ) , g a v e t h e s t r u c t u r a l l y i n t e r e s t i n g k e t o n e 3 2 . 16 2 0 21 S t u d i e s b y P i e r s a n d J u n g ' ' e x t e n d e d t h e p r e v i o u s w o r k . K e t o n e 3 3 , p r e p a r e d f r o m t h e b r o m i d e 3 4 v i a a r o u t e s i m i l a r t o t h a t p r e v i o u s l y e m p l o y e d f o r k e t o n e s 2 0 a - c , w a s c o n v e r t e d i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g s i l y l e n o l e t h e r 3 5 . R e a r r a n g e m e n t o f 3 5 t o 3 6 , a n d a p p r o p r i a t e f u n c t i o n a l g r o u p m o d i f i c a t i o n s o n 3 6 , p r o v i d e d t h e k e t o n e 3 7 a s a s i n g l e s t e r e o i s o m e r ( S c h e m e 6 ) . Q ( a ) L i C H 7 C ( 0 ) C H ( N a ) C O ? M e , T H F . ( b ) p - T s N ^ , E t - N , C H - C N . ( c ) C u ( a c a c > 2 , b e n z e n e , r e f l u x , ( d ) L D A , T H F , - 7 8 ° c f t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( e ) 2 0 0 ° C , b e n z e n e , s e a l e d t u b e , ( f ) n - B u . N F , T H F . ( g ) 1N H C 1 , T H F , r e f l u x . 4 S c h e m e 6 I n o r d e r t o d e t e r m i n e t h e e f f e c t o f t h e 1 - c a r b o m e t h o x y 1 8 g r o u p o n t h e e a s e o f r e a r r a n g e m e n t , t h e k n o w n k e t o n e 3 8 w a s p r e p a r e d a n d s u b j e c t e d t o t h e r e a c t i o n s e q u e n c e s h o w n i n S c h e m e 7 . T h u s , 3 8 w a s c o n v e r t e d i n t o t h e s i l y l e n o l e t h e r 3 9 , a n d 3 9 w a s r e a r r a n g e d a t 2 0 0 ° C f o r 2 h ( c f . 1 4 0 ° C , 2 h , f o r c o m p o u n d 2 5 a ) t o p r o v i d e t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 4 0 . H y d r o l y s i s o f t h e s i l y l e n o l e t h e r o f 4 0 p r o v i d e d t h e k e t o n e 4 1 . 4 1 4 0 ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( b ) 2 0 0 ° C , b e n z e n e , s e a l e d t u b e , ( c ) 1N H C l , T H F . S c h e m e 7 S i n c e c o m p o u n d 2 6 a r e a r r a n g e s a t a s i g n i f i c a n t l y l o w e r t e m p e r a t u r e t h a n c o m p o u n d 3 9 , i t i s c l e a r t h a t t h e p r e s e n c e o f a 1 - c a r b o m e t h o x y g r o u p f a c i l i t a t e s t h e o v e r a l l r e a r r a n g e m e n t o f 2 6 a . P r e s u m a b l y , t h e C O j M e g r o u p a s s i s t s i n s t a b i l i z i n g t h e d i r a d i c a l 4 2 ( a n d t h e t r a n s i t i o n s t a t e l e a d i n g t o t h i s i n t e r m e d i a t e ) f o r m e d d u r i n g t h e o n e - c e n t r e 12 16 e p i m e r i z a t i o n t h a t m u s t o c c u r b e f o r e r e a r r a n g e m e n t . ' <-BuMe2SiO R = C02Me or H 42 T h e e n o n e 43 w a s p r e p a r e d f r o m t h e k e t o n e 38 v i a a - s e l e n i d e f o r m a t i o n f o l l o w e d b y o x i d a t i o n a n d e l i m i n a t i o n o f 19 2 2 t h e r e s u l t i n g s e l e n o x i d e , ' a n d w a s u s e d i n t h r e e r e a r r a n g e m e n t s t u d i e s . D i r e c t r e a r r a n g e m e n t ( 1 6 0 ° C ) o f 43 p r o v i d e d t h e k e t o n e 44 ( S c h e m e 8 ) . ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ; P h S e C l , T H F - H M P A . ( b ) H - O - , C H 2 C 1 2 . ( c ) 1 6 0 ° C , b e n z e n e , s e a l e d t u b e . S c h e m e 8 F u r t h e r s t u d i e s u s i n g t h e k e t o n e 43 i n v o l v e d 1 , 4 - a d d i t i o n t o t h e e n o n e s y s t e m . A d d i t i o n o f v i n y l m a g n e s i u m b r o m i d e , i n t h e p r e s e n c e o f c o p p e r ( I ) b r o m i d e , t o t h e k e t o n e 43 p r o v i d e d 16 21 t h e k e t o n e 45 i n h i g h y i e l d ( S c h e m e 9 ) . ' A l t e r n a t i v e l y , r e a c t i o n o f t h e k e t o n e 43 w i t h 1 - ( t - b u t y l - d i m e t h y l s i l o x y ) - 1 -2 3 e t h o x y e t h e n e p r o v i d e d t h e s i l y l e n o l e t h e r 46b, a l b e i t s l o w l y , a n d w i t h r e c o v e r y o f s o m e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 43 ( S c h e m e 9 ) . C o n v e r s i o n o f t h e k e t o n e 45 i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g s i l y l e n o l e t h e r 46a, a n d r e a r r a n g e m e n t o f 46a a n d 46b 12 (a) CH„=CHMgBr, CuBr.Me 2S, THF. (b) (t-BDMSO)(EtO)C=CH 2, CH-CN, r e f l u x T (c) LDA, THF, -78°C; t-BDMSCl, THF-HMPA. (d) 200°C, benzene, s e a l e d tube, (e) 1N HC1, THF, r . t . . Scheme 9 provided the s i l y l enol e t h e r s 47a and 47b. H y d r o l y s i s of 47a and 47b p r o v i d e d the bicyclo[3.2.1]oct-2-en-6-ones 48a and 48b f u n c t i o n a l i z e d on C(8). A f u r t h e r study i n v o l v e d the p r e p a r a t i o n and rearrangement of a compound with a 6~exo-(Z)-1-alkenyl group. Thus, ketone 49 was prepared i n f i v e steps from the a l c o h o l 5 0 , which was prepared by the a d d i t i o n of 3-methyl-1-butynyl-16 21 l i t h i u m to a c r o l e i n (Scheme 10). ' Orth o e s t e r C l a i s e n rearrangement of the a l c o h o l 5 0 provided the e s t e r 5 1 . H y d r o l y s i s o f t h e e s t e r 5 1 , c o n v e r s i o n o f t h e a c i d t o t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d c h l o r i d e a n d r e a c t i o n o f t h e l a t t e r s u b s t a n c e w i t h d i a z o m e t h a n e p r o v i d e d t h e d i a z o k e t o n e 5 2 . C a r b e n o i d c l o s u r e o f 52 i n t h e p r e s e n c e o f c o p p e r ( I I ) a c e t y l a c e t o n a t e p r o v i d e d t h e k e t o n e 4 9 . T h e k e t o n e 53 w a s o ( a ) C H 3 C ( O E t ) 3 , c a t a l y t i c E t C C ^ H , r e f l u x , ( b ) K O H , H2O. ( c ) ( C 0 C 1 ) , , h e x a n e , r e f l u x , ( d ) C H 2 N 2 , E t 2 0 . ( e ) C u ( a c a c ) 2 , b e n z e n e , r e f l u x , ( f ) H 7 , P d - C a C O - , q u i n o l i n e , p e n t a n e . ( g ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( h ) 2 4 0 ° C , b e n z e n e , s e a l e d t u b e , ( i ) 1N H C 1 , T H F . S c h e m e 10 p r o d u c e d b y c a t a l y t i c s e m i h y d r o g e n a t i o n o f t h e k e t o n e 4 9 . C o n v e r s i o n o f 5 3 i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g s i l y l e n o l e t h e r , r e a r r a n g e m e n t o f t h e l a t t e r s u b s t a n c e , a n d h y d r o l y s i s o f t h e r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t p r o v i d e d t h e k e t o n e 5 4 a s a s i n g l e s t e r e o i s o m e r . T h e *H n m r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l w a s c l e a r l y d i f f e r e n t f r o m t h e 1 H n m r s p e c t r u m o f i t s e p i m e r 3 7 . 1 6 , 2 1 T h e r e a r r a n g e m e n t s e q u e n c e s l e a d i n g t o t h e k e t o n e s 3 7 a n d 5 4 p r o v i d e s t r o n g e v i d e n c e f o r t h e s t e r e o s p e c i f i c n a t u r e o f t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t i n 6 - e x o - 1 - a l k e n y l b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] - h e x - 2 -e n e s y s t e m s , e v e n w h e n t h e 6 - e x o - 1 - a l k e n y l g r o u p p o s s e s s e s a f a i r l y l a r g e ( i s o p r o p y l ) g r o u p . 16 2 0 21 T h e s e s t u d i e s b y P i e r s a n d J u n g ° ' ^ u » ^ 1 p r o v i d e d e x c e l l e n t g r o u n d w o r k f o r t h e i r t o t a l s y n t h e s i s o f s i n u l a r e n e ( 7 ) 8 a ( v i d e i n f r a ) . A ft +\ M I n v e s t i g a t i o n s b y P i e r s a n d M o s s ' e x t e n d e d t h e s t u d i e s t o t h e p r e p a r a t i o n o f t r i c y c l i c s y s t e m s i n c o r p o r a t i n g a b i c y c l o f 3 . 2 . 1 ] o c t a n e s k e l e t o n . T h e a l l y l i c s i l y l e t h e r s 5 5 a n d 5 6 w e r e p r e p a r e d a s a s e p a r a b l e 4 : 1 m i x t u r e i n t h r e e s t e p s O A f r o m b i c y c l o [ 3 . 3 . 0 ] o c t - 2 - e n e ( S c h e m e 1 1 ) , a n d w e r e u s e d f o r t w o s e p a r a t e m o d e l s t u d i e s . T h e a l l y l i c s i l y l e t h e r 5 5 w a s c o n v e r t e d i n t o t h e c y c l o p r o p y l e s t e r 57 b y r e a c t i o n w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e i n t h e p r e s e n c e o f r h o d i u m ( l l ) a c e t a t e . T r e a t m e n t o f t h e e s t e r 57 ( a m i x t u r e o f e x o a n d e n d o i s o m e r s ) w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e , f o l l o w e d b y p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e o x i d a t i o n o f t h e r e s u l t a n t a l c o h o l s a n d e q u i l i b r a t i o n o f t h e a l d e h y d e s t h u s p r o d u c e d y i e l d e d t h e e x o - a l d e h y d e 5 8 . A W i t t i g r e a c t i o n w i t h methylenetriphenylphosphorane gave the e x o - v i n y l c y c l o p r o p a n e 5 9 . Conversion of compound 5 9 i n t o the s i l y l e n o l ether 6 0 was accomplished by cleavage of the s i l y l e t h e r , 62 61 (a) N 2 C H C 0 2 E t , Rh 2(OAc).. (b) L i A l H . , E t , 0 ; H,0. (c) PCC, C H o C K . (d) t-BuOK, t-BOOH-THF. (e) Ph-P=CH 2, THF. ( f ) n-Bu 4NF, THF. (gT LDA, THF, - 7 8 ° C ; ^ t - B D M S C l , THF-HMPA. (h) 155°C. ( i ) n-Bu.NF, THF. Scheme 11 o x i d a t i o n o f t h e r e s u l t a n t a l c o h o l t o t h e k e t o n e , a n d f o r m a t i o n o f t h e s i l y l e n o l e t h e r 6 0 f r o m t h e k e t o n e . R e a r r a n g e m e n t o f 60 a t 1 5 5 ° C f u r n i s h e d c o m p o u n d 6 1 , w h i c h w a s h y d r o l y z e d t o t h e k e t o n e 6 2 . T h i s m o d e l s t u d y p r o v i d e d t h e 9a g r o u n d w o r k f o r a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f q u a d r o n e (8) ( v i d e i n f r a ) . B y m e a n s o f a v e r y s i m i l a r s e q u e n c e o f r e a c t i o n s , t h e a l l y l i c s i l y l e t h e r 5 6 w a s c o n v e r t e d , v i a t h e s i l y l e n o l e t h e r s 6 3 a n d 6 4 , i n t o t h e t r i c y c l i c k e t o n e 6 5 , a n i s o m e r o f 6 2 ( S c h e m e 1 2 ) . ( a ) N , C H C 0 2 E t , R h 2 ( O A c K . ( b ) L i A l H . , E t , 0 ; H ^ O . ( c ) P C C , C H o C l , . ( d ) t - B u O K , t - B u O H - T H F . ( e ) P h , P = C H 2 , T H F . ( f ) n - B u 4 N F , ~ T H F . (gT L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( h ) 1 5 5 ° C . ( i ) n - B u 4 N F , T H F . S c h e m e 12 P i e r s a n d M o s s e x t e n d e d t h i s w o r k t o a s t u d y o f t h e r e a r r a n g e m e n t o f a d i v i n y l c y c l o p r o p a n e d e r i v e d f r o m a t r a n s -f u s e d b i c y c l o [ 4 . 4 . 0 ] d e c - 3 - e n - 2 - o l d e r i v a t i v e . U s i n g r e a c t i o n s s i m i l a r t o t h o s e e m p l o y e d i n t h e e a r l i e r w o r k , k e t o n e 6 6 w a s s y n t h e s i z e d f r o m t h e a l l y l i c s i l y l e t h e r 6 7 , d e r i v e d f r o m a - n a p h t h o l ( S c h e m e 1 3 ) . C o n v e r s i o n o f t h e k e t o n e 6 6 i n t o t h e s i l y l e n o l e t h e r 6 8 , t h e r m o l y s i s ( 1 6 5 ° C ) o f 6 8 , a n d h y d r o l y s i s o f t h e r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t 6 9 p r o v i d e d t h e k e t o n e 7 0 . OSi ; BuMe 2 O 7 0 ( a ) N , C H C 0 2 E t , R h 2 ( 0 A c ) . . ( b ) L i A l H . , E t , 0 ; H , 0 . ( c ) P C C , C H o C l , . ( d ) t - B u O K , t - B u O H - T H F . ( e ) P h , P = C H 2 , T H F . ( f ) n - B u 4 N F , T H F . (gT L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t - B D M S C l , T H F - H M P A . ( h ) 1 5 5 ° C . ( i ) n - B u 4 N F , T H F . S c h e m e 13 1 8 T o t a l S y n t h e s i s U s i n g t h e C o p e R e a r r a n g e m e n t o f 6 - e x o - ( 1 -a l k e n y l ) b i e y e l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s T h e t i t l e r e a r r a n g e m e n t h a s b e e n u s e d i n t h e t o t a l 8a s y n t h e s i s o f ( ± ) - s i n u l a r e n e ( 7 ) a n d i n a f o r m a l t o t a l 9a s y n t h e s i s o f ( ± ) - q u a d r o n e ( 8 ) . T h e s y n t h e s i s o f ( ± ) - s i n u l a r e n e b e g a n w i t h t h e a l c o h o l 7 1 , w h i c h w a s p r e p a r e d b y t h e r e a c t i o n o f 1 - l i t h i o - 3 - m e t h y l - l -b u t y n e w i t h 2 - m e t h y l p r o p e n a l ( S c h e m e 1 4 ) . T r e a t m e n t o f t h e a l c o h o l w i t h t r i e t h y l o r t h o a c e t a t e i n t h e p r e s e n c e o f p r o p i o n i c a c i d g a v e t h e e s t e r 7 2 . H y d r o l y s i s o f t h e e s t e r 7 2 g a v e t h e a c i d , w h i c h w a s c o n v e r t e d i n t o t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d c h l o r i d e . R e a c t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e w i t h d i a z o m e t h a n e f u r n i s h e d t h e d i a z o k e t o n e 7 3 . C a r b e n o i d r i n g c l o s u r e o f t h e d i a z o k e t o n e 7 3 w i t h c o p p e r ( I I ) a c e t y l a c t o n a t e i n r e f l u x i n g b e n z e n e g a v e t h e b i c y c l i c k e t o n e 7 4 . S e m i h y d r o g e n a t i o n o f t h e k e t o n e 7 4 p r o v i d e d t h e b i c y c l i c k e t o n e 7 5 . R e a c t i o n o f t h e k e t o n e 7 5 w i t h t r i m e t h y l s i l y l i o d i d e a n d t r i e t h y l a m i n e p r o v i d e d t h e s i l y l e n o l e t h e r 7 6 , w h i c h w a s o x i d i z e d w i t h p a l l a d i u m ( 1 1 ) a c e t a t e i n a c e t o n i t r i l e t o p r o d u c e t h e a , ( 3 - u n s a t u r a t e d k e t o n e 7 7 . C o n j u g a t e a d d i t i o n o f l i t h i u m d i v i n y l c u p r a t e t o t h e k e t o n e 7 7 p r o v i d e d t h e e x o -Scheme 14 20 7 82 ( a ) C H 3 C ( O E t ) 3 , E t C O ^ H , r e f l u x , ( b ) K O H , H ~ 0 , r e f l u x . ( c ) ( C 0 C 1 ) 2 , h e x a n e , r e f l u x , ( d ) C H 2 N 2 , E t - O . ( e ) C u ( a c a c ) 2 , b e n z e n e , r e f l u x , ( f ) H 2 , P d - C a C O , , P b ( O A c ) 2 , q u i n o l i n e , p e n t a n e . ( g ) M e 3 S i I , E t , N , C H 2 C 1 2 . ( h ) P d ( 0 A c ) 2 , , C H 3 C N . ( i ) ( C H 7 = C H ) , C u L i , E t ? 0 7 - 6 3 ° C t o - 3 0 ° C . ( j ) L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t e r t - B D M S C l , T H F - H M P A 7 ( k ) 2 2 0 ° C . ( 1 ) S i a _ B H , T H F ; H , 0 ~ , N a O H . TmT~p-TsCl , D M A P , C H , C 1 9 . ( n ) H , , P d - C , M e O H . ( o ) P h , P = C H , , T H F , r e f l u x . ^ ^ ^ S c h e m e 14 c o n t i n u e d a d d i t i o n p r o d u c t 7 8 a s t h e m a j o r p r o d u c t . C o n v e r s i o n o f t h e k e t o n e 7 8 i n t o t h e s i l y l e n o l e t h e r 7 9 , a n d r e a r r a n g e m e n t ( 2 2 0 ° C ) o f 7 9 p r o v i d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 j o c t a d i e n e 80 i n 8 6 % y i e l d . T h e s y n t h e s i s o f ( ± ) - s i n u l a r e n e w a s c o m p l e t e d b y m e a n s o f . . 2 5 a n e f f i c i e n t f o u r s t e p s e q u e n c e . H y d r o b o r a t i o n o f t h e m o n o -s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d o f 8 0 g a v e t h e a l c o h o l 8 1 . R e a c t i o n o f t h e a l c o h o l w i t h p - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e p r o v i d e d t h e c y c l i z e d k e t o n e 8 2 i n o n e s t e p . H y d r o g e n a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d o f 8 2 , f o l l o w e d b y a W i t t i g r e a c t i o n w i t h m e t h y l e n e -t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e y i e l d e d ( ± ) - s i n u l a r e n e ( 7 ) i n a t o t a l o f 21 f i f t e e n s t e p s f r o m t h e a l c o h o l 7 1 . T h e f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f ( ± ) - q u a d r o n e ( 8 ) , b y P i e r s 9 a 2 0 2 4 a n d M o s s , f o l l o w e d t h e i r m o d e l s t u d y . ' T r e a t m e n t o f t h e k e t o k e t a l 8 3 , r e a d i l y a v a i l a b l e f r o m b i c y c l o [ 3 . 3 . 0 ] o c t a - 3 , 7 -2 6 d i o n e , w i t h p - t o l u e n e s u l f o n y l h y d r a z i d e , f o l l o w e d b y a 2 4 m o d i f i e d S h a p i r o r e a c t i o n o n t h e r e s u l t a n t h y d r a z o n e , p r o d u c e d t h e a l k e n e 8 4 ( S c h e m e 15). E p o x i d a t i o n o f t h e a l k e n e v i a t h e c o r r e s p o n d i n g b r o m o h y d r i n s , f o l l o w e d b y o p e n i n g o f t h e e p o x i d e s w i t h s o d i u m p h e n y l s e l e n i d e , o x i d a t i o n o f t h e s e l e n i d e . 2 7 a n d s e l e n o x i d e t h e r m o l y s i s p r o v i d e d a m i x t u r e o f a l l y l i c a l c o h o l s , f r o m w h i c h t h e m a j o r i s o m e r 8 5 w a s s e p a r a t e d . T h e a l c o h o l w a s t h e n c o n v e r t e d i n t o t h e s i l y l e t h e r 8 6 . T r e a t m e n t o f t h e a l k e n e w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e i n t h e p r e s e n c e o f r h o d i u m ( I I ) a c e t a t e p r o v i d e d t h e e s t e r s 87 a s a m i x t u r e o f e p i m e r s . R e d u c t i o n o f t h e e s t e r s 87 a n d o x i d a t i o n o f t h e r e s u l t a n t a l c o h o l s p r o v i d e d t h e a l d e h y d e s 8 8 , w h i c h w e r e e p i m e r i z e d t o t h e m o r e s t a b l e e x o - i s o m e r 8 9 . T h e a l d e h y d e 8 9 w a s c o n v e r t e d i n t o t h e s i l y l e n o l e t h e r 9 0 v i a a s t r a i g h t f o r w a r d s e q u e n c e o f r e a c t i o n s . R e a r r a n g e m e n t o f 9 0 p r o v i d e d t h e t r i c y c l i c s i l y l e n o l e t h e r 9 1 . H y d r o l y s i s o f t h e e n o l e t h e r f u n c t i o n , a n d e x h a u s t i v e m e t h y l a t i o n o f t h e r e s u l t i n g k e t o n e p r o v i d e d t h e k e t o n e 9 2 . S t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f t h e k e t o n e 9 2 t o t h e e n d o - a l c o h o l , c o n v e r s i o n o f t h i s m a t e r i a l i n t o t h e N , N , N ' , N ' - t e t r a m e t h y l p h o s p h o r o -d i a m i d a t e , a n d l i t h i u m - m e t h y l a m i n e r e d u c t i o n o f t h e l a t t e r s u b s t a n c e p r o v i d e d t h e k e t a l a l k e n e 9 3 a s t h e m a j o r p r o d u c t . E p o x i d a t i o n o f t h e a l k e n e 9 3 , f o l l o w e d b y b a s e i n d u c e d 2 2 o p e n i n g o f t h e e p o x i d e g a v e t h e a l l y l i c a l c o h o l 9 4 . R e a c t i o n o f t h e a l c o h o l 9 4 w i t h e t h y l v i n y l e t h e r i n t h e p r e s e n c e o f m e r c u r y ( I I ) a c e t a t e g a v e t h e a l l y l i c v i n y l e t h e r 9 5 . C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t o f 9 5 y i e l d e d t h e a l k e n e 9 6 . H y d r o g e n a t i o n o f 9 6 a n d r e m o v a l o f t h e k e t a l g r o u p p r o v i d e d t h e k e t o a l d e h y d e 9 7 , w h i c h p r o v e d t o b e i d e n t i c a l w i t h a n i n t e r m e d i a t e e m p l o y e d i n a p r e v i o u s s y n t h e s i s o f ( ± ) - q u a d r o n e ( 8 ) , c a r r i e d o u t b y B u r k e a n d c o w o r k e r s . ^ T h u s , t h e a q u i s i t i o n o f 9 7 c o m p l e t e d a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f ( ± ) - 8 . T h e s e t w o s y n t h e s i s p r o v i d e e x c e l l e n t e x a m p l e s o f t h e u s e o f t h e r e a r r a n g e m e n t o f f u n c t i c n a l i z e d 6 - e x o - ( 1 - a l k e n y l ) -b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s i n n a t u r a l p r o d u c t s y n t h e s i s . H 8 7 S c h e m e 15 S c h e m e 15 c o n t i n u e d 9 5 ( a ) £ - T s N H N H 2 , E t O H . ( b ) n - B u L i , E t 2 0 - H M P A . ( c ) N B S , D M S O , H 7 0 ; K ? C 0 3 , M e O H . ( d ) P h S e N a , E t O H - T H F ; H 2 0 2 - H , 0 . ( e ) t e r t - B D M S C l , i m i d a z o l e , D M F . ( f ) N _ C H C O - E t f R h 7 ( 0 A c ) . . ( g ) L i A l H 4 , E t 2 0 . ( h ) P C C , C H 2 C 1 2 . ( i ) t - B u O K , t - B u O H . 4 1 ( j ) P h 3 P = C H 7 , T H F . ( k ) n - B u 4 N F , T H F . ( l T L D A , T H F , - 7 8 ° C ; t e r t - B D M S C l f T H F - H M P A . Tm) 1 7 5 ° C . ( n ) L D A , T H F ; M e l ( t w i c e ) . ( o ) L i ( n - B u ) ( i - B u ) 2 A l H , E t 2 0 . ( p ) n - B u L i , T H F ; C l P O ( N M e , ) , , T H F - H M P A . ( q ) L i , M e N H , , - 2 0 ° C . ( r T m - C P B A , C H 2 C 1 , . ( s ) L i N E t 2 , b e n z e n e , r g f l u x . ( t ) E t O C H = C H 2 , H g ( O A £ ) 2 . ( u ) 2 4 0 ° C . ( v ) H , , P f l - C , h e x a n e . (w) H C 1 , H , 0 , a c e t o n e . S c h e m e 15 c o n t i n u e d I s o l a t i o n a n d S t r u c t u r a l E l u c i d a t i o n o f P r e z i z a e n e ( 6 ) 2 8 I n 1971 A n d e r s e n a n d F a l c o n e i s o l a t e d a n e w c o m p o u n d f r o m t h e h y d r o c a r b o n p o r t i o n o f v e t i v e r o i l . T h e p h y s i c a l a n d s p e c t r a l d a t a f o r t h i s s u b s t a n c e + 5 5 . i r : 3 0 8 0 . D max 1 7 8 5 , 1 6 3 1 , 8 9 2 ( > C = C H 2 ) c m " 1 ) a n d t h e m a s s s p e c t r a ( m / e = 2 0 4 , 1 8 8 , 1 6 1 , 1 3 3 , 1 1 9 , 1 0 8 , 9 1 ) o f t h e c o m p o u n d a n d i t s h y d r o g e n a t i o n p r o d u c t ( m / e = 2 0 6 , 1 5 0 , 1 0 9 , 9 5 , 8 2 ) , i n d i c a t e d a t r i c y c l i c s y s t e m , a n d w e r e c o n s i s t e n t , i n d e t a i l , w i t h t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e o f p r e z i z a e n e ( 6 ) . C o m p e l l i n g e v i d e n c e f o r t h i s s t r u c t u r e c a m e f r o m t h e c o m p a r i s o n o f t h e 1 H n m r s p e c t r a o f p r e z i z a e n e a n d t h e k n o w n z i z a e n e ( 9 8 ) . H--T h e s p e c t r a o f t h e t w o c o m p o u n d s a r e v i r t u a l l y i d e n t i c a l b e t w e e n 5 2 . 0 t o 8 0 . T h e a l l y l i c m e t h i n e p r o t o n ( H 4 A ) o f p r e z i z a e n e a p p e a r e d a s a t r i p l e t (5 2 . 7 8 , J . = 5 H z ) . T h e c o u p l i n g p a t t e r n f o r t h i s s i g n a l i s c o n s i s t e n t w i t h t h e d i h e d r a l a n g l e s b e t w e e n t h e C ( 4 ) - C ( 1 1 ) p r o t o n s ( H 4 A , H 1 1 A 3 0 ° , H 4 A , H n B « 9 0 ° ) a n d t h e C ( 4 ) - C ( 5 ) p r o t o n s ( H 4 A , H g A * 3 0 ° , H 4 A , H 5 B * 9 0 ° ) . 2 9 T h e r e s o n a n c e d u e t o H 4 A a l s o d i s p l a y e d n o a l l y l i c c o u p l i n g ( 4 J < 0 . 5 H z ) , a f a c t t h a t i s c o n s i s t e n t w i t h t h e 0° a n g l e b e t w e e n t h e a l l y l i c m e t h i n e a n d t h e e x o - m e t h y l e n e g r o u p . A p o s i t i v e c . d . C o t t o n e f f e c t ( A e 1 g 3 = + 5 . 6 ) s h o w e d t h a t ( + ) - p r e z i z a e n e p o s s e s s e s t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y s h o w n i n 6 . T r e a t m e n t o f e i t h e r 6 o r 98 w i t h 6 0 % f o r m i c a c i d i n t e t r a h y d r o f u r a n f o r s e v e r a l d a y s p r o v i d e d a n i d e n t i c a l m i x t u r e o f t h e r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t s 99, 100 a n d 101 i n a r a t i o o f 4 8 : 7 : 3 9 ( S c h e m e 1 6 ) . T h i s r e a c t i o n p r o v i d e d s t r o n g e v i d e n c e f o r t h e s t r u c t u r a l s i m i l a r i t y b e t w e e n p r e z i z a e n e ( 6 ) a n d z i z a e n e ( 9 8 ) . 2 8 ' 3 1 6 or 9 8 9 9 1 0 0 1 0 1 ( a ) H C 0 2 H - T H F . S c h e m e 16 ( - ) - P r e z i z a e n e (102) h a s b e e n i s o l a t e d f r o m E r e m o p h i l a 32 q e o r q e i ( D i e l s ) b y G h i s a l b e r t i a n d c o w o r k e r s . P r e z i z a e n e h a s a l s o b e e n i d e n t i f i e d i n t h e e x t r a c t s o f C u p r e s s u s d u p r e z i a n a and Cupressus sempervirens by P i o v e t t i and coworkers. The f i n a l c o n f i r m a t i o n of the s t r u c t u r e of t h i s n a t u r a l product came from the t o t a l s y n t h e s i s of (-)-prezizaene (102) 7 by Coates and V e t t e l (vide i n f r a ) . The s t u d i e s by G h i s a l b e r t i and coworkers a l s o r e s u l t e d i n the i s o l a t i o n of the a l c o h o l 103 from Eremophila q e o r q e i . A n a l y s i s of the 1H nmr, i r and mass s p e c t r a of 103 i n d i c a t e d t h at 103 was a t r i c y c l i c t e r t i a r y a l c o h o l with four methyl groups. Dehydration of 103 p r o v i d e d (-)-prezizaene 102, thus s u p p o r t i n g the gross s t r u c t u r a l assignment of 103. The c o n f i g u r a t i o n of the hydroxyl group came from a comparison of the *H nmr s p e c t r a of 103 i n CDCl^ and C^HgN. The s p e c t r a showed that as the s o l v e n t was changed from CDCl^ to C^H^N, the s i g n a l s due to the three methyl groups s h i f t e d to lower f i e l d , thus i n d i c a t i n g that the hydroxyl was i n a gauche r e l a t i o n s h i p to the v i c i n a l methyl groups. D i h y d r o x y l a t i o n of 102 (Scheme 17), f o l l o w e d by o x i d a t i v e cleavage of the d i o l (104) produced the nor-ketone 105. Subsequent treatment of 105 with m e t h y l l i t h i u m p r o v i d e d 103 e x c l u s i v e l y . The ste r e o c h e m i c a l assignment of the a l c o h o l i n 103 i s thus supported, s i n c e the m e t h y l l i t h i u m would be expected to approach the ketone 105 from the l e s s hindered s i d e . The name 7 p r e z i z a n o l has been suggested f o r 103. The a l c o h o l 106 i s another prezizaane s e s q u i t e r p e n o i d that has been independently rep o r t e d by two groups. Bhattacharyya and coworkers r e p o r t e d the i s o l a t i o n of 106 2 8 a 1 0 2 b c OH ~ ~H 0 1 0 5 1 0 4 ( a ) P 0 C 1 , , p y r i d i n e , ( b ) O s O . , p y r i d i n e , ( c ) N a l O . , d i o x a n , H 2 0 . ( d ^ M e L i , e t h e r . 4 * S c h e m e 17 f r o m I n d i a n v e t i v e r o i l i n 1 9 7 8 , 3 4 a n d n a m e d 106 a l l o k h u s i o l . N a k a n i s h i a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e i s o l a t i o n o f 106 f r o m 35 a g a r w o o d i n 1 9 8 1 , a n d n a m e d 106 j i n k o h o l . T h e p a p e r b y N a k a n i s h i d o e s n o t c i t e B h a t t a c h a r y y a ' s p a p e r . 1 0 6 B o t h g r o u p s d e m o n s t r a t e d , b y a c o m b i n a t i o n o f n m r , i r a n d m a s s s p e c t r a l a n a l y s e s , t h a t 106 w a s a t r i c y c l i c t e r t i a r y 3 5 13 a l c o h o l . N a k a n i s h i a l s o u s e d C n m r s p e c t r o s c o p y i n h i s w o r k . B o t h g r o u p s p r o v e d t h e g r o s s s t r u c t u r e b y d e h y d r a t i o n o f 106 t o p r e z i z a e n e 6. F u r t h e r m o r e , 106 w a s s h o w n t o b e d i f f e r e n t f r o m 103 b y c o m p a r a s o n o f t h e i r 1 H nmr s p e c t r a . B h a t t a c h a r y y a a l s o c o n v e r t e d p r e z i z a e n e 6 i n t o a l l o k h u s i o l b y o x y m e r c u r a t i o n - d e m e r c u r a t i o n . D i s c r e p a n c i e s e x i s t b e t w e e n s o m e o f t h e d a t a p r e s e n t e d b y t h e t w o g r o u p s . B h a t t a c h a r y y a r e p o r t e d t h a t t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f a l l o k h u s i o l (106) w a s [o t ] D = + 4 5 ° ( C H C l j ) a n d t h a t t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f t h e d e h y d r a t i o n p r o d u c t w a s i d e n t i c a l w i t h t h a t o f ( + ) - p r e z i z a e n e (6). N a k a n i s h i r e p o r t e d t h a t t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f j i n k o h o l w a s ia]-D = - 6 . 1 ° ( C H C l g ) , a n d t h a t t h e o p t i c a l r o t a t i o n o f t h e p r e z i z a e n e o b t a i n e d f r o m t h e d e h y d r a t i o n r e a c t i o n w a s [°0 D = + 1 0 ° ( C H C l g ) . S i n c e t h e d e h y d r a t i o n p r o d u c t s o f a l l o k h u s i o l a n d j i n k o h o l w e r e b o t h d e x t r o r o t a t o r y , b o t h a u t h o r s a s s i g n e d t h e a b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f 106 a s s h o w n . T h e r e a s o n ( s ) u n d e r l y i n g t h e s e d i f f e r e n c e s i n d a t a i s n o t k n o w n . 30 P r e v i o u s S y n t h e s i s o f P r e z i z a e n e ( 6 ) T h e o n l y r e p o r t e d s y n t h e s i s o f p r e z i z a e n e t o d a t e i s t h a t 7 b y C o a t e s a n d V e t t e l . T h e s y n t h e s i s , r e p o r t e d i n 1 9 8 0 , p r o v i d e d t h e l e v o r o t a t o r y i s o m e r 1 0 2 . K e t o e s t e r 1 0 7 , a v a i l a b l e f r o m ( + ) - p u l e g o n e i n t h r e e 3 6 s t e p s , w a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h e s y n t h e s i s . T h e k e t o e s t e r 1 0 7 h a s t h e c o r r e c t a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o f t h e m e t h y l g r o u p f o r ( - ) - p r e z i z a e n e ( 1 0 2 ) . A t w o s t e p a n n u l a t i o n s e q u e n c e p r o v i d e d t h e h y d r i n d e n o n e 1 0 8 , a c c o m p a n i e d b y a s m a l l a m o u n t o f t h e c o r r e s p o n d i n g e p i m e r ( S c h e m e 1 8 ) . A t e n s t e p s e q u e n c e w a s e m p l o y e d t o c o n v e r t 1 0 8 i n t o t h e t r i c y c l i c s y s t e m . H y d r o g e n a t i o n o f 1 0 8 p r o v i d e d t h e h y d r i n d a n o n e w i t h a c i s r i n g j u n c t i o n a s t h e m a j o r p r o d u c t . T h e c a r b o n y l g r o u p w a s p r o t e c t e d a s t h e e t h y l e n e k e t a l , a n d t h e e s t e r w a s r e d u c e d w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e t o g i v e t h e a l c o h o l 1 0 9 . T h e a l c o h o l w a s c o n v e r t e d i n t o t h e m e s y l a t e 1 1 0 , a n d t h e h i n d e r e d m e s y l a t e w a s d i s p l a c e d w i t h s o d i u m c y a n i d e i n d i m e t h y l s u l f o x i d e . T h e r e s u l t i n g n i t r i l e 1 1 1 w a s r e d u c e d t o t h e a m i n e 1 1 2 . B e n z y o l a t i o n o f t h e a m i n e 1 1 2 , a n d h y d r o l y s i s o f t h e k e t a l a f f o r d e d t h e k e t o a m i d e 1 1 3 . N i t r o s a t i o n w i t h d i n i t r o g e n t e t r o x i d e p r o v i d e d t h e N - n i t r o s o a m i d e 1 1 4 . T r e a t m e n t o f 1 1 4 w i t h p o t a s s i u m t - b u t o x i d e i n t - a m y l a l c o h o l g e n e r a t e d t h e d i a z o a l k e n e 1 1 5 , w h i c h u n d e r w e n t s p o n t a n e o u s c y c l i z a t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t t o y i e l d a 1 : 1 . 1 2 m i x t u r e o f t h e t r i c y c l i c k e t o n e s 1 1 6 a n d 1 1 7 . T h e s e k e t o n e s w e r e s e p a r a t e d b y m e d i u m 31 103 102 (a) CHo=CHC(0)CH 3 r E t 3 N . (b) p y r r o l i d i n e , HOAc, H ?0. (c) H ?, Pd-C. (d) (CH 5OH) 9, H+. (e) L i A l H 4 . (f) CH 3S0 2C1, E t 3 N . (g7 NaCN, E t 4 N C l . (h) L i A l H . . ( i ) PhCOCl. ( j ) H-0+. (k) N ? 0 4 . (1) t-BuOK, t-AmOH. (m) KH, Mel. (n) CH^Li. (o) CH^SC^Cl, Et^N. Scheme 18 p r e s s u r e c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . T h e s y n t h e s i s o f ( - ) - p r e z i z a e n e w a s c o m p l e t e d b y a t h r e e s t e p s e q u e n c e . E x h a u s t i v e m e t h y l a t i o n o f t h e k e t o n e 1 1 3 , f o l l o w e d b y a d d i t i o n o f m e t h y l l i t h i u m , p r o v i d e d ( - ) - p r e z i z a n o l ( 1 0 3 ) . D e h y d r a t i o n o f ( - ) - p r e z i z a n o l ( 1 0 3 ) w i t h m e t h a n e -s u l f o n y l c h l o r i d e a n d t r i e t h y l a m i n e p r o v i d e d ( - ) - p r e z i z a e n e ( 1 0 2 ) i n 2 . 3 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e k e t o e s t e r 1 0 3 . D I S C U S S I O N R e t r o s y n t h e t i c A n a l y s i s 37 I t w o u l d b e w o r t h w h i l e t o d o a r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f p r e z i z a e n e ( 6 ) , k e e p i n g i n m i n d t h e u s e o f t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t a s t h e k e y s t e p i n f o r m i n g t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] -o c t a n e s u b s t r u c t u r e o f p r e z i z a e n e . R e t r o s y n t h e t i c c o n v e r s i o n o f t h e e x o - m e t h y l e n e g r o u p o f p r e z i z a e n e ( 6 ) i n t o a k e t o n e p r o v i d e s 1 1 8 ( S c h e m e 1 9 ) . T h i s 7 m a t e r i a l w a s u s e d a s a n i n t e r m e d i a t e i n C o a t e s ' s y n t h e s i s o f 6 ( v i d e s u p r a ) . T h e k e t o n e 1 1 8 s h o u l d b e e a s i l y a v a i l a b l e f r o m t h e a l k e n e 1 1 9 v i a h y d r o b o r a t i o n , o x i d a t i o n o f t h e r e s u l t i n g a l c o h o l a n d a l k y l a t i o n o f t h e k e t o n e t h u s p r o d u c e d . T h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d i n 1 1 9 w o u l d b e d e r i v e d f r o m t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t . F u n c t i o n a l g r o u p i n t e r c o n v e r s i o n o f t h e s e c o n d a r y m e t h y l g r o u p t o a n e s t e r g r o u p , f o l l o w e d b y a d i s c o n n e c t i o n o f t h e c a r b o n - c a r b o n b o n d a t o t h e e s t e r w o u l d p r o v i d e 1 2 0 , w i t h t h e l e a v i n g g r o u p X i n t r o d u c e d a s a p r o t e c t e d a l c o h o l . I n t r o d u c t i o n o f a d o u b l e b o n d i n t o t h e t w o - c a r b o n b r i d g e o f 1 2 0 p r o v i d e s a n i n t e r m e d i a t e ( 1 2 1 ) t h a t c a n b e f o r m e d v i a a C o p e r e a r r a n g e m e n t . R e v e r s a l o f t h i s r e a r r a n g e m e n t y i e l d s e i t h e r t h e e x o - ( 1 2 2 ) o r e n d o - c o m p o u n d ( 1 2 3 ) . S i n c e t h e m e t h o d s o f p r e p a r i n g t h e e x o - c o m p o u n d 1 2 2 w e r e a n t i c i p a t e d t o b e e a s i e r , t h i s r o u t e w a s i n i t i a l l y f o l l o w e d i n t h e s y n t h e s i s . T h e e s t e r 1 2 2 s h o u l d b e a v a i l a b l e f r o m t h e k e t o n e 1 2 4 i n two s t e p s , and 124 should be a v a i l a b l e from the p r o t e c t e d a l c o h o l 125. No r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s takes p l a c e without some foreknowledge of a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s and the r e a c t i o n s that can transform them. I t was with t h i s foreknowledge that the d i s c o n n e c t i o n of 125 i n t o 126 and 127 was made. T h i s d i s c o n n e c t i o n was proposed because of a known Pd(0) c a t a l y z e d c o u p l i n g r e a c t i o n t h a t should be p o s s i b l e between an o r g a n o m e t a l l i c s p e c i e s prepared from 126 and the i o d i d e 127. I t was a n t i c i p a t e d t h a t 126 would be a v a i l a b l e v i a 38 39 known t r a n s f o r m a t i o n s on the known a l c o h o l 128. ' The i o d i d e 127 needed f o r the formation of 125 c o u l d be sy n t h e s i z e d from the commercially a v a i l a b l e a l c o h o l 129. Scheme 19 3 6 S y n t h e s i s o f t h e e_xo.~ B r o m i d e 126 T h e a l c o h o l 128 w a s p r e v i o u s l y p r e p a r e d b y K o r a c h a n d 38 3 9 c o w o r k e r s , a n d C r a n d a l l ' s m o d i f i c a t i o n o f t h i s p r o c e d u r e w a s u s e d f o r o u r s y n t h e s i s . R e a c t i o n o f a s o l u t i o n o f f r e s h l y d i s t i l l e d c y c l o p e n t a d i e n e i n d i c h l o r o m e t h a n e w i t h p e r a c e t i c a c i d i n t h e p r e s e n c e o f a n h y d r o u s s o d i u m c a r b o n a t e p r o v i d e d t h e m o n o e p o x i d e 130 i n 4 0 % y i e l d ( S c h e m e 2 0 ) . A l t h o u g h t h e 1 H nmr s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l w a s c o m p l e x a n d d i f f i c u l t t o 2 0 i n t e r p r e t , t h e r e f r a c t i v e i n d e x ( n D = 1 . 4 5 9 3 ) a n d b o i l i n g p o i n t ( b p = 4 8 ° C , 6 0 t o r r ) c o m p a r e d w e l l w i t h t h e v a l u e s r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e ( n ^ 0 = 1 . 4 5 7 5 3 8 , b p = 4 4 ° C , 5 0 t o r r 3 9 ) . T r e a t m e n t o f t h e m o n o e p o x i d e 130 w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e i n e t h e r f u r n i s h e d t h e s y m m e t r i c a l a l c o h o l 128 i n 7 4 % y i e l d ( S c h e m e 2 0 ) . T h e e x i s t e n c e o f a n a l c o h o l f u n c t i o n w a s c o n f i r m e d b y a b r o a d i n f r a r e d a b s o r p t i o n a t 3 3 4 0 c m 1 . T h e 1 H nmr s p e c t r u m e x h i b i t e d a s i n g l e t a t 5 5 . 7 4 d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s , a n d a t r i p l e t o f t r i p l e t s a t 5 4 . 5 1 ( J = 6 H z , 1 . 5 H z ) f r o m t h e p r o t o n g e m i n a l t o t h e a l c o h o l . S i g n a l s a t 5 2 . 6 5 , 2 . 3 2 a n d 1.64 w e r e a l s o p r e s e n t i n t h e s p e c t r u m . T h e b o i l i n g p o i n t o f t h i s m a t e r i a l ( b p = 7 1 ° C , 4 8 t o r r ) c o m p a r e d 3 9 f a v o u r a b l y w i t h t h e b o i l i n g p o i n t r e p o r t e d b y C r a n d a l l ( b p = 7 1 - 7 3 ° C , 4 6 t o r r ) . S i n c e t h e p r e s e n c e o f a n a l c o h o l f u n c t i o n w o u l d b e d e t r i m e n t a l t o t h e s u c c e s s o f f u t u r e r e a c t i o n s , i t w a s n e c e s s a r y t o p r o t e c t i t . T h e s e l e c t i o n o f a s u i t a b l e p r o t e c t i n g g r o u p r e q u i r e s t h e c o n s i d e r a t i o n o f t h r e e m a j o r c r i t e r i a : t h e g r o u p m u s t b e e a s i l y a p p e n d e d t o t h e s u b s t r a t e i n h i g h y i e l d , t h e g r o u p m u s t b e e a s i l y r e m o v e d i n h i g h y i e l d a n d m o s t i m p o r t a n t l y , t h e g r o u p m u s t n o t i n t e r f e r e i n a n y r e a c t i o n s p l a n n e d f o r t h e m o l e c u l e . T h e c h e m i s t r y o f 40 p r o t e c t i n g g r o u p s h a s b e e n c o m p i l e d b y G r e e n . F o r t h i s s y n t h e s i s , i t w a s d e c i d e d t o u s e t h e t e r t -b u t y l d i m e t h y l s i l y l ( t - B D M S ) e t h e r , a g r o u p f i r s t i n t r o d u c e d b y 41 C o r e y a n d V e n k a t s w a r l u . T h i s e t h e r i s i n t r o d u c e d u n d e r m i l d c o n d i t i o n s , i s s t a b l e t o m i l d a c i d , m o s t s t r o n g b a s e s a n d i s e a s i l y r e m o v e d b y f l u o r i d e i o n . T h e s i l y l e t h e r 1 3 1 w a s p r e p a r e d i n 9 5 % y i e l d b y t r e a t m e n t o f t h e a l c o h o l 1 2 8 w i t h 1 . 1 e q u i v a l e n t s o f t e r t -b u t y l d i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e a n d 1 . 0 5 e q u i v a l e n t s o f i m i d a z o l e i n d i m e t h y l f o r m a m i d e ( S c h e m e 2 1 ) . T h e i n f r a r e d s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l d i d n o t d i s p l a y a b a n d d u e t o a n a l c o h o l . T h e 1 H nmr s p e c t r u m d i s p l a y e d t h e f o l l o w i n g s i x s i g n a l s : a s i n g l e t a t 8 5 . 6 6 d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s , a t r i p l e t o f t r i p l e t s ( J = 7 , 3 . 5 H z ) a t 8 4 . 5 3 f o r t h e m e t h i n e p r o t o n g e m i n a l t o t h e s i l y l e t h e r , a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 5 , 3 . 5 H z ) a t 8 2 . 2 8 f o r t h e t w o m e t h y l e n e p r o t o n s t r a n s t o t h e s i l y l e t h e r a n d a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 5 , 7 H z ) a t 8 2 . 5 7 f o r t h e p r o t o n s c i s t o t h e s i l y l e t h e r . S i n g l e t s w e r e a l s o o b s e r v e d a t 8 0 . 9 0 ( s i l y l t e r t - b u t y l m e t h y l s ) a n d 8 0 . 0 7 ( s i l y l m e t h y l s ) . T h e p r e s e n c e o f o n l y s i x w e l l - r e s o l v e d s i g n a l s s e r v e d t o c o n f i r m t h e s t r u c t u r e o f 131. OSiMe 2<-Bu 131 ( a ) t - B D M S C l , i m i d a z o l e , D M F , 16 h . S c h e m e 21 T h e s y m m e t r y o f t h e s i l y l e t h e r 131 w a s a l s o e v i d e n t 1 3 f r o m i t s C n m r s p e c t r u m . T h e s p e c t r u m d i s p l a y e d t h e f o l l o w i n g s i x s i g n a l s : 8 1 2 7 . 9 4 ( o l e f i n i c c a r b o n s ) , 7 2 . 2 4 ( m e t h i n e c a r b o n ) , 4 2 . 3 5 ( m e t h y l e n e c a r b o n s ) , 2 5 . 6 3 ( s i l y l t e r t - b u t y l m e t h y l c a r b o n s ) , 1 7 . 8 6 ( q u a t e r n a r y t e r t - b u t y l c a r b o n ) , - 5 . 0 4 ( s i l y l m e t h y l c a r b o n s ) . E a c h s i g n a l d i s p l a y e d t h e c o r r e c t s i g n ( p o s i t i v e o r n e g a t i v e ) i n a n a t t a t c h e d p r o t o n A O t e s t ( a p t ) e x p e r i m e n t . T h e m e t h y l e n e a n d q u a t e r n a r y c a r b o n s d i s p l a y e d p o s i t i v e s i g n a l s , w h e r e a s t h e s i g n a l s d u e t o t h e a l k e n e c a r b o n s , t h e t e r t i a r y c a r b o n a n d t h e m e t h y l g r o u p s w e r e n e g a t i v e . T h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s 132 a n d 133 w e r e p r e p a r e d b y r e a c t i o n o f d i b r o m o c a r b e n e w i t h t h e o l e f i n 131. T h e c o n v e n i e n t A ^ m e t h o d o f M a k o s z a a n d F e d o r y n s k i p r o v e d m o s t u s e f u l i n t h i s e n d e a v o r . T h e m e t h o d i n v o l v e s i n s i t u g e n e r a t i o n o f d i b r o m o c a r b e n e f r o m a q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e a n d b r o m o f o r m i n a t w o p h a s e s y s t e m , e m p l o y i n g t r i e t h y l b e n z y l a m m o n i u m c h l o r i d e ( T E B A ) a s a p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t 4 4 . I t h a d b e e n d i s c o v e r e d t h a t t h e a d d i t i o n o f a s m a l l a m o u n t o f e t h a n o l g r e a t l y i m p r o v e d t h e y i e l d o f t h e p r o c e s s 4 3 . R e a c t i o n o f t h e o l e f i n 131 w i t h d i b r o m o c a r b e n e u n d e r t h e c o n d i t i o n s d e s c r i b e d b y M a k o s z a y i e l d e d a m i x t u r e o f c o m p o u n d s , f r o m w h i c h t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s 132 a n d 133 4 5 c o u l d b e i s o l a t e d b y r e p e a t e d f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( S c h e m e 2 1 ) . T h e i s o l a t e d y i e l d s o f 132 a n d 133 w e r e 64% a n d 15% r e s p e c t i v e l y . T h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t s o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s 132 a n d 133 w e r e b a s e d o n t w o c r i t e r i a . T h e f i r s t ( a n d p e r h a p s m o s t o b v i o u s ) i s t h e e x p e c t a t i o n t h a t t h e t r a n s c o m p o u n d 132 w o u l d b e p r o d u c e d i n g r e a t e r a m o u n t s t h a n t h e c i s c o m p o u n d 132 ( a ) N a O H , H 2 0 , C H B r 3 , E t O H , E t g B z N C l , C H 2 C l 2 , 4 0 ° C . S c h e m e 2 2 133, s i n c e the t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l ether of the o l e f i n 131 would be expected to hinder the approach of the dibromocarbene to the c i s face of the o l e f i n , thereby making the approach to the t r a n s face more s t e r i c a l l y a c c e s s i b l e . The second c r i t e r i o n was the appearance of the nmr s p e c t r a of the two compounds, which d i s p l a y e d s i m i l a r chemical s h i f t s f o r the s i g n a l s of the t e r t - b u t y l group, the s i l y l methyl groups, the methine pro t o n , and the c y c l o p r o p y l methine protons (Table 1). The g r e a t e s t d i f f e r e n c e s were observed i n the chemical s h i f t s of the methylene protons. In the spectrum of compound 132 (Figure 1) the protons H * (8 2.10) are d e s h i e l d e d by the presence of the endo-bromine atom, while the H c protons (8 1.91) are d e s h i e l d e d by the presence of the oxygen atom of the e t h e r . In c o n t r a s t , i n the 1H nmr spectrum of compound 133 (Figure 2) the Hfi protons (8 2.33) are s i g n i f i c a n t l y d e s h i e l d e d by the presence of both the endo-bromine atom and the oxygen atom of the ether, whereas the s i g n a l due to the H c protons i s found at higher f i e l d (8 1.41) as expected. A number of other f e a t u r e s of the 1H nmr s p e c t r a may a l s o be noted. In the spectrum of the t r a n s compound 132, the H_ protons appeared as a doublet of doublets with c o u p l i n g constants of 15 Hz (geminal c o u p l i n g ) and 7 Hz ( v i c i n a l c o u p l i n g ) . The absence of c o u p l i n g to the c y c l o p r o p y l methine * - . . , Since compounds 132, 133 and compounds of s i m i l a r s t r u c t u r e are symmetrical, only h a l f of the protons are l a b e l l e d i n the diagrams. 4 1 F i g u r e 1 : T h e 3 0 0 MHz ' H n m r s p e c t r u m o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 2 F i g u r e 2 : T h e 3 0 0 MHz 1 H n m r s p e c t r u m o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 3 T a b l e 1 T h e H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 132 a n d 133. P r o t o n ( s ) C h e m i c a l S h i f t a n d M u l t i p l i c i t y 132 133 t e r t - b u t y l s i l y l m e t h y l s - C H O T B D M S c y c l o p r o p y l m e t h i n e H B H „ 8 0 . 8 6 , s 8 0 . 0 2 , s 8 4 . 3 4 , t o f t J = 7 , 4 . 5 H z 8 2 . 2 9 , m 8 2 . 1 0 , d o f d J = 1 5 . 5 , 7 H z 8 1 . 9 1 , m 8 0 . 8 5 , s 8 0 . 0 2 , s 8 4 . 4 6 , q u i n t e t J = 9 H z 8 2 . 0 1 , m 8 2 . 3 3 , m 8 1 . 4 1 , m p r o t o n s i s n o t u n e x p e c t e d ; i n w h a t a p p e a r s t o b e t h e m o s t s t a b l e c o n f o r m a t i o n o f 132, m o l e c u l a r m o d e l s e x h i b i t a d i h e d r a l a n g l e o f a p p r o x i m a t e l y 9 0 ° b e t w e e n t h e H Q p r o t o n s a n d D 2 9 t h e c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n s . T h u s t h e K a r p l u s e q u a t i o n p r e d i c t s a c o u p l i n g c o n s t a n t o f 0 H z . M o l e c u l a r m o d e l s a l s o e x h i b i t d i h e d r a l a n g l e s o f 0° a n d 1 2 0 ° b e t w e e n t h e - C H O T B D M S p r o t o n a n d t h e H f i a n d H c m e t h y l e n e p r o t o n s , r e s p e c t i v e l y . T h e K a r p l u s e q u a t i o n w o u l d p r e d i c t c o u p l i n g c o n s t a n t s J _ _ . ~ 8 H z a n d = 4 . 5 H z . T h e v a l u e s p r e d i c t e d f r o m t h e K a r p l u s e q u a t o n a r e r e f l e c t e d i n t h e o b s e r v e d v a l u e s ( 7 , 4 . 5 H z ) f o r t h e s e c o u p l i n g c o n s t a n t s . I n t h e c a s e o f t h e c i s c o m p o u n d (133), w h a t a p p e a r s t o b e t h e m o s t s t a b l e c o n f o r m a t i o n i s v e r y d i f f e r e n t f r o m t h a t o b s e r v e d w i t h t h e t r a n s c o m p o u n d (132) . T h e H f i p r o t o n s n o l o n g e r e x h i b i t d i h e d r a l a n g l e s o f 9 0 ° w i t h t h e c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n s ( t h e a n g l e s a r e now ~ 1 1 0 ° ) a n d t h e r e f o r e , s o m e c o u p l i n g i s e x p e c t e d . T h i s s i g n a l a p p e a r s a s a c o m p l e x m u l t i p l e t (8 2 . 3 3 ) i n t h e s p e c t r u m o f 133. E x a m i n a t i o n o f m o l e c u l a r m o d e l s a l s o r e v e a l s d i h e d r a l a n g l e s o f 4 0 ° a n d 1 4 5 ° b e t w e e n t h e - C H O T B D M S p r o t o n a n d t h e H f i a n d H c m e t h y l e n e p r o t o n s , r e s p e c t i v e l y . T h e K a r p l u s e q u a t i o n p r e d i c t s n e a r l y e q u a l c o u p l i n g c o n s t a n t s b e t w e e n t h e - C H O T B D M S p r o t o n a n d t h e H B a n d H c m e t h y l e n e p r o t o n s . A 9 H z c o u p l i n g c o n s t a n t i s o b s e r v e d i n t h e s p e c t r u m . T h e i n f r a r e d s p e c t r a o f t h e s e t w o m o l e c u l e s a r e r a t h e r f e a t u r e l e s s , s a v e f o r o n e b a n d . T h e s t r o n g b a n d s a t 7 3 9 c m - 1 (133) a n d 7 4 5 c m 1 (132) a r e r e p o r t e d t o b e c h a r a c t e r i s t i c o f 4 6 d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s . R e g r e t t a b l y , n e i t h e r o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s 132 o r 133 i s v e r y s t a b l e . B o t h c o m p o u n d s d e c o m p o s e t o a s i g n i f i c a n t e x t e n t o v e r a f e w d a y s a t t e m p e r a t u r e s b e l o w 0 ° C . T h e t h e r m a l i n s t a b i l i t y o f d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s i s k n o w n . ^ H o w e v e r t h e s e c o m p o u n d s a p p e a r t o b e l e s s s t a b l e t h a n t h o s e s t u d i e d p r e v i o u s l y . T h i s f a c t c a u s e d s o m e p r o b l e m s i n h a n d l i n g , s i n c e t h e c o m p o u n d s p a r t i a l l y d e c o m p o s e d d u r i n g p u r i f i c a t i o n . F o r t u n a t e l y , r a p i d h a n d l i n g a n d s u b j e c t i o n o f c o m p o u n d 132 t o t h e n e x t r e a c t i o n i n t h e s e q u e n c e s e r v e d t o m i n i m i z e t h e p r o b l e m o f d e c o m p o s i t i o n . C o m p o u n d 133 w a s n e v e r c o n v e r t e d i n t o a m o n o b r o m i d e s i n c e o n l y s m a l l q u a n t i t i e s w e r e a v a i l a b l e a t o n e t i m e , a n d t h e i n s t a b i l i t y o f t h e c o m p o u n d d i d n o t a l l o w f o r l a r g e r q u a n t i t i e s t o b e o b t a i n e d . T h e " d e c o m p o s i t i o n p r o d u c t " d e r i v e d f r o m 132 a n d 133 w a s i s o l a t e d a n d p u r i f i e d . T h e s t r u c t u r e o f t h i s c o m p o u n d w a s p r o p o s e d t o b e t h e a l l y l i c d i b r o m i d e 134 o n t h e b a s i s o f t h e f o l l o w i n g s p e c t r a l d a t a . T h e l o w r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r u m o f 134 e x h i b i t e d a p e a k a t m/e = 3 1 3 . T h i s p e a k w a s a l s o o b s e r v e d f o r c o m p o u n d s 132 a n d 1 3 3 . T h i s i n d i c a t e d t h a t 134 w a s a n i s o m e r o f 132 a n d 1 3 3 . T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f t h i s c o m p o u n d p r o v e d t o b e v e r y v a l u a b l e i n m a k i n g t h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t . S i n g l e t s a t 8 0 . 8 8 a n d 5 0 . 0 9 c o n f i r m e d t h e p r e s e n c e o f a t e r t - b u t y l -d i m e t h y l s i l y l g r o u p . A o n e p r o t o n d o u b l e t o f d o u b l e t s a t 8 6 . 0 8 ( J = 5 . 5 , 2 . 5 H z ) w a s a t t r i b u t a b l e t o a n o l e f i n i c p r o t o n . A b r o a d o n e p r o t o n s i n g l e t a t 8 4 . 7 8 w a s n o t c o u p l e d t o t h e s i g n a l a t 8 6 . 0 8 , a n d t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h i s s i g n a l c a n b e e x p l a i n e d o n t h e b a s i s o f t h e p r o t o n b e i n g a l l y l i c a n d g e m i n a l t o t h e t w o b r o m i n e a t o m s . A c o m p l e x s i g n a l a t 8 4 . 3 2 c o u l d b e a s s i g n e d t o t h e p r o t o n g e m i n a l t o t h e s i l y l e t h e r . A o n e p r o t o n d o u b l e t o f t r i p l e t s ( J = 1 6 , 5 . 5 H z ) a t 8 2 . 5 0 , a o n e p r o t o n b r o a d d o u b l e t ( J = 13 H z ) a t 8 2 . 3 7 , a n d a t w o p r o t o n m u l t i p l e t (8 2 . 2 5 - 2 . 1 0 ) c o m p l e t e d t h e s p e c t r u m . T h e 8r Br 1 3 4 c h e m i c a l s h i f t s o f t h e s e p r o t o n s i n d i c a t e d t h a t t h e y w e r e a l l 4 9 a l l y l i c . D e c o u p l i n g o f t h e s i g n a l a t 8 4 . 3 2 c a u s e d t h e s i m p l i f i c a t i o n o f a l l o f t h e s i g n a l s b e t w e e n 8 2 . 5 0 - 2 . 1 0 , b u t d i d n o t a f f e c t t h e s i g n a l s a t 8 6 . 0 8 o r 4 . 7 8 . T h i s r e s u l t i s b e s t e x p l a i n e d b y p r o p o s i n g t h a t t h e s i l y l e t h e r i s f l a n k e d b y t w o a l l y l i c m e t h y l e n e g r o u p s . I n c o n s i d e r a t i o n o f t h e a b o v e d a t a , t h e s t r u c t u r a l p r o p o s a l o f 1 3 4 f o r t h e d e c o m p o s i t i o n p r o d u c t i s v e r y r e a s o n a b l e . R e d u c t i v e r e m o v a l o f o n e o f t h e b r o m i n e a t o m s o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 2 c o u l d t h e o r e t i c a l l y b e a c c o m p l i s h e d b y 5 0 a n u m b e r o f m e t h o d s . T h e u s e o f z i n c a n d a c e t i c a c i d o r t r i -51 n - b u t y l t i n h y d r i d e a r e w e l l k n o w n m e t h o d s . H o w e v e r t h e s e 5 2 p r o c e d u r e s o f t e n p r o d u c e m i x t u r e s o f e n d o a n d e x o h a l i d e s . 5 3 F o r t u n a t e l y , t h e m e t h o d o f S e y f e r t h a l l o w s f o r t h e s t e r e o s e l e c t i v e p r e p a r a t i o n o f t h e e x o i s o m e r . S e y f e r t h ' s m e t h o d i n v o l v e s a d d i t i o n o f s l i g h t l y l e s s t h a n o n e e q u i v a l e n t o f n - b u t y l l i t h i u m t o a c o l d ( - 9 5 ° C ) s o l u t i o n o f a d i b r o m o c y c l o p r o p a n e i n T H F . T h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e : . ( e . g . 1 3 5 ) i n i t i a l l y u n d e r g o e s h a l o g e n - m e t a l e x c h a n g e ( S c h e m e 2 3 ) t o p r o d u c e t h e c a r b e n o i d s p e c i e s 1 3 6 a n d 1 3 7 . I n t h e p r e s e n c e o f e x c e s s d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 5 , t h e c a r b e n o i d s 1 3 6 a n d 1 3 7 e q u i l i b r a t e v i a b r o m i n e e x c h a n g e t o g i v e t h e c a r b e n o i d w i t h t h e s t e r i c a l l y d e m a n d i n g b r o m i n e i n t h e e x o o r i e n t a t i o n ( i . e . 1 3 6 ) . T r e a t m e n t o f t h i s i n t e r m e d i a t e w i t h e l e c t r o p h i l e s r n C A ( p r o t o n o r a l k y l h a l i d e ) p r o d u c e s s y n t h e t i c a l l y v a l u a b l e m a t e r i a l s 1 3 8 . S e y f e r t h f o u n d t h a t t h e t e m p e r a t u r e a t w h i c h t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d w a s c r u c i a l t o t h e s u c c e s s o f t h e ( a ) n - B u L i , T H F , - 9 5 ° C , 30 m i n . ( b ) E + , - 9 5 ° C , T H F . S c h e m e 2 3 r e a c t i o n . I f t h e t e m p e r a t u r e w a s t o o h i g h ( > - 9 5 ° C ) , t h e y i e l d o f 1 3 8 w a s l o w e r , p r o b a b l y d u e t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e c a r b e n o i d s p e c i e s 1 3 6 a n d 1 3 7 . C o n v e r s e l y , i f t h e t e m p e r a t u r e w a s t o o l o w ( < - 1 0 7 o C ) , e q u i l i b r a t i o n o f t h e c a r b e n o i d s p e c i e s d i d n o t o c c u r . T h e p r o c e d u r e o f S e y f e r t h w a s t h e r e f o r e a t t e m p t e d o n t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 2 . A d d i t i o n o f 0 . 9 7 e q u i v a l e n t s o f n - b u t y l l i t h i u m t o a s o l u t i o n o f 1 3 2 i n T H F a t - 9 5 ° C , f o l l o w e d b y p r o t o n a t i o n w i t h a c e t i c a c i d a f t e r 30 m i n a n d s u i t a b l e w o r k u p p r o v i d e d t h e e x o - b r o m i d e 1 2 6 a s a n u n s t a b l e l i q u i d i n 7 0 % y i e l d ( S c h e m e 2 4 ) . N o t r a c e o f t h e e n d o i s o m e r c o u l d b e d e t e c t e d . A s w a s t h e c a s e w i t h t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 2 , 48 r a p i d h a n d l i n g o f t h i s c o m p o u n d a l l o w e d u s t o u s e i t i n t h e s y n t h e s i s . ( a ) n - B u L i , T H F , - 9 5 ° C ; H O A c , - 9 5 ° C , T H F . S c h e m e 2 4 T h e 3 0 0 MHz 1 H n m r s p e c t r u m o f 1 2 6 c o r r o b o r a t e d t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e . S i n g l e t s a t 5 0 . 8 4 a n d 0 . 0 0 w e r e d u e t o t h e t e r t - b u t y l g r o u p a n d s i l y l m e t h y l g r o u p s , r e s p e c t i v e l y . A q u i n t e t ( J = 7 H z ) a t 8 3 . 8 8 w a s a t t r i b u t e d t o t h e m e t h i n e p r o t o n g e m i n a l t o t h e s i l y l e t h e r . A d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 2 . 5 , 7 H z ) a t 8 2 . 1 6 w a s d u e t o t h e H f i p r o t o n s . N o c o u p l i n g w i t h t h e v i c i n a l c y c l o p r o p y l p r o t o n s w a s o b s e r v e d . T h e H c p r o t o n s a n d t h e c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n s a p p e a r e d a s a m u l t i p l e t b e t w e e n 8 1.80 - 1 . 6 5 . T h e s i g n a l f r o m t h e c y c l o p r o p y l p r o t o n ( H g ) g e m i n a l w i t h t h e b r o m i n e a t o m a p p e a r e d a s a s i n g l e t a t 8 2 . 4 7 . I t i s w e l l k n o w n t h a t p r o t o n s t r a n s o n a c y c l o p r o p y l r i n g e x h i b i t s m a l l c o u p l i n g c o n s t a n t s , w h e r e a s p r o t o n s c i s o n a c y c l o p r o p y l r i n g e x h i b i t l a r g e r c o u p l i n g 5 5 c o n s t a n t s . T h e a b s e n c e o f o b s e r v a b l e c o u p l i n g a c r o s s t h e c y c l o p r o p y l r i n g i n d i c a t e s a t r a n s r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e 49 c y c l o p r o p y l p r o t o n s , a n d t h u s t h e b r o m i n e a t o m m u s t b e e x o t o t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e r i n g s y s t e m . P r e p a r a t i o n o f t h e I o d i d e 1 2 7 T h e a c e t y l e n i c a l c o h o l 1 2 9 i s a v a i l a b l e f r o m t h e A l d r i c h C h e m i c a l C o . I n c . , a n d w a s a s u i t a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e i o d i d e 1 2 7 . O n c e a g a i n , t h e p r e s e n c e o f a n a l c o h o l f u n c t i o n w o u l d i n t e r f e r e w i t h t h e r e a c t i o n s p l a n n e d f o r 1 2 9 , a n d i t w a s t h e r e f o r e n e c e s s a r y t o p r o t e c t t h e h y d r o x y l g r o u p . T h e u s e o f t h e m e t h o x y m e t h y l (MOM) e t h e r w a s a g o o d c h o i c e f o r o u r p u r p o s e s . T h i s g r o u p i s s t a b l e t o w e a k a c i d s a n d s t r o n g b a s e s , b u t u n l i k e t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l g r o u p u s e d e a r l i e r i n t h e s y n t h e s i s , t h e MOM g r o u p d o e s n o t r e a c t w i t h f l u o r i d e i o n . T h u s , t h e s e l e c t i v e r e m o v a l o f t h e t_ -BDMS g r o u p i n t h e p r e s e n c e o f t h e MOM g r o u p i s s t r a i g h t f o r w a r d . T h e r e a r e a f e w d i f f e r e n t m e t h o d s f o r p r e p a r i n g MOM e t h e r s ^ , b u t t h e m o s t c o n v e n i e n t i s t h a t o f S t o r k a n d 5 6 c c o w o r k e r s . T h u s , c h l o r o m e t h y l m e t h y l e t h e r ( 1 . 3 e q ) w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 1 . 3 e q ) a n d t h e a l c o h o l 1 2 9 (1 e q ) i n d i c h l o r o m e t h a n e . T h e e t h e r 1 3 9 w a s i s o l a t e d i n 9 5 % y i e l d ( S c h e m e 2 5 ) . 1 2 9 1 3 9 ( a ) _ i P r 2 N E t , C 1 C H 2 0 C H 3 , C H 2 C 1 2 , 0° C , 2 h . S c h e m e 2 5 T h e i r s p e c t r u m o f 139 d i s p l a y e d a w e a k b a n d a t 2 0 6 4 c m d u e t o t h e a c e t y l e n i c s t r e t c h i n g v i b r a t i o n . T h e s p e c t r u m a l s o d i s p l a y e d a s e r i e s o f t h r e e s t r o n g b a n d s i n t h e f i n g e r p r i n t r e g i o n a t 1 1 1 2 , 1 0 7 5 a n d 1 0 4 0 c m 1 . T h e s e b a n d s a r e d u e t o t h e MOM g r o u p , a n d w e r e s e e n i n a l l c o m p o u n d s c o n t a i n i n g t h i s p r o t e c t i n g f u n c t i o n . T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f 139 p r o v e d v e r y e a s y t o i n t e r p r e t . S i n g l e t s a t 8 4 . 6 6 a n d 3.38 a r e d u e t o t h e m e t h y l e n e a n d m e t h y l g r o u p s , r e s p e c t i v e l y , o f t h e MOM e t h e r f u n c t i o n . A t r i p l e t a t 8 3 . 6 2 ( J = 6 . 5 H z ) i s d u e t o t h e m e t h y l e n e p r o t o n s o n t h e c a r b o n b e a r i n g t h e MOM e t h e r g r o u p . T h e a c e t y l e n i c m e t h y l e n e g r o u p g a v e r i s e t o a t r i p l e t o f q u a r t e t s ( J = 6 . 5 , 2 . 5 H z ) a t 8 2 . 4 4 , a n d t h e t e r m i n a l m e t h y l g r o u p g a v e r i s e t o a t r i p l e t ( J = 2 . 5 H z ) a t 8 1 . 7 9 . T h e n e x t t a s k a t h a n d w a s t o t r a n s f o r m t h e a l k y n e 139 i n t o t h e v i n y l i o d i d e 127. I t w a s h o p e d t h a t t h e 57 58 h y d r o a l u m i n a t i o n r e a t i o n o f Z w e i f e l a n d c o w o r k e r s ' w o u l d b e u s e f u l i n t h i s e n d e a v o r . T h u s , t h e a c e t y l e n e 139 w a s a l l o w e d t o r e a c t w i t h d i i s o b u t y l a l u m i n u m h y d r i d e i n T H F f o r 1 h , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n t r e a t e d w i t h i o d i n e . A n a l y s i s ( g l c ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d s h o w e d t h a t i t 127 c o n s i s t e d o f a m i x t u r e o f p r o d u c t s a n d n o n e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 1 3 9 . A n u m b e r o f a d d i t i o n a l a t t e m p t s p r o d u c e d s i m i l a r r e s u l t s , a n d t h i s m e t h o d w a s a b a n d o n e d . S u c c e s s f u l p r e p a r a t i o n o f t h e i o d i d e 1 2 7 ( v i d e i n f r a ) s h o w e d t h a t 1 2 7 w a s n o t p r e s e n t i n t h e p r o d u c t m i x t u r e f r o m t h e h y d r o a l u m i n u m r e a c t i o n . I n 1 9 7 4 , S c h w a r t z a n d c o w o r k e r s r e p o r t e d t h e u s e o f a n o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t , b i s ( c y c l o p e n t a d i e n y l ) z i r c o n i u m c h l o r i d e h y d r i d e 1 4 0 , f o r t h e h y d r o z i r c o n a t i o n o f a c e t y l e n e s . ^ 9 * 6 0 a d d i t i o n o f t h e r e a g e n t 1 4 0 t o t h e a c e t y l e n e l i n k a g e w a s s h o w n t o t a k e p l a c e w i t h c i s s t e r e o c h e m i s t r y . 6 1 S c h w a r t z s h o w e d t h a t t h e a d d i t i o n o f 1 4 0 t o i n t e r n a l a c e t y l e n e s ( i . e . 1 4 1 ) w a s p o s s i b l e , a n d t h a t t h e z i r c o n i u m a l k e n y l t h u s f o r m e d ( 1 4 2 ) c o u l d b e r e a c t e d w i t h m o l e c u l a r i o d i n e t o g e n e r a t e a v i n y l i o d i d e ( 1 4 3 ) . T h e r e a g e n t ( a ) I 2 , T H F , r . t . S c h e m e 2 6 1 4 0 i s v e r y a i r a n d m o i s t u r e s e n s i t i v e . H o w e v e r N e g i s h i h a s s h o w n t h a t 1 4 0 c a n b e p r e p a r e d a n d u s e d i n s i t u v i a h y d r i d e r e d u c t i o n o f b i s ( c y c l o p e n t a d i e n y l ) z i r c o n i u m d i c h l o r i d e 6 2 ( z i r c o n o c e n e d i c h l o r i d e ) i n a n a p p r o p r i a t e s o l v e n t . T r e a t m e n t o f a T H F s o l u t i o n o f z i r c o n o c e n e d i c h l o r i d e ( 1 . 0 e q ) w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 0 . 2 5 e q ) a t r . t . f o r 15 m i n a f f o r d e d a w h i t e s u s p e n s i o n o f t h e i n s o l u b l e 1 4 0 . T r e a t m e n t o f t h i s s u s p e n s i o n w i t h t h e a c e t y l e n e 1 3 9 ( 0 . 6 6 e q ) , f o l l o w e d b y s t i r r i n g o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e f o r 4 5 m i n a t r . t . , a f f o r d e d a n o r a n g e s o l u t i o n w i t h a w h i t e s u s p e n s i o n ( p r e s u m a b l y e x c e s s 1 4 0 ) . A n a l y s i s o f a n a l i q u o t b y g l c s h o w e d t h a t t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 1 3 9 h a d b e e n c o n s u m e d . T r e a t m e n t o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e w i t h a s o l u t i o n o f i o d i n e i n T H F d i s c h a r g e d t h e o r a n g e c o l o u r , a n d c a u s e d t h e s u s p e n s i o n t o d i s s o l v e . W o r k u p a n d a n a l y s i s ( b y g l c ) o f t h e r e a c t i o n p r o d u c t s h o w e d t h e p r e s e n c e o f t w o m a j o r c o m p o u n d s i n a r a t i o o f 1 . 1 : 1 ( 1 2 7 a n d 1 4 5 , r e s p e c t i v e l y ) , a l o n g w i t h a m i n o r , v o l a t i l e s u b s t a n c e . R e p e a t e d f l a s h c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a l l o w e d f o r a l m o s t c o m p l e t e s e p a r a t i o n o f t h e t h r e e p r o d u c t s ( S c h e m e 2 7 ) . T h e m i n o r p r o d u c t h a d a g l c r e t e n t i o n t i m e l o w e r t h a n t h a t o f s t a r t i n g a c e t y l e n e 1 3 9 , a n d w a s t h o u g h t t o b e t h e a l k e n e 1 4 4 , p r o d u c e d b y t h e p r o t o n a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e z i r c o n i u m a l k e n y l . T h e 1 H nmr s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l s h o w e d t w o o l e f i n i c s i g n a l s . H o w e v e r , t h e m a t e r i a l w a s n o t f u l l y c h a r a c t e r i z e d d u e t o i t s h i g h v o l a t i l i t y . T h e l e s s p o l a r o f t h e m a j o r p r o d u c t s p r o v e d t o b e t h e 1 2 7 I 1 4 4 ( a ) C p 2 Z r H C l , T H F , r . t . 4 5 m i n . ( b ) I 2 , T H F . S c h e m e 2 7 u n d e s i r e d 3 - i o d i d e 1 4 5 . T h e i r s p e c t r u m o f 1 4 5 d i s p l a y e d a C=C s t r e t c h i n g b a n d a t 1 6 3 6 c m 1 . T h e *H n m r s p e c t r u m o f 1 4 5 ( F i g u r e 3 ) p r o v e d m o s t v a l u a b l e i n m a k i n g t h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t . S i g n a l s d u e t o t h e MOM e t h e r f u n c t i o n a n d t h e m e t h y l e n e p r o t o n s g e m i n a l t o t h i s g r o u p w e r e v e r y s i m i l a r t o t h o s e o b s e r v e d f o r t h e o t h e r m a j o r p r o d u c t 1 2 7 ( T a b l e 2 ) ( v i d e  i n f r a ) . T h e o l e f i n i c p r o t o n i n 1 4 5 a p p e a r e d a s a q u a r t e t ( J = 7 H z ) a t S 6 . 3 6 , a n d t h e a l l y l i c m e t h y l g r o u p a p p e a r e d a s a d o u b l e t ( J = 7 H z ) a t 8 1 . 6 8 . T h e a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s a p p e a r e d a s a t r i p l e t ( J = 6 . 5 H z ) a t 8 2 . 6 9 . T h e c h e m i c a l s h i f t s a n d t h e c o u p l i n g p a t t e r n s f o r t h e s e p r o t o n s s h o w e d t h a t t h e i o d i n e a t o m m u s t b e a t t h e t h r e e p o s i t i o n o f t h e c a r b o n s k e l e t o n . T h e m o r e p o l a r p r o d u c t p r o v e d t o b e t h e d e s i r e d 4 - i o d i d e 1 2 7 . T h e i r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l d i s p l a y e d a n C=C s t r e t c h i n g b a n d a t 1 6 3 7 c m 1 . T h e *H n m r s p e c t r u m ( F i g u r e 4 ) a g a i n p r o v e d v a l u a b l e i n m a k i n g t h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t . T h e s i g n a l s d u e t o t h e MOM g r o u p a n d t h e m e t h y l e n e p r o t o n s g e m i n a l t o t h e MOM g r o u p a r e l i s t e d i n T a b l e 2 . T h e o l e f i n i c p r o t o n a p p e a r e d a s a t r i p l e t o f q u a r t e t s ( J = 6 . 5 , 1 . 5 H z ) a t 5 6 . 2 0 . T h e a l l y l i c m e t h y l a p p e a r e d a s a b r o a d u n r e s o l v e d s i n g l e t a t 8 2 . 3 9 . T h e a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s a p p e a r e d a t 8 2 . 3 3 a s a q u a r t e t ( J = 6 . 5 H z ) d u e t o e q u a l c o u p l i n g w i t h t h e o l e f i n i c p r o t o n a n d t h e m e t h y l e n e p r o t o n s g e m i n a l t o t h e MOM g r o u p . T h e c h e m i c a l s h i f t s a n d t h e c o u p l i n g p a t t e r n s f o r t h e s e p r o t o n s s h o w e d t h a t t h e i o d i n e a t o m m u s t b e a t t h e f o u r p o s i t i o n o f t h e c a r b o n s k e l e t o n . T h e c i s r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e i o d i n e a t o m a n d t h e T a b l e 2 T h e *H n m r d a t a f o r 1 2 7 " a n d 1 4 5 . P r o t o n ( s ) C h e m i c a l S h i f t a n d M u l t i p l i c i t y 1 2 7 1 4 5 a c e t a l m e t h y l a c e t a l m e t y l e n e C H 2 0 a l l y l i c m e t h y l e n e a l l y l i c m e t h y l o l e f i n i c p r o t o n 8 3 . 3 6 , s 8 4 . 6 2 , s 8 3 . 5 4 , t J = 6 . 5 H z 8 2 . 3 3 , q J = 6 . 5 H z 8 2 . 3 9 , b r s 8 6 . 2 0 , t o f q J = 6 . 5 , 1 . 5 H z 8 3 . 3 8 , s 8 4 . 6 4 , s 8 3 . 6 5 , t J = 6 . 5 H z 8 2 . 6 9 , t J = 6 . 5 H z 8 1 . 6 8 , d J = 7 H z 8 6 . 3 6 , q J = 7 H z _ CL Q_ " O gure 3: The 300 MHz H nmr spectrum of the v i n y l i o d i d e 145 F i g u r e 4 : T h e 3 0 0 MHz ] H n m r s p e c t r u m o f t h e v i n y l i o d i d e 1 2 7 o l e f i n i c p r o t o n i s a s s u r e d b e c a u s e o f t h e k n o w n c i s a d d i t i o n o f t h e b i s ( c y c l o p e n t a d i e n y l ) z i r c o n i u m c h l o r i d e h y d r i d e , a n d t h e f a c t t h a t t h e z i r c o n i u m - i o d i n e e x c h a n g e t a k e s p l a c e w i t h r e t e n t i o n o f s t e r e o c h e m i s t r y a b o u t t h e d o u b l e b o n d . ^ T h e i s o l a t e d y i e l d s o f t h e i o d i d e s 145 a n d 127 w e r e 38% a n d 3 6 % , r e s p e c t i v e l y . C l e a r l y , t h e l a c k o f r e g i o s e l e c t i v i t y i n t h e r e a c t i o n o f 139 w i t h b i s ( c y c l o p e n t a d i e n y l ) z i r c o n i u m c h l o r i d e h y d r i d e (140) w a s s y n t h e t i c a l l y u n d e s i r a b l e . S c h w a r t z h a d r e p o r t e d t h a t i n t h e h y d r o z i r c o n a t i o n o f 2 - p e n t y n e a n i n i t i a l r a t i o o f 1 . 2 : 1 o f 146 t o 147 w a s c h a n g e d i n t o a r a t i o o f 9 : 1 i n f a v o u r o f 146 b y t r e a t m e n t o f t h e z i r c o n i u m a l k e n y l s w i t h a n e x c e s s o f 140 f o r 6 3 16 h ( S c h e m e 2 8 ) . A n u m b e r o f o t h e r c a s e s o f t h i s i s o m e r i z a t i o n w e r e a l s o r e p o r t e d . T h i s i s o m e r i z a t i o n w a s t h o u g h t t o o c c u r t h r o u g h t h e i n t e r m e d i a c y o f t h e d o u b l y m e t a l l a t e d a l k y l d e r i v a t i v e 148,^ 3 f o l l o w e d b y l o s s o f 140 f r o m 148, g i v i n g t h e c o m p o u n d w i t h t h e z i r c o n i u m a t o m i n t h e s t e r i c a l l y l e s s h i n d e r e d p o s i t i o n . ci ( a ) C p 2 Z r H C l , T H F . ( b ) c a t a l y t i c C p 2 Z r H C l , T H F , 16 h . S c h e m e 2 8 I n i t i a l experiments d i r e c t e d towards using t h i s e q u i l i b r a t i o n i n our favour l e d to f a i l u r e . Treatment of the a c e t y l e n e 139 with an excess of 140 f o r 16 h gave not the usual orange s o l u t i o n , but a p a l e yellow s o l u t i o n . Treatment of t h i s s o l u t i o n with i o d i n e d i d not cause a l o s s of the c o l o u r of the i o d i n e . A n a l y s i s of the r e a c t i o n mixture showed that no i o d i d e s were formed, and the only product was the alkene 144. Apparently, d e s p i t e c a r e f u l e f f o r t s , r i g o r o u s e x c l u s i o n of a i r and/or moisture from the r e a c t i o n mixture over the p e r i o d of time r e q u i r e d f o r the e q u i l i b r a t i o n were not s u c c e s s f u l . The e q u i l i b r a t i o n experiment was thus performed i n an * i n e r t atmosphere drybox. Since the use of a drybox would allow f o r p r e p a r a t i o n and storage of 140, a sample of t h i s reagent was prepared by the method of Wailes and c o w o r k e r s . 6 4 Reaction of excess 140 with the a c e t y l e n e 139 f o r 16 h, f o l l o w e d by treatment of the orange s o l u t i o n with i o d i n e produced a mixture of 127 and 145 i n a r a t i o of 10:1, r e s p e c t i v e l y ( g l c a n a l y s i s ) . U n f o r t u n a t e l y , when the r e a c t i o n mixture was p u r i f i e d , only a 30% y i e l d of 127 was r e a l i z e d . There was a l s o a l a r g e amount of r e s i d u e remaining in the s t i l l p o t a f t e r the d i s t i l l a t i o n of 127. A n a l y s i s of the residue by g l c showed that t h i s m a t e r i a l c o n s i s t e d of a mixture of f i v e compounds of low v o l a t i l i t y . A number of r e p e t i t i o n s of the r e a c t i o n d i d not change t h i s r e s u l t . We thank P r o f . M.D. Fryzuk and Mr. C. Stone for t h e i r a s s i s t a n c e i n these experiments. S i n c e t h e o v e r a l l y i e l d o f 127 w a s l o w e r , a n d t e d i o u s c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y w a s s t i l l n e c e s s a r y t o s e p a r a t e 127 f r o m 145, i t w a s d e c i d e d t h a t o u r o r i g i n a l p r e p a r a t i o n o f t h e i o d i d e s 127 a n d 145 w o u l d b e t h e m o r e d e s i r a b l e m e t h o d . T h i s w a s t o p r o v e a r e a s o n a b l e s o l u t i o n t o t h e p r o b l e m , s i n c e t h e p r e p a r a t i o n o f t h e i o d i d e s c o u l d b e d o n e o n a l a r g e s c a l e , a n d t h e i o d i d e 145 h a s r e c e n t l y b e e n u s e d i n o t h e r p r o j e c t s i n o u r l a b o r a t o r i e s . 6 ^ 6 1 P r e p a r a t i o n a n d T h e r m o l y s i s o f t h e Qfl-Unsaturated E s t e r 122 W i t h b o t h t h e m o n o b r o m i d e 126 a n d t h e v i n y l i o d i d e 127 i n h a n d , we w e r e r e a d y t o a t t e m p t t h e k e y c o u p l i n g r e a c t i o n . T h e r e i s l i t e r a t u r e p r e c e d e n t f o r t h e c o u p l i n g o f v i n y l z i n c c o m p o u n d s w i t h v i n y l h a l i d e s 6 6 i n t h e p r e s e n c e o f a P d ( 0 ) c a t a l y s t , a n d s i n c e s o m e o f t h e r e a c t i o n s o f c y c l o p r o p y l 67 c o m p o u n d s a r e s i m i l a r t o t h e r e a c t i o n s o f v i n y l i c c o m p o u n d s , i t s e e m e d r e a s o n a b l e t h a t t h e d e s i r e d t r a n s f o r m a t i o n c o u l d b e a c h i e v e d . W h e n a T H F s o l u t i o n o f t h e m o n o b r o m i d e 126 w a s t r e a t e d w i t h n - b u t y l l i t h i u m a t - 7 8 ° C , a r a p i d h a l o g e n - m e t a l e x c h a n g e o c c u r e d . T r e a t m e n t o f t h e o r g a n o l i t h i u m (149) t h u s p r o d u c e d w i t h s o l i d z i n c c h l o r i d e a t 0° C y i e l d e d a s o l u t i o n o f t h e c y c l o p r o p y l z i n c c o m p o u n d 150. T r e a t m e n t o f 150 w i t h t h e v i n y l i o d i d e 127 ( 1 . 7 e q ) a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f t e t r a k i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( 0 ) (~ 5 m o l % ) a t r . t . p r o v i d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 125 i n 6 5 % y i e l d ( S c h e m e 2 9 ) . T h e s p e c t r a o f t h e r e a c t i o n p r o d u c t w e r e i n f u l l a c c o r d w i t h t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e . T h e i r s p e c t r u m o f t h e m a t e r i a l d i s p l a y e d a b a n d a t 3 0 3 8 c m 1 , c h a r a c t e r i s t i c o f a c y c l o p r o p y l C - H s t r e t c h , a n d a w e a k b a n d a t 1661 c m 1 f r o m t h e s t r e t c h i n g o f t h e C=C b o n d . T h e p r e s e n c e o f b o t h MOM a n d t - B D M S e t h e r f u n c t i o n s w a s c o n f i r m e d b y t h e p r e s e n c e o f s t r o n g b a n d s a t 1 1 1 0 , 1 0 7 3 a n d 1 0 4 0 c m " 1 . T h e b a n d a t 1 1 1 0 c m " 1 w a s b o t h s t r o n g e r a n d b r o a d e r t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g b a n d i n e i t h e r t h e b r o m i d e 126 o r t h e i o d i d e 127. T h e 1 H n m r s p e c t r u m p r o v e d t o ( b ) Z n C l 2 , T H F , 0 ° C . ( c ) 1 2 7 , S c h e m e 2 9 b e f u l l y a s s i g n a b l e . S i n g l e t s a t 8 4 . 6 2 a n d 3 . 3 6 w e r e d u e t o t h e m e t h y l e n e a n d m e t h y l g r o u p s o f t h e MOM e t h e r g r o u p , a n d a s i n g l e t a t 8 1 . 4 9 w a s a s s i g n a b l e t o t h e a l l y l i c m e t h y l g r o u p . A t r i p l e t a t 8 5 . 0 9 ( J = 7 H z , o l e f i n i c p r o t o n ) , a t r i p l e t a t 8 3 . 4 9 ( J = 7 H z , m e t h y l e n e p r o t o n s ) a n d a q u a r t e t a t 8 2 . 2 8 ( J = 7 H z , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s ) c o m p l e t e d t h e p a r t i a l s p e c t r u m d u e t o t h e e x o - 1 - a l k e n y l g r o u p . S i n g l e t s a t 8 0 . 0 2 a n d 8 0 . 8 8 c o n f i r m e d t h e p r e s e n c e o f t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l -s i l y l g r o u p . A q u i n t e t a t 8 3 . 9 8 ( J = 7 . 5 H z , H ^ ) , a d o u b l e t o f d o u b l e t s a t 8 2 . 0 9 ( J = 1 3 , 7 . 5 H z , H f i ) , a d o u b l e t o f d o u b l e t s o f d o u b l e t s a t 8 1 . 7 2 ( J = 1 3 , 7 . 5 , 3 . 5 H z , H r ) , a n d ( a ) n - B u L i , T H F , - 7 8 ° C . ( P h 3 P ) 4 P d , T H F , r . t . . a t r i p l e t a t 8 1 . 3 5 ( J = 3 . 5 H z , H f t ) w e r e c h a r a c t e r i s t i c o f t h e r i n g s t r u c t u r e . T h e t r i p l e t a t 8 1 . 0 1 , d u e t o t h e a l l y l i c c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n ( H g ) c o n f i r m e d t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f t h e m o l e c u l e . A s m a l l c o u p l i n g c o n s t a n t o f 3 . 5 H z b e t w e e n H £ a n d H A i n d i c a t e d a t r a n s r e l a t i o n s h i p 5 5 b e t w e e n t h e t w o p r o t o n s , a n d t h u s t h e a c y c l i c c h a i n m u s t b e e x o t o t h e b i c y c l i c r i n g s y s t e m . R e m o v a l o f t h e s i l y l e t h e r p r o t e c t i n g g r o u p w a s s m o o t h l y e f f e c t e d b y t r e a t m e n t o f t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 125 w i t h , t e t r a - n - b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e ( 2 e q ) i n T H F (4 h a t r . t . ) . 4 1 T h e y i e l d o f t h e a l c o h o l 151 w a s 7 4 % ( S c h e m e 3 0 ) . <-BuMe,SiO' -a-> ( a ) n - B u 4 N F , T H F , r . t . . S c h e m e 3 0 T h e i r s p e c t r u m o f t h e m a t e r i a l t h u s p r o d u c e d e x h i b i t e d a s t r o n g , b r o a d O - H s t r e t c h i n g b a n d a t 3 4 0 9 c m 1 . A l s o n o t i c e a b l e w a s t h e r e d u c t i o n i n s t r e n g t h a n d b r o a d n e s s o f t h e b a n d a t 1 1 1 0 c m 1 c o m p a r e d w i t h t h e c o r r e s p o n d i n g b a n d i n t h e i r s p e c t r u m o f 125. T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f 151 w h i c h w a s s i m i l a r t o t h a t o f 125, w a s f u l l y a s s i g n e d ( s e e E x p e r i m e n t a l ) a n d c o r r o b o r a t e d t h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t . O x i d a t i o n o f t h e a l c o h o l f u n c t i o n o f 151 p r o c e e d e d s m o o t h l y b y t r e a t m e n t o f t h i s s u b s t a n c e w i t h p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e (2 e q ) i n d i c h l o r o m e t h a n e i n t h e p r e s e n c e o f 68 s o d i u m a c e t a t e (2 e q ) a s a b u f f e r . T h e k e t o n e 124 w a s i s o l a t e d i n 94% y i e l d ( S c h e m e 3 1 ) . ( a ) P C C , N a O A c , C H 2 C 1 2 , r . t . , 2 h . S c h e m e 31 T h e i r s p e c t r u m o f t h e k e t o n e 124 e x h i b i t e d a s t r o n g b a n d a t 1 7 4 3 c m 1 d u e t o t h e C = 0 s t r e t c h i n g v i b r a t i o n . T h e 1 H nmr s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d s i n g l e t s a t 8 4 . 6 2 , 3 . 3 7 ( m e t h y l e n e a n d m e t h y l p r o t o n s o f t h e MOM e t h e r g r o u p , r e s p e c t i v e l y ) a n d 1 . 5 8 ( a l l y l i c m e t h y l ) . T r i p l e t s w e r e o b s e r v e d a t 8 5 . 2 0 ( J = 7 H z , o l e f i n i c p r o t o n ) , 3 . 5 2 ( J = 7 H z , m e t h y l e n e p r o t o n s ) , 1 . 6 6 ( J = 3 . 5 H z , H^) a n d 0 . 9 4 ( J = 3 . 5 H z , H D ) . A q u a r t e t w a s o b s e r v e d a t 8 2 . 3 2 ( J = 7 H z , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s ) . T h e s i g n a l s d u e t o t h e r i n g m e t h y l e n e p r o t o n s w e r e l e s s c o m p l e x t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g s i g n a l s i n 125 o r 151. T h e p r o t o n s e n d o t o t h e r i n g s y s t e m ( H f i ) a p p e a r e d a s a s i m p l e d o u b l e t ( J = 19 H z ) a t 8 2 . 2 3 , w h i l e t h e p r o t o n s e x o t o t h e r i n g s y s t e m ( H p ) a p p e a r e d a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 9 , 3 . 5 H z ) a t 8 2 . 6 2 . 13 A C n m r s p e c t r u m o f 124 d i s p l a y e d s i g n a l s f o r 10 u n i q u e c a r b o n a t o m s ( t h e c a r b o n y l c a r b o n w a s n o t o b s e r v e d ) , t h u s c o n f i r m i n g t h e s y m m e t r y o f t h i s s u b s t a n c e . E a c h o f t h e t e n s i g n a l s d i s p l a y e d t h e a p p r o p r i a t e s i g n ( p o s i t i v e o r n e g a t i v e ) 4 2 i n a n a t t a c h e d p r o t o n t e s t e x p e r i m e n t . T h e n e x t t a s k a t h a n d w a s t o a d d a t w o c a r b o n u n i t t o 124 a t t h e p o s i t i o n o f t h e k e t o n e . T h e c o n v e r s i o n o f t h e k e t o n e i n t o t h e a,p-unsaturated e s t e r 152 w a s c h o s e n f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n f o r t w o r e a s o n s : 1 ) , a d e p r o t o n a t i o n - k i n e t i c r e p r o t o n a t i o n r e a c t i o n o n t h e e s t e r 152 w o u l d y i e l d a b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s u i t a b l e f o r t h e t h e r m a l r e a r r a n g e m e n t , a n d 2 ) , t h e e s t e r w o u l d b e a t t h e d e s i r e d o x i d a t i o n l e v e l f o r t h e r e q u i r e d t r a n s f o r m a t i o n s a f t e r t h e r e a r r a n g e m e n t . T r e a t m e n t o f a T H F s o l u t i o n o f t h e l i t h i u m a n i o n o f t r i m e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e ( 1 . 2 e q ) w i t h t h e k e t o n e 124 ( r . t . , 16 h ) p r o v i d e d , a f t e r w o r k u p a n d c h r o m a t o g r a p h y o f t h e c r u d e p r o d u c t , t h e a , p - u n s a t u r a t e d e s t e r 152 i n 7 0 % y i e l d ( S c h e m e 3 2 ) . T h e i r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d a s t r o n g c a r b o n y l a b s o r p t i o n a t 1 7 1 8 cm 1 . T h i s v a l u e i s t y p i c a l o f a n a , p - u n s a t u r a t e d e s t e r . T h e C=C s t r e t c h i n g b a n d w a s o b s e r v e d a t 1 6 6 4 c m 1 . T h e 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e e s t e r 152 d i s p l a y e d t h e e x p e c t e d r e s o n a n c e s f o r t h e 1 - a l k e n y l g r o u p a n d t h e c y c l o p r o p y l p r o t o n s . T h e e s t e r m e t h y l g r o u p a p p e a r e d a s a s i n g l e t a t 8 3 . 6 8 , a n d t h e o l e f i n i c p r o t o n a t o t h e e s t e r 66 ( a ) ( M e 0 ) 2 P 0 C H ( L i ) C 0 2 M e , T H F , r . t . , 16 h . S c h e m e 3 2 a p p e a r e d a s a b r o a d s i n g l e t a t 8 5 . 7 7 . I n c o n t r a s t t o t h e p r e v i o u s c o m p o u n d s , a l l f o u r o f t h e r i n g m e t h y l e n e p r o t o n s a p p e a r e d a t d i f f e r e n t c h e m i c a l s h i f t s . P r o t o n s H f i a n d H D a p p e a r e d a s d o u b l e t s o f m u l t i p l e t s (8 2 . 8 4 , J = 18 H z , 8 2 . 7 4 , J = 19 H z , r e s p e c t i v e l y ) , a n d t h e p r o t o n s H A a n d H c a p p e a r e d a s b r o a d d o u b l e t s (8 2 . 5 4 , J = 18 H z , 8 3 . 2 8 , J = 19 H z , r e s p e c t i v e l y ) . E x a m i n a t i o n o f m o l e c u l a r m o d e l s r e v e a l s t h a t i f t h e 5 - m e m b e r e d r i n g i s p u c k e r e d t o r e l i e v e s o m e o f t h e s t r a i n p r e s e n t i n t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e r i n g s y s t e m , a n o x y g e n a t o m o f t h e e s t e r w o u l d b e h e l d i n a c l o s e s p a t i a l r e l a t i o n s h i p w i t h H^. , t h u s c a u s i n g t h e o b s e r v e d d e s h i e l d i n g . T h e m o l e c u l a r m o d e l s a l s o e x h i b i t : a d i h e d r a l a n g l e o f 9 0 ° b e t w e e n t h e H A o r H c p r o t o n a n d t h e c o r r e s p o n d i n g a n g u l a r 2 9 c y c l o p r o p y l p r o t o n , a n d t h u s n o c o u p l i n g s h o u l d b e o b s e r v e d . T h i s i s r e f l e c t e d i n t h e s p e c t r u m . T r e a t m e n t o f a c o l d ( - 7 8 ° C ) T H F s o l u t i o n o f t h e a , p -u n s a t u r a t e d e s t e r 1 5 2 w i t h a n e x c e s s o f L D A ( 2 e q ) i n t h e p r e s e n c e o f HMPA (1 e q ) f o r 1 h , f o l l o w e d b y r a p i d a d d i t i o n o f t h i s s o l u t i o n t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d ( 4 e q ) i n e t h e r r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f t h e p , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 122. T h e e s t e r 122 w a s i s o l a t e d i n 9 0 % y i e l d ( S c h e m e 33). ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C , 1 h . ( b ) H O A c , E t 2 0 , - 7 8 ° C , i n v e r s e a d d i t i o n . S c h e m e 33 T h i s r e a c t i o n p r o c e e d s v i a a n i n i t i a l d e p r o t o n a t i o n o f t h e a , p - u n s a t u r a t e d e s t e r 152 t o g i v e t h e e x t e n d e d e n o l a t e 153. I t i s w e l l k n o w n t h a t e n o l a t e s o f t h i s t y p e r e a c t w i t h 7 0 e l e c t r o p h i l e s p r e f e r e n t i a l l y a t t h e a p o s i t i o n , a n d , t h e r e f o r e p r o t o n a t i o n s h o u l d g i v e t h e p , 7 ~ u n s a t u r a t e d e s t e r 122. T h e i r s p e c t r u m p r o v i d e d s t r o n g e v i d e n c e f o r t h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t o f 122. T h e C = 0 s t r e t c h i n g a b s o r p t i o n a p p e a r e d a t 1 7 4 2 c m 1 , a t y p i c a l v a l u e f o r n o n - c o n j u g a t e d 6 9 e s t e r s . T w o w e a k C=C s t r e t c h i n g a b s o r p t i o n s a p p e a r e d a t 1 6 5 8 a n d 1 6 3 8 c m 1 . T h e n m r s p e c t r u m o f 122 w a s n o t i c e a b l y d i f f e r e n t f r o m t h a t o f 152. A s i n g l e t a t 8 3 . 0 4 w a s d u e t o t h e m e t h y l e n e p r o t o n s a t o t h e e s t e r g r o u p , a n d t h e t w o a n g u l a r p r o t o n s , f o r m e r l y e q u i v a l e n t , w e r e now s e e n a s m u l t i p l e t s a t 8 1 . 9 0 a n d 1 . 7 0 . T h e o l e f i n i c p r o t o n i n t h e 5 - m e m b e r e d r i n g w a s o b s e r v e d a s a b r o a d s i n g l e t a t 8 5 . 7 4 . W i t h t h e e s t e r 122 now a v a i l a b l e , we w e r e r e a d y t o a t t e m p t t h e k e y r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n . I t i s w e l l k n o w n t h a t h i g h t e m p e r a t u r e s ( > 1 6 0 ° C ) a r e n e c e s s a r y t o e f f e c t t h e r e a r r a n g e m e n t o f t r a n s d i v i n y l c y c l o p r o p a n e s y s t e m s . 1 ^ ' 1 6 ' ^ T h e r e f o r e , a s o l u t i o n o f t h e e s t e r 122 i n b e n z e n e w a s s e a l e d i n a p y r o l y s i s t u b e a n d h e a t e d a t 1 7 0 ° C f o r 5 h ( S c h e m e 3 4 ) . MeO z C 1 2 2 1 2 1 ( a ) b e n z e n e , s e a l e d t u b e , 1 7 0 ° C , 5 h . S c h e m e 34 A n a l y s i s o f t h e c r u d e p r o d u c t b y g l c s h o w e d t h a t t h e s t a r t i n g e s t e r 122 h a d b e e n t r a n s f o r m e d a n d t h a t t h e r e w a s o n e m a j o r p r o d u c t f r o m t h e r e a c t i o n . H o w e v e r , t h e a n a l y s i s a l s o 6 9 i n d i c a t e d t h e p r e s e n c e o f n u m e r o u s s i d e p r o d u c t s ( = 1 0 ) . S u b j e c t i o n o f t h e m a t e r i a l t o c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y p r o v i d e d t h e m a j o r p r o d u c t i n a b o u t 8 0 % p u r i t y ( g l c a n a l y s i s ) , b u t t h e l o w y i e l d ( 2 5 % ) o f t h e p r o c e s s m a d e t h i s s y n t h e t i c s e q u e n c e v e r y u n d e s i r a b l e . A n a l y s i s o f t h e m a j o r p r o d u c t ( = » 8 0 % p u r e ) b y 1 H n m r s p e c t r o s c o p y s h o w e d t h a t i t w a s i n d e e d t h e d e s i r e d b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121, b u t t h e r e w e r e m a n y s i g n a l s i n t h e s p e c t r u m d u e t o i m p u r i t i e s . T h e o l e f i n i c p r o t o n s a p p e a r e d a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 5 . 5 , 3 H z ) a t 5 6 . 2 4 , a b r o a d d o u b l e t ( J = 6 . 5 H z ) a t 5 5 . 8 3 , a n d a d o u b l e t ( J = 5 . 5 H z ) a t 8 5 . 5 3 . T h i s p a t t e r n w a s l a t e r i d e n t i f i e d a s t h e p a t t e r n d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s o f 121 ( v i d e i n f r a ) . T h e r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n w a s r u n u n d e r a n u m b e r o f d i f f e r e n t c o n d i t i o n s ; i n c l u d i n g t h e u s e o f l o w e r r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s ( 1 5 5 ° C ) f o r l o n g e r t i m e s a n d h i g h e r r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s ( 2 2 0 ° C ) f o r s h o r t e r t i m e s . U n f o r t u n a t e l y , n o n e o f t h e s e c o n d i t i o n s w e r e s u c c e s s f u l i n p r o d u c i n g t h e d e s i r e d p r o d u c t 121 u n c o n t a m i n a t e d b y i m p u r i t i e s . S i n c e m a n y o t h e r s u c c e s s f u l , c l e a n C o p e r e a r r a n g e m e n t s o f e x o - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e s h a v e b e e n d o n e i n o u r l a b o r a t o r i e s , we w e r e p u z z l e d a s t o why t h e t h e r m o l y s i s o f 122 g a v e m a n y p r o d u c t s a n d p r o d u c e d t h e d e s i r e d m a t e r i a l 121 i n s u c h p o o r y i e l d . R e a c t i o n o f t h e k e t o n e 124 w i t h L D A , f o l l o w e d b y t r a p p i n g o f t h e e n o l a t e a n i o n t h u s f o r m e d w i t h t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 71 t r l f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e g a v e t h e s i l y l e n o l e t h e r 154 i n 8 5 % y i e l d ( S c h e m e 3 5 ) . ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C , 30 m i n . ( b ) t - B D M S O T f , T H F , - 7 8 ° C , 3 0 m i n . ( c ) 1 9 0 ° C , 9 h . S c h e m e 3 5 T h e i r s p e c t r u m o f 154 d i d n o t e x h i b i t a c a r b o n y l a b s o r p t i o n , b u t d i d e x h i b i t a s t r o n g b a n d a t 1 6 3 0 c m - 1 d u e t o t h e s i l y l e n o l e t h e r . T h e 1 H n m r s p e c t r u m d i s p l a y e d s i n g l e t s d u e t o t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l g r o u p (8 0 . 8 8 , 0 . 1 3 , 0 . 1 2 ) a n d a b r o a d d o u b l e t a t 8 4 . 6 3 ( J = 2 H z ) d u e t o t h e r i n g o l e f i n i c p r o t o n . T h e o t h e r o l e f i n i c p r o t o n a p p e a r e d a s a t r i p l e t ( J = 7 H z ) a t 8 5 . 1 2 . T h e r m o l y s i s o f t h e s i l y l e n o l e t h e r 154 a t 1 9 0 ° C f o r 9 h p r o d u c e d c l e a n l y t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 155 i n 8 7 % y i e l d ( S c h e m e 3 5 ) . T h e i r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l d i d n o t d i s p l a y a n a b s o r p t i o n f r o m t h e s i l y l e n o l e t h e r . T h e 1 H nmr s p e c t r u m e x h i b i t e d t h r e e o l e f i n i c s i g n a l s a t 5 6 . 1 6 ( d o u b l e t o f d o u b l e t s , J = 5 . 5 , 4 H z ) , 5 . 7 3 ( b r o a d d o u b l e t , J = 7 H z ) , a n d 5 . 6 5 ( d o u b l e t , J = 5 . 5 H z ) . S i n g l e t s a t 8 0 . 9 0 , 0 . 1 1 a n d 0 . 0 8 s h o w e d t h e p r e s e n c e o f t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l g r o u p , a n d s i n g l e t s a t 8 4 . 6 2 a n d 3 . 3 6 c o n f i r m e d t h e p r e s e n c e o f t h e MOM e t h e r f u n c t i o n . T h e o b s e r v e d p a t t e r n o f t h e o l e f i n i c p r o t o n s c o n f i r m e d o u r s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t o f 155. T h e s u c c e s s o f t h e r e a r r a n g e m e n t o f 154, a n d t h e l a c k o f s u c c e s s o f t h e r e a r r a n g e m e n t o f 122 l e d u s t o b e l i e v e t h a t t h e 3 , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r w a s u n s t a b l e a t t h e t e m p e r a t u r e s r e q u i r e d f o r t h e o n e c e n t r e e p i m e r i z a t i o n ( v i d e s u p r a ) t h a t m u s t o c c u r b e f o r e t h e C o p e r e a r r a n g e m e n t . S i n c e m o d i f i c a t i o n o f t h e e s t e r g r o u p w o u l d u n n e c e s s a r i l y l e n g t h e n t h e s y n t h e s i s , a m u c h m o r e b a s i c c h a n g e t o o u r s y n t h e t i c p l a n w a s m a d e . P r e p a r a t i o n o f t h e e n d o - M o n o c h l o r i d e 156 T h e w o r k b y B r o w n a n d b y B a l d w i n a n d G i l b e r t d i s c u s s e d p r e v i o u s l y d e m o n s t r a t e d t h e e a s e w i t h w h i c h a n e n d o -( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e r e a r r a n g e s r e l a t i v e t o a n e x o - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 j h e x - 2 - e n e ( S c h e m e 36). T h u s , 9 r e a r r a n g e s t o 10 a t r o o m t e m p e r a t u r e , w h i l e 11 r e q u i r e s h e a t i n g ( e . g . 1 9 5 ° C ) b e f o r e r e a r r a n g e m e n t o c c u r s . T h e o b v i o u s c o n c l u s i o n t o b e d r a w n f r o m t h i s d a t a i s t h a t i f t h e e n d o c o m p o u n d 123 w a s t o b e p r e p a r e d , i t s h o u l d r e a r r a n g e t o t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 a t a m u c h l o w e r t e m p e r a t u r e t h a n t h e e x o c o m p o u n d 122. C o n s e q u e n t l y , i t m i g h t b e e x p e c t e d t h a t 123 w o u l d u n d e r g o r e a r r a n g e m e n t w i t h o u t t h e p r o d u c t i o n o f t h e n u m e r o u s s i d e p r o d u c t s s e e n i n t h e r e a r r a n g e m e n t o f 122. 9 1 0 1 1 c 1 2 3 1 2 1 ( a ) " s p o n t a n e o u s " , ( b ) 1 9 5 ° C . ( c ) ? ? . S c h e m e 36 C o n c u r r e n t w o r k i n o u r l a b o r a t o r i e s h a d s h o w n t h a t t h e e n d o - m o n o b r o m i d e 1 5 7 w a s d i f f i c u l t , i f n o t i m p o s s i b l e , t o 7 2 o b t a i n . R e a c t i o n o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e 1 3 2 w i t h e i t h e r z i n c - a c e t i c a c i d ^ o r t r i - n - b u t y l t i n h y d r i d e ^ 1 y i e l d e d t h e e x o - m o n o b r o m i d e 1 2 6 a s t h e s o l e p r o d u c t . O u r a t t e n t i o n w a s t h e n t u r n e d t o t h e s y n t h e s i s a n d r e d u c t i o n o f a d i c h l o r o -c y c l o p r o p a n e . <-BuMe2SiC' 1 5 7 1 3 2 1 2 6 43 T h e m e t h o d o f M a k o s z a p r o v e d t o b e u s e f u l i n t h e s y n t h e s i s o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e s 1 5 8 a n d 1 5 9 . T h u s , a s o l u t i o n o f t h e a l k e n e 1 3 1 , c h l o r o f o r m a n d e t h a n o l i n d i c h l o r o m e t h a n e w a s a l l o w e d t o r e a c t w i t h a s o l u t i o n o f s o d i u m h y d r o x i d e i n w a t e r , u s i n g t r i e t h y l b e n z y l a m m o n i u m c h l o r i d e a s a p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t ( S c h e m e 3 7 ) . T h e r e a c t i o n p r o c e e d e d s m o o t h l y , t o p r o v i d e a 9 : 2 m i x t u r e o f t h e d i c h l o r o c y c l o -p r o p a n e s 1 5 8 a n d 1 5 9 . I s o l a t i o n o f t h e p u r e c o m p o u n d s w a s a c c o m p l i s h e d b y r e p e a t e d f l a s h c h r o m a t o g r a p h y , a n d p r o v i d e d 1 5 8 a n d 1 5 9 i n 7 6 % a n d 16% y i e l d s , r e s p e c t i v e l y . T h e s t r u c t u r a l a s s i g n m e n t o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e s 1 5 8 a n d 1 5 9 f o l l o w s t h a t o f t h e c o r r e s p o n d i n g d i b r o m o -c y c l o p r o p a n e s 1 3 2 a n d 1 3 3 . A s b e f o r e , t h e t r a n s c o m p o u n d 1 5 8 s h o u l d b e p r o d u c e d i n g r e a t e r a m o u n t s d u e t o t h e s t e r i c h i n d e r a n c e t h a t w o u l d b e e n c o u n t e r e d b y t h e r e a g e n t OSiMe 2<-Bu a ^ *-BuMe,SiO' *-BuMe 2SiO, 1 3 1 1 5 8 ( a ) C H C 1 3 , E t O H , E t j B z N C l , C H 2 C 1 2 , N a O H , H 2 0 , r . t . 16 h . S c h e m e 3 7 ( d i c h l o r o c a r b e n e ) a p p r o a c h i n g t h e d o u b l e b o n d f r o m t h e s a m e s i d e a s t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l e t h e r f u n c t i o n . T h e 1 H n m r s p e c t r a o f t h e t w o m a t e r i a l s c o n f i r m e d t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f 158 a n d 159. B o t h c o m p o u n d s d i s p l a y e d s i m i l a r c h e m i c a l s h i f t s f o r t h e s i g n a l s d u e t o t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l g r o u p , a n d t h e H Q a n d H A p r o t o n s ( T a b l e 3 ) . I n t h e s p e c t r u m o f c o m p o u n d 158 ( F i g u r e 5 ) , t h e H g p r o t o n s a r e d e s h i e l d e d b y t h e e n d o c h l o r i n e a t o m , w h e r e a s t h e H c p r o t o n s a r e d e s h i e l d e d b y t h e e t h e r o x y g e n a t o m . T h e H f i p r o t o n s a p p e a r a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 15 H z , g e m i n a l c o u p l i n g ; J = 7 H z , c o u p l i n g t o H^) a t 8 2 . 2 6 . T h e a b s e n c e o f c o u p l i n g b e t w e e n H f i a n d t h e a n g u l a r p r o t o n s H A i s n o t u n e x p e c t e d . I n w h a t a p p e a r s t o b e t h e m o s t s t a b l e c o n f o r m a t i o n o f 158, m o l e c u l a r m o d e l s e x h i b i t a d i h e d r a l a n g l e o f o 2 9 a p p r o x i m a t e l y 9 0 b e t w e e n H f i a n d H A a n d t h e K a r p l u s e q u a t i o n t h e r e f o r e p r e d i c t s a c o u p l i n g c o n s t a n t o f 0 H z . N o t i c e a l s o t h a t t h e s i g n a l d u e t o H A i s a d o u b l e t ( J = 6 H z ) . T h e F i g u r e 5 : T h e 3 0 0 MHz 1 H n m r s p e c t r u m o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 158 F i g u r e 6 : T h e 3 0 0 MHz ] H n m r s p e c t r u m o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 159 77 m o l e c u l a r m o d e l s o f 158 a l s o e x h i b i t d i h e d r a l a n g l e s o f 0° a n d 1 2 0 ° b e t w e e n H D a n d H f i , a n d H D a n d H c , r e s p e c t i v e l y . T h e K a r p l u s e q u a t i o n w o u l d p r e d i c t c o u p l i n g c o n s t a n t s o f ~ 8 H z ( H D t o H g ) a n d 4 . 5 H z ( H D t o H c > . T h i s i s o b s e r v e d i n t h e s p e c t r u m . T a b l e 3 T h e 1 H nmr d a t a f o r c o m p o u n d s 158 a n d 159 P r o t o n ( s ) C h e m i c a l S h i f t a n d M u l t i p l i c i t y 158 159 t e r t - b u t y l m e t h y l s 5 0 . 8 8 , s 5 0 . 8 8 , s s i l y l m e t h y l s 8 0 . 0 5 , s 8 0 . 0 5 , s H n 8 4 . 3 2 , t o f t 8 4 . 4 5 , t o f t J = 7 , 4 . 5 H z J = 9 , 4 . 5 H z H 8 2 . 2 0 , d 8 1 . 9 5 , m J = 6 H z H R 8 2 . 2 6 , d o f d 8 2 . 3 2 , m J = 1 5 , 7 H z H r 8 1 . 9 9 , d o f m 8 1 . 5 8 , m L J = 15 H z I n t h e 1 H nmr s p e c t r u m o f c o m p o u n d 159, t h e H g p r o t o n s a r e d e s h i e l d e d b y b o t h t h e e n d o c h l o r i n e a t o m a n d t h e e t h e r o x y g e n a t o m , w h e r e a s t h e s i g n a l d u e t o t h e H c p r o t o n s i s f o u n d a t h i g h e r f i e l d , a s e x p e c t e d . O n t h e b a s i s o f a n e x a m i n a t i o n o f m o l e c u l a r m o d e l s , i t a p p e a r s t h a t t h e m o s t s t a b l e c o n f o r m a t i o n o f 159 i s d i f f e r e n t f r o m t h a t o f 158. I n 159, t h e H B p r o t o n s d o n o t e x h i b i t a d i h e d r a l a n g l e o f 9 0 ° w i t h t h e H A p r o t o n s , a n d t h e r e f o r e s o m e c o u p l i n g b e t w e e n t h e m i s e x p e c t e d . 7 8 The s i g n a l s due to both and H A appear as complex m u l t i p l e t s . The compounds 158 and 159 were s t a b l e to long term storage, and no a l l y l i c d i c h l o r i d e 160 corresponding to the a l l y l i c dibromide 134 c o u l d be d e t e c t e d . Our a t t e n t i o n now turned toward the s y n t h e s i s of the endo-monochloride 156. <-BuMe 2SiO 1 6 0 Treatment of the t r a n s d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 158 with 10% aqueous potassium hydroxide, z i n c and ethanol produced the - * exo-monochloride 161 as the s o l e product i n 50% y i e l d . The 51 r e d u c t i o n of 158 with t r i - n - b u t y l t i n hydride f a r e d s l i g h t l y b e t t e r , producing a mixture of the two monochlorides 156 and * 161 i n a r a t i o of 1:2, and i n 45% o v e r a l l y i e l d . Attempts to rea c t the d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 158 with n - b u t y l l i t h i u m showed that the r e a c t i o n was very s l u g g i s h , and produced a mixture of the monochlorides 156 and 161 i n the r a t i o of about 1:3 i n low (<40%) y i e l d . * Since the r e a c t i o n of 158 with n - b u t y l l i t h i u m was slow, the d e c i s i o n to use the stronger m e t a l l a t i n g reagent, t e r t -b u t y l l i t h i u m was made. Slow a d d i t i o n of a THF s o l u t i o n of 158 These experiments were performed i n our l a b o r a t o r i e s by Dr. M. Jean. t o a c o l d ( - 1 0 7 ° C ) s o l u t i o n o f a n e x c e s s ( 1 . 2 e q ) o f t e r t -b u t y l l i t h i u m i n T H F - e t h e r - p e n t a n e ( 3 : 1 : 1 ) , f o l l o w e d b y r a p i d a d d i t i o n o f a c o l d ( - 1 0 7 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d i n e t h e r , y i e l d e d a m i x t u r e o f t h e m o n o c h l o r i d e s 156 a n d 161 i n t h e r a t i o o f 4 : 1 ( S c h e m e 3 8 ) . T h e s e c o m p o n e n t s c o u l d b e c l e a n l y s e p a r a t e d b y s u b j e c t i o n o f t h e m i x t u r e t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l , t h u s y i e l d i n g t h e p u r e e n d o - m o n o c h l o r i d e 156 (55%) a n d t h e p u r e e x o - m o n o c h l o r i d e 161 ( 1 6 % ) . ( a ) s l o w a d d i t i o n t o t e r t - B u L i , T H F - e t h e r - p e n t a n e ( 3 : 1 : 1 ) , T h e r e a c t i o n p r o c e e d s v i a i n i t i a l m e t a l - h a l o g e n e x c h a n g e , w i t h t h e l e s s h i n d e r e d e x o - c h l o r i n e a t o m b e i n g e x c h a n g e d p r e f e r e n t i a l l y . S e y f e r t h h a s s h o w n t h a t t h e e q u i l i b r a t i o n o f t h e e n d o a n d e x o c a r b e n o i d s p e c i e s ( v i a t h e d i h a l o c y c l o -o 5 3 p r o p a n e ) d o e s n o t o c c u r a t - 1 0 7 C ( v i d e s u p r a , S c h e m e 2 3 ) . CI 1 6 1 - 1 0 7 ° C ; H O A c , E t 2 0 , - 1 0 7 ° C . S c h e m e 3 8 Presumably, the observed r a t i o of the products 1 5 6 and 1 6 1 produced r e f l e c t s the k i n e t i c p r e f e r e n c e of the t e r t -b u t y l l i t h i u m r e a c t i n g with the e x o - c h l o r i n e atom. The s t r u c t u r a l assignments of 1 5 6 and 1 6 1 were based on t h e i r 1 H nmr s p e c t r a . S e l e c t e d data d e r i v e d from these s p e c t r a are l i s t e d i n Table 4 . The 1 H nmr spectrum of 1 5 6 ( F i g u r e 7 ) d i s p l a y e d a t r i p l e t f o r the H E proton at 8 3 . 3 0 . The observed c o u p l i n g constant of 7 H z i n d i c a t e s that the H £ proton i s i n a c i s r e l a t i o n s h i p with the H A protons, and thus the c h l o r i n e atom must be endo to the b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 J h e x a n e r i n g system. The r e l a t i v e l y h i g h chemical s h i f t of the H D proton (8 4 . 2 7 , t r i p l e t of t r i p l e t s , J = 7 . 5 , 5 H z ) a l s o i n d i c a t e s that the c h l o r i n e atom i s i n an endo o r i e n t a t i o n . The nmr spectrum of 1 6 1 ( F i g u r e 8 ) d i s p l a y e d a t r i p l e t f o r the H E proton at 8 2 . 5 7 . The observed c o u p l i n g constant of 1 H z i n d i c a t e s that the H g proton must be trans t o the H A protons, and thus the c h l o r i n e atom must be exo to the b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e r i n g system. In t h i s spectrum, H D i s not as s t r o n g l y d e s h i e l d e d , appearing as a q u i n t e t ( J = 8 H z ) at 8 3 . 8 2 . 8 1 T a b l e 4 T h e *H nmr d a t a f o r 156 a n d 161 P r o t o n ( s ) C h e m i c a l S h i f t a n d M u l t i p l i c i t y 156 161 t e r t - b u t y l m e t h y l s s i l y l m e t h y l s H B H , H . 5 0 . 8 9 , s 5 0 . 0 5 , s 8 1 . 6 8 , m 8 2 . 1 6 , d o f d J = 1 4 , 7 . 5 H z 8 1 . 9 4 , m 8 4 . 2 7 , t o f t J = 7 . 5 , 5 H z 8 3 . 3 0 , t J = 7 H z 8 0 . 8 2 , s 8 - 0 . 0 1 , s 8 1 . 5 9 , m 8 2 . 1 3 , d o f d J = 1 4 , 8 H z 8 1 . 7 2 , m 8 3 . 8 2 , q u i n t e t J = 8 H z 8 2 . 5 7 , t J = 1 H z P r e p a r a t i o n o f t h e B i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 84 W i t h s u f f i c i e n t q u a n t i t i e s o f t h e m o n o c h l o r i d e 156 now a v a i l a b l e , t h e s y n t h e t i c c h a l l e n g e w a s t o c o u p l e t h e m o n o c h l o r i d e 156 w i t h t h e v i n y l i o d i d e 127. T h e f o r m a t i o n o f a n o r g a n o m e t a l l i c s p e c i e s f r o m 156 w a s a n t i c i p a t e d t o b e a s o u r c e o f t r o u b l e , s i n c e o r g a n i c c h l o r i d e s a r e l e s s r e a c t i v e t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g o r g a n i c b r o m i d e s . T r e a t m e n t o f t h e m o n o c h l o r i d e 156 w i t h n - b u t y l l i t h i u m a t - 7 8 ° C i n T H F p r o d u c e d n o r e a c t i o n . T r e a t m e n t o f 156 w i t h t h e s t r o n g e r m e t a l l a t i n g r e a g e n t t e r t - b u t y l l i t h i u m p r o d u c e d n o r e a c t i o n a t - 7 8 ° C , a n d t h e u s e o f t h i s r e a g e n t a t h i g h e r r e a c t i o n t e m p e r a t u r e s l e d t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e s u b s t r a t e . C l e a r l y o t h e r m e t h o d s o f m e t a l l a t i n g 156 w e r e n e c e s s a r y . A t t e m p t e d f o r m a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t f r o m 156 u s i n g u n a c t i v a t e d m a g n e s i u m m e t w i t h f a i l u r e . T h e u s e o f a n a c t i v a t e d m a g n e s i u m w a s t h e r e f o r e i n v e s t i g a t e d . A c t i v a t e d m a g n e s i u m h a s b e e n u s e d s u c e s s i v e l y t o p r e p a r e G r i g n a r d r e a g e n t s f r o m n o r m a l l y u n r e a c t i v e a l k y l a n d a r y l h a l i d e s ( e . g . 1 - n o r b o r n y l c h l o r i d e 162 a n d p _ - f l u o r o t o l u e n e 163 ) . A c t i v a t e d m a g n e s i u m h a s a l s o b e e n u s e d a t l o w t e m p e r a t u r e s ( - 7 8 ° C ) t o p r e p a r e G r i g n a r d r e a g e n t s t h a t a r e o t h e r w i s e u n s t a b l e a t n o r m a l t e m p e r a t u r e s ( e . g . c y c l o p r o p y l m e t h y l -7 5 m a g n e s i u m b r o m i d e 164 ) . T h e u s e o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m h a s b e e n r e v i e w e d ^ 6 . 7 5 A r o t a t i n g s o l u t i o n r e a c t o r w a s s u c c e s s f u l l y u s e d b y 7 5 7 7 K l u n d i g a n d O p p o l z e r t o c o n d e n s e m a g n e s i u m a t o m s i n t o c o l d ( - 1 1 0 ° C ) T H F , t h u s p r o d u c i n g a s l u r r y o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m . U n f o r t u n a t e l y , t h e t e c h n i q u e i s s p e c i a l i z e d , a n d i s n o t s u i t e d t o s m a l l s c a l e p r e p a r a t i o n s (<1 m m o l o f h a l i d e ) . T h e p r o d u c t i o n o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m v i a t h e r e d u c t i o n o f 7 3 7 4 7 8 7 9 7 8 m a g n e s i u m h a l i d e s u s i n g p o t a s s i u m ' ' ' o r s o d i u m a s t h e r e d u c i n g a g e n t h a s b e e n d e s c r i b e d b y R i e k e . R e g r e t t a b l y , t h e s e p r o c e d u r e s a r e a l s o n o t e a s i l y a p p l i c a b l e t o s m a l l s c a l e * w o r k . T h e p r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m f r o m m a g n e s i u m h a l i d e s u s i n g s o d i u m n a p h t h a l i d e a s a r e d u c i n g a g e n t h a s b e e n 8 0 d e s c r i b e d b y A r n o l d , a n d a s i m i l a r p r e p a r a t i o n o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m u s i n g l i t h i u m a n d a c a t a l y t i c a m o u n t o f n a p h t h a l e n e 81 a s t h e r e d u c i n g a g e n t h a s b e e n d e s c r i b e d b y R i e k e . . R i e k e ' s c l a i m t h a t t h e m a g n e s i u m p r e p a r e d f r o m l i t h i u m n a p h t h a l i d e h a d r e a c t i v i t y e q u a l t o t h a t o f m a g n e s i u m p r e p a r e d f r o m p o t a s s i u m p r o m p t e d u s t o t r y t h i s p r o c e d u r e . A s t i r r e d s u s p e n s i o n o f a c t i v a t e d m a g n e s i u m i n T H F , 81 p r e p a r e d b y t h e p r o c e d u r e o f R i e k e , w a s t r e a t e d w i t h t h e ± l i b I t h a s b e e n n o t e d b y O p p o l z e r t h a t " T h e u s e o f R i e k e m a g n e s i u m 7 9 r e q u i r e s t e d i o u s , s t o i c h i o m e t r i c a l l y p r e c i s e e x p e r i m e n t a t i o n a n d i s n o t v e r y a t t r a c t i v e f o r w o r k i n g o n a v e r y s m a l l o r l a r g e s c a l e . " m o n o c h l o r i d e 1 5 6 . T h e p r e p a r a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t w a s s l u g g i s h a t r . t . , a n d r e q u i r e d 4 h a t r e f l u x i n T H F t o e f f e c t c o m p l e t e m e t a l l a t i o n . W h e n a s o l u t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t w a s t r e a t e d w i t h t h e v i n y l i o d i d e 1 2 7 a n d t e t r a k i s ( t r i p h e n y l -8 2 p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( O ) , a p r o d u c t w h i c h w a s l a t e r i d e n t i f i e d a s t h e d e s i r e d b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 1 6 5 w a s i s o l a t e d i n 9% y i e l d . A n a l y s i s ( b y g l c ) o f t h e r e a c t i o n p r o d u c t a l s o s h o w e d t h e p r e s e n c e o f a p r o d u c t r e s u l t i n g f r o m r e p l a c e m e n t o f t h e c h l o r i n e a t o m o f 1 5 6 b y a p r o t o n . T h e r e a c t i o n w a s c l e a r l y u n s a t i s f a c t o r y f r o m a s y n t h e t i c v i e w p o i n t . T h e r e a s o n s f o r t h e f a i l u r e o f t h e r e a c t i o n a r e n o t f u l l y u n d e r s t o o d . I t i s p o s s i b l e t h a t t h e s c a l e o f t h e r-r e a c t i o n w a s a p r o b l e m (<1 m m o l ) , s i n c e o t h e r s m a l l s c a l e r e a c t i o n s w i t h a c t i v a t e d m a g n e s i u m a r e k n o w n t o b e 7 7 b t r o u b l e s o m e . R e c e n t l y , F r e e m a n a n d H u t c h i n s o n h a v e d e s c r i b e d t h e r e a c t i o n s o f v a r i o u s l i t h i u m r a d i c a l a n i o n s w i t h a l k y l 8 3 h a l i d e s . P a r t i c u l a r i l y n o t e w o r t h y w a s t h e i r f i n d i n g t h a t l i t h i u m 4 , 4 ' - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l i d e 1 6 6 c o n s i s t e n t l y g a v e h i g h y i e l d s o f a l k y l l i t h i u m r e a g e n t s , e v e n w h e n t h e a l k y l h a l i d e u s e d w a s a c y c l o p r o p y l c h o r i d e . E n c o u r a g e d b y t h e s e 167 166 r e s u l t s , we a t t e m p t e d t h e f o r m a t i o n o f t h e r e q u i r e d a l k y l l i t h i u m b y r e a c t i o n o f t h e m o n o c h l o r i d e 1 5 6 w i t h 1 6 6 . A s o l u t i o n o f l i t h i u m 4 , 4 ' - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l i d e 1 6 6 w a s p r e p a r e d b y a l l o w i n g a n e x c e s s o f l i t h i u m ( = 8 e q ) t o r e a c t w i t h 4 , 4 ' - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l ° * 1 6 7 ( 3 . 5 e q ) i n T H F a t 0 ° C f o r f o u r h o u r s . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C b e f o r e u s e . R a p i d i n t r o d u c t i o n o f o n e e q u i v a l e n t o f t h e m o n o c h l o r i d e 1 5 6 i n t o t h e s o l u t i o n o f l i t h i u m 4 , 4 ' - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l i d e 1 6 6 p r o d u c e d a s o l u t i o n o f t h e l i t h i u m s p e c i e s 1 6 8 . R a p i d a d d i t i o n o f t h e c o l d s o l u t i o n o f t h e o r g a n o l i t h i u m 1 6 8 t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f z i n c c h l o r i d e ( 3 . 5 e q ) i n T H F , f o l l o w e d b y s t i r r i n g a t 0 ° C f o r 10 m i n , y i e l d e d a s o l u t i o n o f t h e o r g a n o z i n c r e a g e n t 1 6 9 . T r e a t m e n t o f t h i s s o l u t i o n w i t h Li, a 1 5 6 1 6 8 b c * - B u M e 2 S i O -1 6 9 ClZn H ( a ) 1 6 6 , T H F , - 7 8 ° C , 10 m i n . ( b ) Z n C l ^ , T H F , - 7 8 ° C - 0 ° C , 10 m i n . ( c ) 1 2 7 , ( P h 3 P ) 4 P d , T H F , r e f l u x , 1 h . S c h e m e 3 9 the v i n y l i o d i d e 127 ( 1 . 5 eq) and t e t r a k i s ( t r i p h e n y l -phosphine)palladium(O) ( 5 mol%) at r e f l u x f o r 1 h provided the d e s i r e d b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 165 i n 6 2 % y i e l d (Scheme 3 9 ) . There was no t r a c e of the isomeric b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 125. Although only two e q u i v a l e n t s of 166 are r e q u i r e d f o r the complete r e d u c t i o n of the monochloride 156, the use of l e s s than 3 . 5 e q u i v a l e n t s of 166 gave s i g n i f i c a n t l y lower y i e l d s of the product 165. The Pd ( 0 ) c a t a l y z e d c o u p l i n g of 169 with 127 was much slower at r . t . than the corresponding c o u p l i n g of 150 with 127. Presumably, t h i s decrease i n r a t e i s due to the g r e a t e r s t e r i c hindrance to the approach of the reagents to the endo face of the b i c y c l o f 3 . 1 . 0 J h e x a n e r i n g system. The 4 , 4 ' - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l 167 used f o r the r e a c t i o n was recovered from the r e a c t i o n mixture, and was r e c y c l e d . Unreacted v i n y l i o d i d e 127 was a l s o recovered from the r e a c t i o n mixture. The b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 165 was i d e n t i f i e d by i t s i r and 1H nmr s p e c t r a . A band at 3 0 2 6 cm 1 was a t t r i b u t e d to the c y c l o p r o p y l C-H s t r e t c h , a band at 1 6 6 3 cm 1 was due to the double bond, and bands at 1 1 0 4 , 1 0 7 0 and 1 0 4 0 cm - 1 were c h a r a c t e r i s t i c of the MOM and s i l y l ether f u n c t i o n s . The band at 1 1 0 4 cm 1 was stronger and broader than the corresponding band i n e i t h e r the c h o r i d e 156 or the i o d i d e 127. The 1H nmr spectrum of 165 was f u l l y a s s i g n a b l e . S i n g l e t s at 5 4 . 6 4 and 3 . 3 7 were due to the methylene and methyl groups of the MOM ether group. A s i n g l e t at 5 1 . 6 8 was due to the a l l y l i c methyl group, and a t r i p l e t ( J = 7 Hz) at 5 5 . 2 5 was a t t r i b u t a b l e to t h e o l e f i n i c p r o t o n . A t r i p l e t ( J = 7 H z ) a t 8 3 . 5 3 ( m e t h y l e n e p r o t o n s ) a n d a q u a r t e t ( J = 7 H z ) a t 8 2 . 3 2 ( a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s ) c o m p l e t e t h e p a r t i a l s p e c t r u m o f t h e e n d o - 1 - a l k e n y l g r o u p . S i n g l e t s a t 8 0 . 8 5 a n d 8 - 0 . 0 1 c o n f i r m e d t h e p r e s e n c e o f t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l e t h e r f u n c t i o n . A q u i n t e t ( J = 7 . 5 H z ) a t 8 3 . 7 8 w a s d u e t o H D , a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 3 , 7 . 5 H z ) a t 8 2 . 0 2 w a s d u e t o H g , a n d m u l t i p l e t s a t 8 1 . 7 6 a n d 1 . 4 1 w e r e f r o m H^. a n d H A , r e s p e c t i v e l y . T h e t r i p l e t a t 8 1 . 3 0 , a s s i g n e d t o H E , c o n f i r m e d t h e s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t o f t h e m o l e c u l e . T h e c o u p l i n g c o n s t a n t o f 8 H z ( c . f . 3 . 5 H z f o r H £ o f 1 2 5 ) i n d i c a t e d a c i s r e l a t i o n s h i p 5 5 b e t w e e n H £ a n d H A , a n d t h u s H E i s e x o c y c l i c . T r e a t m e n t o f t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 1 6 5 w i t h t e t r a - n -b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e 4 1 ( 2 e q ) i n T H F a t r e f l u x ( 4 5 m i n ) p r o v i d e d t h e a l c o h o l 1 7 0 i n 94% y i e l d ( S c h e m e 4 0 ) . I n c o n t r a s t t o t h e d e s i l y l a t i o n o f 1 2 5 (4 h a t r . t . ) , t h e r e a c t i o n o f 1 6 5 w i t h t e t r a - n - b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e w a s i n c o m p l e t e a f t e r 16 h a t r . t . . ( a ) n - B u 4 N F , T H F , r e f l u x , 4 5 m i n . S c h e m e 4 0 C o m p o u n d 170 e x h i b i t e d a s t r o n g , b r o a d O - H s t r e t c h i n g b a n d a t 3 4 0 0 c m 1 i n t h e i r s p e c t r u m . T h e b a n d a t 1 1 1 1 c m - 1 d i s p l a y e d a d e c r e a s e i n s t r e n g t h a n d b r o a d n e s s r e l a t i v e t o t h e c o r r e s p o n d i n g b a n d i n t h e i r s p e c t r u m o f 165. T h e *H nmr s p e c t r u m o f t h e a l c o h o l 170, w h i c h w a s v e r y s i m i l a r t o t h a t o f 165, w a s f u l l y a s s i g n e d ( s e e E x p e r i m e n t a l ) a n d c o r r o b o r a t e d t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e . O x i d a t i o n o f 170 t o t h e k e t o n e 171 o c c u r e d s m o o t h l y b y t r e a t m e n t o f t h e f o r m e r s u b s t a n c e w i t h p y r i d i n i u m 68 c h l o r o c h r o m a t e ( 2 e q ) i n d i c h l o r o m e t h a n e i n t h e p r e s e n c e o f s o d i u m a c e t a t e (2 e q ) ( S c h e m e 4 1 ) . T h e i s o l a t e d y i e l d o f t h e k e t o n e 171 w a s 9 6 % . S c h e m e 41 T h e i r s p e c t r u m o f t h e k e t o n e 171 e x h i b i t e d a s t r o n g C = 0 s t r e t c h i n g b a n d a t 1 7 4 5 c m T h e 1 H nmr s p e c t r u m e x h i b i t e d s i n g l e t s a t 8 4 . 6 2 , 3 . 3 7 ( m e t h y l e n e a n d m e t h y l p r o t o n s o f t h e MOM e t h e r f u n c t i o n ) a n d 1 . 6 6 ( a l l y l i c m e t h y l ) . T r i p l e t s w e r e o b s e r v e d a t 8 5 . 2 0 ( J = 7 H z , o l e f i n i c p r o t o n ) , 3 . 5 2 ( J = 7 H z , m e t h y l e n e p r o t o n s ) a n d 1 . 2 1 ( J = 7 H z , H D ) . A q u a r t e t ( J = 7 H z ) a t 8 2 . 2 7 w a s o b s e r v e d f o r t h e a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , a n d a m u l t i p l e t w a s o b s e r v e d f o r t h e a n g u l a r p r o t o n s . T h e s i g n a l s d u e t o H g a n d H c w e r e l e s s c o m p l e x t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g s i g n a l s i n 170 o r 165. H g a p p e a r e d a s a s i m p l e d o u b l e t ( J = 20 H z ) a t 8 2 . 2 5 , a n d H c a p p e a r e d a s a d o u b l e t o f m u l t i p l e t s ( J = 2 0 H z ) a t 8 2 . 5 4 . 1 3 A C n m r s p e c t r u m o f 171 d i s p l a y e d s i g n a l s f o r e l e v e n u n i q u e c a r b o n a t o m s . T h i s o b s e r v a t i o n d e m o n s t r a t e d t h a t t h e k e t o n e 171 h a d a p l a n e o f s y m m e t r y . T h e s p e c t r u m w a s f u l l y a s s i g n e d ( s e e E x p e r i m e n t a l ) a n d e a c h c a r b o n s i g n a l d i s p l a y e d t h e a p p r o p r i a t e s i g n i n a n a t t a c h e d p r o t o n t e s t e x p e r i m e n t . 4 2 T h e a , p - u n s a t u r a t e d e s t e r 172 w a s p r e p a r e d i n 73% y i e l d b y t r e a t m e n t o f t h e k e t o n e 171 w i t h t h e l i t h i u m a n i o n o f t r i m e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e ( 5 e q ) i n r e f l u x i n g T H F ( S c h e m e 4 2 ) . a 171 172 ( a ) ( M e O ) , P O C H ( L i ) C O , M e , T H F , r e f l u x , 5 h . S c h e m e 4 2 T h e i r s p e c t r u m o f t h e e s t e r 172 e x h i b i t e d a s t r o n g C = 0 s t r e t c h i n g b a n d a t 1 7 1 5 c m 1 . T h e C=C s t r e t c h i n g b a n d w a s o b s e r v e d a t 1 6 6 2 c m . T h e H n m r s p e c t r u m o f t h e e s t e r 1 7 2 d i s p l a y e d t h e e x p e c t e d r e s o n a n c e s f o r t h e e n d o - ( 1 - a l k e n y l ) g r o u p a n d t h e c y c l o p r o p y l p r o t o n s . T h e e s t e r m e t h y l g r o u p g a v e r i s e t o a s i n g l e t a t 8 3 . 6 5 , a n d t h e o l e f i n i c p r o t o n a t o t h e e s t e r a p p e a r e d a s a b r o a d s i n g l e t a t 8 5 . 5 5 . A l l f o u r r i n g m e t h y l e n e p r o t o n s a p p e a r e d a t d i f f e r e n t c h e m i c a l s h i f t s . T h e H B a n d H D p r o t o n s a p p e a r e d a s d o u b l e t s o f m u l t i p l e t s a t 8 2 . 7 9 ( J = 18 H z ) a n d 2 . 6 7 ( J = 19 H z ) , r e s p e c t i v e l y . T h e H f t a n d H c p r o t o n s a p p e a r e d a s b r o a d d o u b l e t s a t 8 2 . 5 3 ( J = 18 H z ) a n d 3 . 3 3 ( J ~ 19 H z ) , r e s p e c t i v e l y . O n e h a l f o f t h e d o u b l e t a t 8 3 . 3 3 w a s o b s c u r e d b y t h e s i g n a l d u e t o t h e m e t h y l g r o u p o f t h e MOM e t h e r f u n c t i o n , t h u s m a k i n g a n e x a c t m e a s u r e m e n t o f t h e c o u p l i n g c o n s t a n t i m p o s s i b l e . E x a m i n a t i o n o f m o l e c u l a r m o d e l s r e v e a l s t h a t i f t h e f i v e - m e m b e r e d r i n g i s p u c k e r e d t o r e l i e v e t h e s t e r i c s t r a i n p r e s e n t i n t h e m o l e c u l e , a n o x y g e n a t o m o f t h e e s t e r i s i n a c l o s e s p a t i a l r e l a t i o n s h i p w i t h H c , t h u s c a u s i n g t h e o b s e r v e d d e s h i e l d i n g . F u r t h e r e x a m i n a t i o n o f t h e m o l e c u l a r m o d e l s r e v e a l s t h a t H . a n d H- , e x h i b i t d i h e d r a l A C a n g l e s o f 9 0 ° w i t h t h e c o r r s p o n d i n g a n g u l a r c y c l o p r o p y l p r o t o n s . T h u s , t h e a p p e a r a n c e o f H A a n d H ^ a s d o u b l e t s i s n o t u n e x p e c t e d . A n a l y s i s o f t h e e s t e r 1 7 2 b y g l c s h o w e d t h a t i t w a s o n l y 92% p u r e . T h e r e m a i n i n g 8% w a s l a t e r i d e n t i f i e d a s t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 1 2 1 o n t h e b a s i s o f i t s r e t e n t i o n t i m e . S m a l l s i g n a l s d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s o f 1 2 1 w e r e s e e n i n t h e 1 H n m r s p e c t r u m o f 1 7 2 . T r e a t m e n t o f a c o l d ( - 7 8 ° C ) T H F s o l u t i o n o f t h e e s t e r 1 7 2 w i t h a n e x c e s s o f L D A (2 e q ) i n t h e p r e s e n c e o f HMPA (1 e q ) f o r 1 h , r a p i d a d d i t i o n o f t h i s s o l u t i o n t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d (4 e q ) i n e t h e r , f o l l o w e d b y a p p r o p r i a t e w o r k u p a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e c r u d e r e a c t i o n p r o d u c t p r o v i d e d c l e a n l y t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] -o c t a d i e n e 1 2 1 i n h i g h ( 9 8 % ) y i e l d ( S c h e m e 4 3 ) . ( a ) L D A , H M P A , T H F , - 7 8 ° C , 1 h . ( b ) H O A c , E t - O , - 7 8 ° C - r . t . . ( c ) d i s t i l l a t i o n , 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r . S c h e m e 4 3 T h e r e a c t i o n p r o c e e d s v i a i n i t i a l d e p r o t o n a t i o n o f t h e e s t e r 1 7 2 t o g i v e t h e e x t e n d e d e n o l a t e a n i o n 1 7 3 . E n o l a t e s o f t h i s t y p e r e a c t p r e f e r e n t i a l l y w i t h e l e c t r o p h i l e s a t t h e a p o s i t i o n , a n d p r o t o n a t i o n o f 173 p r o v i d e s t h e ( 3 , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 123 ( v i d e i n f r a ) . T h e t e m p e r a t u r e r e q u i r e d f o r t h e d i s t i l l a t i o n o f 123 w a s h i g h e n o u g h t o e f f e c t c o m p l e t e r e a r r a n g e m e n t o f t h e e n d o - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 - e n e 123. T h u s , t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 w a s i s o l a t e d d i r e c t l y f r o m t h e d i s t i l l a t i o n p r o c e s s . T h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 j o c t a d i e n e 121 w a s i d e n t i f i e d o n t h e b a s i s o f i t s i r a n d 1 H n m r s p e c t r a . T h e i r s p e c t r u m o f 121 e x h i b i t e d C = 0 a n d C=C s t r e t c h i n g a b s o r p t i o n s a t 1 7 3 8 a n d 1 6 4 7 c m 1 , r e s p e c t i v e l y , a n d a s e r i e s o f b a n d s a t 1 1 1 1 , 1 0 7 0 a n d 1 0 4 7 c m 1 d u e t o t h e MOM e t h e r f u n c t i o n . T h e 1 H nmr s p e c t r u m o f 121 ( F i g u r e 9 ) w a s f u l l y a s s i g n a b l e . A d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 5 . 5 , 3 H z ) 8 6 . 2 4 w a s a t t r i b u t e d t o H p , a d o u b l e t ( J = 5 . 5 H z ) a t 8 5 . 5 3 w a s a s s i g n a b l e t o H g , a n d a b r o a d d o u b l e t ( J = 6 . 5 H z ) a t 8 5 . 8 3 w a s d u e t o H g . T h e d o u b l y a l l y l i c p r o t o n H^ a n d t h e m e t h y l e n e p r o t o n s « t o t h e e s t e r g r o u p a p p e a r e d a s a m u l t i p l e t b e t w e e n 8 2 . 7 0 - 2 . 6 0 . T h e a l l y l i c p r o t o n H A g a v e r i s e t o a b r o a d s i n g l e t a t 8 2 . 1 4 . T h e p r o t o n s o n t h e o n e - c a r b o n b r i d g e o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] -o c t a d i e n e r i n g w e r e i d e n t i f i e d b y t h e i r c o u p l i n g p a t t e r n s . H p a p p e a r e d a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J «= 9 . 5 , 4 . 5 H z ) a t 8 1 . 9 7 , a n d H Q a p p e a r e d a s a d o u b l e t ( J = 9 . 5 H z ) a t 8 1 . 7 7 . T h e d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n H c a n d H ^ i s a p p r o x i m a t e l y 9 0 ° a n d , t h e r e f o r e , t h e a b s e n c e o f o b s e r v a b l e c o u p l i n g b e t w e e n H^. a n d 2 9 H Q i s r e a s o n a b l e . S i n g l e t s a t 8 4 . 6 1 a n d 3 . 3 7 w e r e d u e t o t h e m e t h y l e n e a n d m e t h y l p r o t o n s o f t h e MOM e t h e r g r o u p , a n d a s i n g l e t a t 8 3 . 6 7 w a s d u e t o t h e e s t e r m e t h y l g r o u p . F i g u r e 9 : T h e 4 0 0 MHz H nmr s p e c t r u m o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 j o c t a d i e n e 1 2 1 M u l t i p l e t s a t 8 3 . 6 0 a n d 3 . 4 6 w e r e a s s i g n e d t o t h e m e t h y l e n e p r o t o n s g e m i n a l t o t h e MOM e t h e r f u n c t i o n , a n d m u l t i p l e t s a t 8 1 . 8 6 a n d 1 . 6 4 w e r e a s s i g n e d t o t h e r e m a i n i n g m e t h y l e n e p r o t o n s . T h e f a c t t h a t t h e ( 3 , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 123 w a s p r o d u c e d w a s s h o w n i n a s e p a r a t e e x p e r i m e n t . S i m p l e s o l v e n t r e m o v a l ( v a c u u m p u m p ) f r o m a s m a l l a m o u n t o f c r u d e r e a c t i o n p r o d u c t o b t a i n e d b y d e c o n j u g a t i o n o f 172 y i e l d e d a n o i l . A n a l y s i s o f t h i s o i l b y 1 H n m r s p e c t r o s c o p y s h o w e d t h e p r e s e n c e o f a t w o p r o t o n A B d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 5 . 5 H z ) c e n t e r e d a t 8 2 . 9 5 . T h i s s i g n a l h a s a c h e m i c a l s h i f t s i m i l a r t o t h a t o b s e r v e d f o r t h e m e t h y l e n e p r o t o n s a t o t h e e s t e r g r o u p i n c o m p o u n d 122 (8 3 . 0 4 ) , a n d , t h u s , t h e s i g n a l w a s a s s i g n e d t o t h e m e t h y l e n e p r o t o n s a t o t h e e s t e r f u n c t i o n o f 123. T h e s i g n a l s d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s d i s p l a y e d a b r o a d s i n g l e t a t 8 5 . 5 0 a n d a b r o a d t r i p l e t ( J = 7 H z ) a t 8 5 . 1 2 , a p a t t e r n s i m i l a r t o t h a t o b s e r v e d f o r t h e 0 , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 122. T h e p r e s e n c e o f l o w i n t e n s i t y s i g n a l s d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s o f 121 w e r e a l s o s e e n i n t h e s p e c t r u m . T h u s , t h e s t r u c t u r e o f t h e P , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 123 w a s c o n f i r m e d . I t w a s f o u n d t h a t t h e e s t e r 123 w a s c o n v e r t e d i n t o t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 i n a b o u t t w e l v e d a y s a t r o o m t e m p e r a t u r e . 9 7 P r e p a r a t i o n o f t h e T r i c y c l i c A l c o h o l 174 Now t h a t t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 w a s a v a i l a b l e , t h e c h a l l e n g e w a s t o s e l e c t i v e l y h y d r o g e n a t e t h e d i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d o f 121 i n t h e p r e s e n c e o f t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d . W i l k i n s o n ' s c a t a l y s t , t r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) -8 5 r h o d i u m c h l o r i d e , i s w e l l k n o w n f o r i t s h i g h s e l e c t i v i t y i n 86 h o m o g e n e o u s h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o n s ; d i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d s a r e h y d r o g e n a t e d f a s t e r t h a n t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d s , a n d t h e r a t e o f h y d r o g e n a t i o n o f d o u b l e b o n d s i n c r e a s e s w i t h r e d u c i n g r i n g s i z e . T h i s r e a g e n t a p p e a r e d t o b e s u i t e d t o o u r n e e d s . W h e n a b e n z e n e s o l u t i o n o f t h e e s t e r 121 a n d t r i s -( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) r h o d i u m c h l o r i d e w a s s t i r r e d u n d e r a n a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n f o r f o u r d a y s t h e e s t e r 120 w a s p r o d u c e d c l e a n l y i n 9 8 % y i e l d ( S c h e m e 4 4 ) . A n a l y s i s o f t h e r e a c t i o n p r o d u c t b y c a p i l l a r y g l c s h o w e d n o t r a c e o f t h e p r o d u c t i n w h i c h t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d h a d a l s o b e e n /C02Me X0 2 Me a 1 2 1 1 2 0 ( a ) ( P h . P ) - R h C l , b e n z e n e , 9 6 h . S c h e m e 44 reduced. The 1H nmr spectrum of 120 d i s p l a y e d only one s i g n a l (5 5.58, broad doublet, J = 5.5 Hz) i n the o l e f i n i c r e g i o n of the spectrum. The r e g i o n between 8 1.87 - 1.55 was f a r more complex than the c o r r e s p o n d i n g r e g i o n i n the 1H nmr spectrum of the diene 121. The mass spectrum of 120 d i s p l a y e d a parent ion of m/e = 282, whereas the mass spectrum of the diene 121 d i s p l a y e d a parent ion of m/e = 280. N a t u r a l l y , we were p l e a s e d to have the e s t e r 120 i n high y i e l d , but we were s l i g h t l y concerned about the time r e q u i r e d f o r the r e a c t i o n . S i m i l a r hydrogenations i n our l a b o r a t o r i e s have taken l e s s time than four days (e.g. 175 i n t o 176, 22 87 h) . W i l k i n s o n has r e p o r t e d that t r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) -rhodium bromide e f f e c t s hydrogenations more r a p i d l y than the c o r r e s p o n d i n g c h l o r i d e . We t h e r e f o r e decided to attempt the hydrogenation of 121 using t r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) r h o d i u m bromide as the c a t a l y s t . o o 175 176 T r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) r h o d i u m bromide was prepared 88 a c c o r d i n g t o the procedure d e s c r i b e d by W i l k i n s o n . When a benzene s o l u t i o n of t h i s c a t a l y s t and the e s t e r 121 was s t i r r e d under an atmosphere of hydrogen, complete, s e l e c t i v e r e d u c t i o n o f t h e d i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d o c c u r e d i n f o u r h o u r s a n d i n 9 8 % i s o l a t e d y i e l d o f 1 2 0 . T h e r e w a s n o t r a c e o f t h e p r o d u c t d u e t o h y d r o g e n a t i o n o f t h e t r i s u b s t i t u t e d d o u b l e b o n d o f 1 2 1 . T h e MOM e t h e r g r o u p , h a v i n g s e r v e d i t s p u r p o s e w e l l , w a s t o b e r e m o v e d . T r e a t m e n t o f t h e e s t e r 1 2 0 w i t h e i t h e r 8 9 9 0 t r i m e t h y l s i l y l b r o m i d e o r d i m e t h y l b o r o n b r o m i d e , t w o r e a g e n t s r e c e n t l y d e s c r i b e d f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f MOM e t h e r s , d i d i n d e e d r e m o v e t h e p r o t e c t i n g g r o u p ( n o s i n g l e t s a t ~ 5 4 . 6 o r 5 3 . 3 w e r e o b s e r v e d i n t h e 1 H nmr s p e c t r u m o f t h e p r o d u c t m i x t u r e ) , b u t t i c , g l c a n d 1 H n m r a n a l y s e s s h o w e d t h a t m a n y p r o d u c t s w e r e p r o d u c e d i n t h e r e a c t i o n s . T h e u s e o f . . 91 p y n d i n i u m p _ - t o l u e n e s u l f o n a t e i n t e r t - b u t a n o l w a s a v o i d e d d u e t o p o s s i b l e t r a n s e s t e r i f i c a t i o n o f t h e e s t e r . T r e a t m e n t o f t h e e s t e r 1 2 0 w i t h a t e n - f o l d e x c e s s o f p _ - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d m o n h y d r a t e i n r e f l u x i n g m e t h a n o l (1 h ) p r o d u c e d , i n i t i a l l y , m y s t i f y i n g r e s u l t s . A n a l y s e s o f t h e p r o d u c t b y t i c o r g l c i n d i c a t e d t h a t t h e m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s . A n a l y s i s b y i r s h o w e d a b r o a d b a n d a t 3 4 7 5 c m 1 , a n d t h e c h a r a c t e r i s t i c b a n d s o f t h e MOM e t h e r w e r e n o l o n g e r p r e s e n t . A n a l y s i s b y 1 H nmr s h o w e d c l e a r l y t h a t t h e r e a c t i o n p r o d u c t w a s c o m p o s e d o f t w o m a t e r i a l s . A p a i r o f d o u b l e t s ( J = 7 H z ) a p p e a r e d a t 5 5 . 6 2 a n d 8 5 . 5 7 i n a r a t i o o f a p p r o x i m a t e l y 3 : 2 , a n d t h e s i g n a l f o r t h e e s t e r m e t h y l i n t e g r a t e d t o o n l y t w o p r o t o n s . T h e m o s t r e a s o n a b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e s e d a t a w a s t h a t t h e r e a c t i o n h a d p r o d u c e d a m i x t u r e o f t h e a l c o h o l 1 7 7 a n d t h e l a c t o n e 1 7 8 i n a r a t i o o f 3:2 (Scheme 45). OH 177 (a) £-TsOH.H 20, MeOH, r e f l u x , 1 h. Scheme 45 The presence of the l a c t o n e 178, and the f a c t t h a t the l a c t o n e 178 and the a l c o h o l 177 were i n s e p a r a b l e was an unavoidable nuisance. The e a s i e s t method of o b t a i n i n g a separable mixture of compounds was to convert the a l c o h o l f u n c t i o n of 177 i n t o a d i f f e r e n t f u n c t i o n . T h i s would change the p o l a r i t y of the product r e l a t i v e to the p o l a r i t y of the l a c t o n e , and thus a s e p a r a t i o n would be achieved. A subsequent step i n the s y n t h e t i c sequence r e q u i r e d a l e a v i n g group i n the p l a c e of the hydroxyl f u n c t i o n , and, t h e r e f o r e , t h i s t r a n s f o r m a t i o n seemed most reasonable. Thus, the mixture of the a l c o h o ^ 177 and the l a c t o n e 178 produced from the d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n w a s t r e a t e d w i t h t r i p h e n y l p h o s p h i n e a n d 92 t r l e t h y l a m i n e i n r e f l u x i n g c a r b o n t e t r a c h l o r i d e . S u b s e q u e n t c h r o m a t o g r a p h y o f t h e r e a c t i o n p r o d u c t o n s i l i c a g e l w a s s u c c e s s f u l i n s e p a r a t i n g t h e r e s u l t a n t c h l o r i d e 179 f r o m t h e u n r e a c t e d l a c t o n e 178 ( S c h e m e 4 6 ) . T h e i s o l a t e d y i e l d s o f t h e 179 a n d 178 f r o m t h e e s t e r 120 w e r e 4 8 % a n d 4 1 % , r e s p e c t i v e l y . 178 179 ( a ) P h ^ P f E t 3 N * C C l ^ , r e f l u x , 6 h ; c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . S c h e m e 4 6 T h e c h l o r i d e 179 w a s e a s i l y i d e n t i f i e d b y i t s i r , 1 H n m r a n d m a s s s p e c t r a . T h e l o w r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r u m d i s p l a y e d t w o p e a k s d u e t o t h e p a r e n t i o n o f 179 a t m/e = 2 5 6 a n d 2 5 8 i n a 3 : 1 r a t i o . T h e i r s p e c t r u m e x h i b i t e d a C = 0 s t r e t c h i n g b a n d a t 1 7 3 4 c m 1 , b u t n o b a n d a t 3 4 0 0 c m 1 . T h e 1 H n m r s p e c t r u m e x h i b i t e d a d o u b l e t ( J = 7 H z ) a t 5 5 . 6 0 d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n , a n d s i n g l e t s a t 5 3 . 6 6 a n d 1 . 6 1 f o r t h e e s t e r m e t h y l g r o u p a n d t h e a l l y l i c m e t h y l g r o u p , r e s p e c t i v e l y . A p a i r o f d o u b l e t s a t & 2 . 6 4 a n d 2 . 3 7 ( J = 14 H z ) f o r t h e m e t h y l e n e p r o t o n s a t o t h e e s t e r g r o u p a n d m u l t i p l e t s a t & 2 . 3 3 a n d 2 . 2 5 f o r t h e a l l y l i c p r o t o n s w e r e a l s o o b s e r v e d . T h e l a c t o n e 1 7 8 w a s a l s o i d e n t i f i e d o n t h e b a s i s o f i t s i r , 1 H nmr a n d m a s s s p e c t r a . A p a r e n t i o n o f m/e = 2 0 6 i n t h e m a s s s p e c t r u m s h o w e d t h e m o l e c u l a r f o r m u l a t o b e ^ 1 3 H ^ 8 ^ 2 * T ^ e i r s p e c t r u m o f 1 7 8 d i s p l a y e d a C = 0 s t r e t c h i n g b a n d a t 1 7 2 9 c m 1 . T h e 1 H n m r s p e c t r u m e x h i b i t e d a d o u b l e t a t 8 5 . 6 3 ( J = 6 H z , o l e f i n i c p r o t o n ) , a p a i r o f d o u b l e t s a t 8 2 . 9 7 a n d 2 . 5 2 ( J = 14 H z , m e t h y l e n e p r o t o n s a t o t h e c a r b o n y l ) , a n d a s i n g l e t a t 8 1 . 5 7 ( a l l y l i c m e t h y l g r o u p ) . T h e p r o d u c t i o n o f t h e l a c t o n e 1 7 8 w a s n o t a s y n t h e t i c d e a d e n d . S u b j e c t i o n o f t h e l a c t o n e 1 7 8 t o t h e c o n d i t i o n s r e q u i r e d f o r t h e d e p r o t e c t i o n o f t h e e s t e r 1 2 0 ( v i d e s u p r a ) p r o v i d e d a m i x t u r e o f t h e a l c o h o l 1 7 7 a n d t h e l a c t o n e 1 7 8 i n h i g h (>95%) y i e l d . T h e p h y s i c a l a n d s p e c t r a l d a t a o f t h i s m a t e r i a l w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e d a t a o f t h e m a t e r i a l i s o l a t e d f r o m t h e d e p r o t e c t i o n r e a c t i o n . T h u s , t h e m i x t u r e o f 1 7 7 a n d 1 7 8 ( 3 : 2 , a s b e f o r e ) w a s c o n v e r t e d i n t o a m i x t u r e o f t h e c h l o r i d e 1 7 9 a n d t h e l a c t o n e 1 7 8 , a s b e f o r e . T h i s r e c y c l i n g o f t h e l a c t o n e 1 7 8 p r o v i d e d t h e c h l o r i d e 1 7 9 i n 7 6 % y i e l d a f t e r o n l y t w o r e c y c l e s . T h e l a s t k e y s t e p i n t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e t r i c y c l i c r i n g s k e l e t o n o f p r e z i z a e n e ( 6 ) w a s t h e c l o s u r e o f t h e t h i r d r i n g v i a a n i n t r a m o l e c u l a r a l k y l a t i o n i n v o l v i n g a n e n o l a t e a n i o n o f t h e e s t e r a n d t h e p r i m a r y c h l o r i d e i n c o m p o u n d 1 7 9 . T h e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e a l k y l a t i o n w a s e x p e c t e d t o p r o d u c e t h e p r o d u c t w i t h t h e e s t e r g r o u p i n t h e ( 3 - o r i e n t a t i o n ( 1 8 0 ) . T h i s p r e d i c t i o n f o l l o w s f r o m a n e x a m i n a t i o n o f t h e m o l e c u l a r m o d e l s o f t h e e x p e c t e d t r a n s i t i o n s t a t e s r e q u i r e d f o r t h e a l k y l a t i o n . I n t h e t r a n s i t i o n s t a t e (181) l e a d i n g t o t h e e s t e r w i t h t h e p - o r i e n t a t i o n (180), t h e e s t e r e n o l a t e i s i n a g a u c h e c o n f o r m a t i o n w i t h r e s p e c t t o m e t h y l e n e g r o u p s o f t h e b i c y c l o f 3 . 2 . 1 ] o c t a n e r i n g . I n t h e t r a n s i t i o n s t a t e (182) l e a d i n g t o t h e e s t e r w i t h t h e a - o r i e n t a t i o n (183) , t h e e s t e r e n o l a t e i s e c l i p s e d w i t h o n e o f t h e m e t h y l e n e g r o u p s o n t h e 2 - c a r b o n b r i d g e o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a n e r i n g , a n d t h u s a l a r g e s t e r i c i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h i s m e t h y l e n e a n d o n e o f t h e e s t e r e n o l a t e o x y g e n s e x i s t s . C l e a r l y , t h e t r a n s i t i o n s t a t e 181 w o u l d b e f a v o u r e d . E C02Me 1 8 1 1 8 0 H H 1 8 2 1 8 3 E = C 0 2 M e . T h e a n i o n i c o x y g e n a t o m a n d t h e m e t h o x y g r o u p a r e p e r p e n d i c u l a r t o t h e p l a n e o f t h e p a p e r , a n d t h e p - o r b i t a l o f t h e c a r b o n a t o m i s i n t h e p l a n e o f t h e p a p e r . E x p e r i m e n t a l e v i d e n c e c o n f i r m e d o u r p r e d i c t i o n . T r e a t m e n t o f t h e c h l o r i d e 179 w i t h * I e q o f L D A i n T H F a t - 7 8 ° C p r o d u c e d o n l y o n e p r o d u c t , a s s h o w n b y g l c a n a l y s i s . T h i s p r o d u c t w a s l a t e r s h o w n t o b e t h e [ 3 - e s t e r 180 ( v i d e i n f r a ) . T h e p r o b l e m w i t h t h e r e a c t i o n w a s t h a t n o t a l l o f t h e c h l o r i d e 179 r e a c t e d , a n d t h e e s t e r 180 a n d t h e c h l o r i d e 179 w e r e i n s e p a r a b l e . I n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f L D A u s e d i n t h e r e a c t i o n s u c c e e d e d i n d r i v i n g t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n , b u t now t h e r e a c t i o n p r o d u c t w a s n o t i s o m e r i c a l l y p u r e . P r e s u m a b l y , s o m e o f t h e e x c e s s L D A d e p r o t o n a t e d t h e c y c l i z e d e s t e r 1 8 0 , y i e l d i n g t h e e n o l a t e 1 8 4 . P r o t o n a t i o n o f t h i s e n o l a t e c o u l d o c c u r f r o m e i t h e r t h e a o r p f a c e , l e a d i n g t o b o t h t h e (3-180 a n d a - 1 8 3 e s t e r s , r e s p e c t i v e l y . O" MeO 184 R e s u b m i s s i o n o f t h e m i x t u r e o f t h e ( 3 - e s t e r 180 a n d t h e c h l o r i d e 179 t o t h e a l k y l a t i o n c o n d i t i o n s a l s o p r o d u c e d m i x t u r e s o f t h e a - 1 8 3 a n d (3-180 e s t e r s . T h e c o m p o s i t i o n o f t h i s m i x t u r e w a s v a r i a b l e , a n d d e p e n d e d o n b o t h t h e i n i t i a l r a t i o o f 179 t o 1 8 0 , a n d t h e a m o u n t o f L D A u s e d . f o r t h e s e c o n d c l o s u r e r e a c t i o n . I t w a s d e c i d e d t h a t s i n c e t h e c h l o r i d e 179 w a s i n s e p a r a b l e f r o m t h e p - e s t e r 1 8 0 , a n d s i n c e f u r t h e r t r a n s f o r m a t i o n s o n t h e c h l o r i d e 1 7 9 w o u l d l e a d t o a m o l e c u l e u n s u i t a b l e f o r r e c y c l i n g t h r o u g h t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n , e x c e s s L D A w a s t o b e u s e d i n t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n , a n d a n a t t e m p t a t s e p a r a t i n g t h e r e s u l t a n t e s t e r s w a s t o b e m a d e . T r e a t m e n t o f t h e c h l o r i d e 1 7 9 w i t h 1 . 6 e q o f L D A a t - 7 8 ° C p r o d u c e d c o m p l e t e c y c l i z a t i o n i n l e s s t h a n 5 m i n . W o r k u p o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e , f o l l o w e d b y d i s t i l l a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t , p r o d u c e d a n 8 8 : 1 2 m i x t u r e ( g l c a n a l y s i s ) o f t h e p - 1 8 0 a n d a - 1 8 3 e s t e r s i n 9 5 % y i e l d ( S c h e m e 4 7 ) . 1 7 9 1 8 0 1 8 3 ( a ) L D A , T H F , - 7 8 ° C , 5 m i n . S c h e m e 4 7 A n a l y s i s o f t h i s m a t e r i a l b y 1 H n m r s p e c t r o s c o p y s h o w e d t h a t i t w a s c o m p o s e d o f t w o c o m p o u n d s . T h e s i g n a l s f o r t h e e s t e r m e t h y l g r o u p s a p p e a r e d a t 8 3 . 6 6 ( p - e s t e r ) a n d 3 . 6 4 ( C h -e s t e r ) . T h e r e m a i n d e r o f t h e s i g n a l s w e r e r e a s o n a b l e f o r t h e a s s i g n e d s t r u c t u r e . A t t e m p t s t o s e p a r a t e t h e e s t e r s b y t i c o n s i l i c a g e l p r o v e d t o b e f r u i t l e s s . O v e r t w e n t y s o l v e n t m i x t u r e s w e r e t r i e d ( e t h e r , m e t h a n o l , a c e t o n e o r e t h y l a c e t a t e a s t h e p o l a r c o m p o n e n t , p e t r o l e u m e t h e r , c y c l o h e x a n e , c h l o r o f o r m o r b e n z e n e a s t h e n o n - p o l a r c o m p o n e n t ) i n a t t e m p t s t o s e p a r a t e 180 a n d 183. I n a l l c a s e s , o n l y o n e s p o t w a s o b s e r v e d o n t h e t i c p l a t e . I n i t i a l a t t e m p t s a t s e p a r a t i n g t h e e s t e r s b y t i c o n a l u m i n a d i d n o t a p p e a r p r o m i s i n g , a n d w e r e n o t p u r s u e d . S o m e t i m e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s , i t i s m o r e e x p e d i e n t t o c a r r y a m i x t u r e o f i s o m e r s t h r o u g h a s y n t h e t i c s e q u e n c e i n t h e h o p e t h a t t h e n e x t c o m p o u n d s p r o d u c e d w i l l b e s e p a r a b l e . I t w a s w i t h t h i s h o p e t h a t t h e m i x t u r e o f e s t e r s 180 a n d 183 w a s r e d u c e d t o a m i x t u r e o f t h e c o r r e s p o n d i n g a l c o h o l s 174 a n d T r e a t m e n t o f t h e m i x t u r e o f e s t e r s w i t h l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e i n e t h e r p r o v i d e d a m i x t u r e o f t h e a l c o h o l s 174 a n d 185 i n 9 0 % y i e l d ( S c h e m e 4 8 ) . T h e r a t i o o f t h e t w o i s o m e r s w a s n o t d e t e r m i n e d b y g l c a n a l y s i s d u e t o c o i n c i d e n t a l o v e r l a p o f t h e t w o p e a k s . O b t a i n i n g t h e r a t i o o f i s o m e r s b y 1 H nmr w a s n o t p o s s i b l e , d u e t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e a l c o h o l s i n d e u t e r o c h l o r o f o r m s o l u t i o n . O t h e r s o l v e n t s w e r e n o t t r i e d . T h e 185. 1 8 0 1 8 3 + ( a ) L i A l H 4 , E t 2 0 , 0 ° C , 3 0 m i n . S c h e m e 4 8 r e a s o n s f o r t h i s d e c o m p o s i t i o n a r e n o t k n o w n . T h e m a t e r i a l w a s a n a l y z e d b y i r a n d m a s s s p e c t r o s c o p y . I n t h e i r s p e c t r u m , a b r o a d b a n d a t 3340 c m 1 w a s o b s e r v e d , w h i l e t h e m a s s s p e c t r u m e x h i b i t e d a p a r e n t i o n o f m/e = 1 9 2 . U n f o r t u n a t e l y , a l l a t t e m p t s t o s e p a r a t e t h e m i x t u r e o f a l c o h o l s 174 a n d 185 u s i n g t h e s a m e s o l v e n t s a n d c o n d i t i o n s u s e d t o t r y t o s e p a r a t e t h e e s t e r s 180 a n d 183 ( v i d e s u p r a ) p r o v e d f r u i t l e s s . A p p a r e n t l y , t h e h i g h a f f i n i t y o f t h e s i l i c a g e l f o r t h e p o l a r a l c o h o l o r e s t e r f u n c t i o n s i s d o m i n a t i n g t h e c h r o m a t o g r a p h i c b e h a v i o u r o f t h e m i x t u r e s , a n d t h e s u b t l e d i f f e r e n c e i n a f f i n i t y f o r s i l i c a g e l d u e t o t h e d i f f e r e n t s p a t i a l o r i e n t a t i o n o f t h e g r o u p s i s n o t b e i n g n o t i c e d . I n t h e e a r l i e r p a r t o f t h i s t h e s i s , t h e s e p a r a t i o n o f t h e d i b r o m i d e s 132 a n d 133, t h e d i c h l o r i d e s 158 a n d 159, t h e m o n c h l o r i d e s 156 a n d 161 a n d t h e i o d i d e s 127 a n d 145 w e r e d e s c r i b e d . I t m a y b e n o t e d t h a t t h e s t r u c t u r a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e s e i s o m e r i c p a i r s o f c o m p o u n d s a r e n o t g r e a t , a n d t h a t a l l o f t h e m o l e c u l e s a r e v e r y n o n - p o l a r r e l a t i v e t o t h e p o l a r i t y o f t h e a l c o h o l s 174 a n d 185 o r t h e e s t e r s 180 a n d 183. I t w a s f e l t t h a t i f t h e a l c o h o l s 174 a n d 185 w e r e t o b e c o n v e r t e d i n t o n o n - p o l a r d e r i v a t i v e s , t h e l a t e r i s o m e r s m i g h t b e s e p a r a b l e . T r e a t m e n t o f t h e m i x t u r e o f 174 a n d 185 w i t h t e r t - b u t y l -d i m e t h y l s i l y l t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e a n d 2 , 6 - l u t i d i n e i n 71 d i c h l o r o m e t h a n e p r o d u c e d a m i x t u r e (88 :12 b y g l c a n a l y s i s ) o f t h e t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l e t h e r s 186 a n d 187 ( S c h e m e 49). T h e s e e t h e r s w e r e e a s i l y s e p a r a t e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l , u s i n g p e t r o l e u m e t h e r a s t h e e l u t i n g s o l v e n t . T h e i s o l a t e d y i e l d s o f t h e p u r e s i l y l e t h e r s 1 8 6 a n d 1 8 7 w e r e 7 8 % a n d 8 . 7 % f r o m t h e a l c o h o l m i x t u r e , o r 6 6 % a n d 7 . 3 % f r o m t h e c h l o r i d e 1 7 9 , r e s p e c t i v e l y . 186 187 ( a ) t - B D M S O T f , 2 , 6 - l u t i d i n e , C H 2 C 1 2 , r . t . , 3 0 m i n . S c h e m e 4 9 T h e *H n m r s p e c t r a o f t h e t w o e t h e r s w e r e c l e a r l y d i f f e r e n t . I n t h e nmr s p e c t r u m o f t h e m a j o r i s o m e r 1 8 6 ( F i g u r e 1 0 ) , t h e p r o t o n s g e m i n a l w i t h t h e s i l y l e t h e r f u n c t i o n ( H A ) a p p e a r e d a s a p a i r o f d o u b l e t o f d o u b l e t s a t 8 3 . 6 1 ( J = 1 0 , 6 . 7 5 H z ) a n d 3 . 3 7 ( J = 1 0 , 7 . 2 5 H z ) . I n t h e s p e c t r u m o f t h e m i n o r i s o m e r 1 8 7 ( F i g u r e 1 1 ) , t h e c o r r e s p o n d i n g p r o t o n s a p p e a r e d a s a p a i r o f d o u b l e t o f d o u b l e t s a t 8 3 . 6 9 ( J = 1 0 , 7 H z ) a n d 3 . 6 0 ( J = 1 0 , 6 . 7 5 H z ) . O t h e r e a s i l y i d e n t i f i a b l e s i g n a l s a r e l i s t e d i n T a b l e 5 . T h e a s s i g n m e n t o f t h e H^ a n d H E r e s o n a n c e s i n t h e s p e c t r u m o f 1 8 6 w a s m a d e o n t h e b a s i s o f a p r o t o n - p r o t o n 4 9 d e c o u p l i n g e x p e r i m e n t . I r r a d i a t i o n o f H D (8 5 . 3 6 ) s i m p l i f i e d t h e s i g n a l a t 8 2 . 4 2 t o a b r o a d t r i p l e t ( J = 7 H z ) . T h u s , t h e 110 F i g u r e 11: The 400 MHz 'H nmr spectrum of the s i l y l ether 187 T a b l e 5 T h e 4 0 0 MHz 1 H nrnr d a t a f o r 186 a n d 187 P r o t o n ( s ) C h e m i c a l s h i f t a n d M u l t i p l i c i t y 186 187 5 5 . 3 6 , b r d J = 4 . 5 H z 8 5 . 4 0 , b r d J = 5 H z H C 8 2 . 4 8 , b r t J 8 H z 8 2 . 3 7 , m H. E 8 2 . 4 2 , b r q J = 4 . 5 H z o v e r l a p p e d w i t h H B 8 1 . 9 4 , b r q o f d J = 7 , 2 . 5 H z 8 2 . 0 5 , m a l l y l i c m e t h y l 8 1 . 5 7 , s 8 1 . 5 6 , s s i g n a l a t 8 2 . 4 2 i s d u e t o t h e b r i d g e h e a d p r o t o n H „ , a n d t h e s i g n a l a t 8 2 . 4 8 i s d u e t o H c » 1 03 A H d i f f e r e n c e n . O . e . e x p e r i m e n t p r o v i d e d e x c e l l e n t e v i d e n c e f o r o u r s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t . I r r a d i a t i o n o f e i t h e r o f t h e H^ p r o t o n s (8 3 . 6 1 o r 3 . 3 7 ) y i e l d e d a n e n h a n c e m e n t o f t h e s i g n a l a t 8 2 . 4 8 ( F i g u r e 1 2 ) . T h i s e n h a n c e m e n t i s p o s s i b l e o n l y f o r t h e c o m p o u n d p o s s e s s i n g t h e - C H 2 O S i M e 2 _ t - B u g r o u p a s i n 186. T h u s , o u r s t e r e o c h e m i c a l a s s i g n m e n t i s c o n f i r m e d . T w o o t h e r e f f e c t s w e r e s e e n i n t h e n . O . e . e x p e r i m e n t . F i r s t l y , t h e i r r a d i a t i o n o f e i t h e r H A s i g n a l p r o d u c e d a n e n h a n c e m e n t o f t h e o t h e r H A s i g n a l . S e c o n d l y , t h e s i g n a l a t 8 1 . 9 4 d i s p l a y e d a n e n h a n c e m e n t w h e n e i t h e r H A s i g n a l w a s i r r a d i a t e d , t h u s s u p p o r t i n g t h e a s s i g n m e n t o f t h e s i g n a l a t 8 1 . 9 4 a s H R . F i g u r e 12: The 400 MHz 1H nmr n.O.e. d i f f e r e n c e spectrum of the s i l y l ether 186 T h e f a c t t h a t t h e m a j o r i s o m e r p r o d u c e d i n t h e a l k y l a t i o n s t e p (180) w a s c o n v e r t e d i n t o t h e m a j o r i s o m e r (186) o f t h e s i l y l e t h e r s , a n d t h a t 186 w a s s h o w n t o h a v e t h e p - s t e r e o c h e m i s t r y s u p p o r t s o u r p r e d i c t i o n f o r t h e s t e r e o c h e m i c a l c o u r s e o f t h e a l k y l a t i o n ( v i d e s u p r a ) . T r e a t m e n t o f t h e s i l y l e t h e r 186 w i t h t e t r a - n - b u t y l -a m m o n i u m f l u o r i d e (2 e q ) i n r e f l u x i n g T H F f o r 1 . 5 h p r o d u c e d t h e a l c o h o l 174 i n 97% y i e l d ( S c h e m e 5 0 ) . 1 8 6 1 7 4 ( a ) n - B u 4 N F , T H F , r e f l u x , 1 . 5 h . S c h e m e 5 0 T h e i r s p e c t r u m o f t h e m a t e r i a l t h u s p r o d u c e d e x h i b i t e d a s t r o n g , b r o a d a b s o r p t i o n a t 3 3 3 8 c m 1 d u e t o t h e h y d r o x y l g r o u p , a n d a w e a k a b s o r p t i o n a t 1 6 4 9 c m 1 d u e t o t h e c a r b o n -c a r b o n d o u b l e b o n d . A s w a s t h e c a s e w i t h t h e m i x t u r e o f a l c o h o l s 174 a n d 185, t h e p u r e a l c o h o l 174 w a s u n s t a b l e i n d e u t e r o c h l o r o f o r m s o l u t i o n . W h e n t h e 1 H nmr s p e c t r u m o f a f r e s h l y p r e p a r e d s a m p l e o f 174 w a s d e t e r m i n e d , t h e f o l l o w i n g d a t a w a s o b t a i n e d . A b r o a d d o u b l e t ( J = 4 H z ) a t & 5 . 3 8 w a s a t t r i b u t e d t o t h e o l e f i n i c p r o t o n . B r o a d , u n r e s o l v e d t r i p l e t s a t 5 3 . 7 0 a n d 3 . 3 9 w e r e a t t r i b u t e d t o t h e C H 2 O H p r o t o n s . T h e a l l y l i c p r o t o n s a p p e a r e d a s a m u l t i p l e t c e n t r e d a t 5 2 . 4 5 , a n d t h e a l l y l i c m e t h y l g r o u p p r o d u c e d a s i n g l e t a t 5 1 . 5 7 . T h e s i g n a l a t 5 3 . 7 0 r e s o l v e d i n t o a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 0 . 5 , 8 H z ) a n d t h e s i g n a l a t 8 3 . 3 9 a l s o r e s o l v e d i n t o a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 0 . 5 , 7 H z ) w h e n t h e h y d r o x y l p r o t o n w a s e x c h a n g e d w i t h D 2 O . A l t h o u g h t h e s y n t h e s i s a n d s u b s e q u e n t r e m o v a l o f t h e s i l y l e t h e r f u n c t i o n a d d e d t w o s t e p s t o t h e s y n t h e s i s , a n d t h e n e c e s s i t y o f r e c y c l i n g t h e l a c t o n e 1 7 8 w a s t e d i o u s , t h e s e q u e n c e d e s c r i b e d a b o v e a l l o w e d f o r t h e i s o l a t i o n o f t h e s t e r e o c h e m i c a l l y h o m o g e n e o u s a l c h o l 1 7 4 i n 4 5 . 5 % o v e r a l l y i e l d f r o m t h e e s t e r 1 2 0 . 115 S y n t h e s i s of (±)-Prezizanol (188) and (±)-Prezizaene (6) The next task i n the s y n t h e s i s was to reduce the CH2OH f u n c t i o n of 174 to a secondary methyl group. Many methods are a v a i l a b l e f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n . However we decid e d t o 94 use the method of Brown and Krishnamurthy, wherein the corresponding 2 ~ t o l u e n e s u l f o n a t e ( t o s y l a t e ) of the a l c o h o l i s t r e a t e d with l i t h i u m t r i e t h y l b o r o h y d r i d e i n THF, thus producing the alkane. The f i r s t step was, t h e r e f o r e , the s y n t h e s i s of the p_-t o l u e n e s u l f o n a t e of the a l c o h o l 174. Treatment of the a l c o h o l 174 with 2 ~ t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e (2 eq) and 4-N,N-dimethyl-95 aminopyridine (2 eq) i n r e f l u x i n g dichloromethane smoothly converted 174 i n t o the t o s y l a t e 189 (Scheme 5 1 ) . I t has been 96 r e p o r t e d by N i c o l a o u that the use of p _ - t ° l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e and 4-N,N-dimethylaminopyridine may convert some primary a l c o h o l s i n t o the cor r e s p o n d i n g c h l o r i d e s , but the OTs a 174 189 (a) 2 ~ T s C l , DMAP, CH ?C1 2, r e f l u x , 2 h. Scheme 51 p r o b l e m w a s n o t e v i d e n t i n o u r c a s e . T h e t o s y l a t e w a s i s o l a t e d i n >95% y i e l d . T h e i r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l d i d n o t e x h i b i t a n O - H s t r e t c h i n g b a n d , b u t d i d e x h i b i t a C=C s t r e t c h i n g b a n d a t 1651 c m 1 . T h e nmr s p e c t r u m o f 189 e x h i b i t e d d o u b l e t s ( J = 8 H z ) f o r t h e a r o m a t i c p r o t o n s a t 5 7 . 7 9 a n d 7 . 3 3 , a n d t h e a r o m a t i c m e t h y l g r o u p a p p e a r e d a s a s i n g l e t a t o 2 . 4 4 . T h e o l e f i n i c p r o t o n g a v e r i s e t o a b r o a d s i n g l e t a t 5 5 . 3 5 . T h e s i g n a l s d u e t o t h e a l l y l i c p r o t o n s w e r e o b s e r v e d a s m u l t i p l e t s a t 5 2 . 3 1 a n d 2 . 1 2 , w h i l e t h e a l l y l i c m e t h y l g r o u p p r o d u c e d a s i n g l e t a t 8 1 . 5 2 . A l t h o u g h we d i d n o t a n t i c i p a t e a p r o b l e m i n e f f e c t i n g t h e r e d u c t i v e r e m o v a l o f t h e t o s y l a t e g r o u p f r o m 189, t h e a l k e n e p r o d u c t 119 ( a C 1 3 h y d r o c a r b o n ) t h a t w o u l d b e p r o d u c e d w a s e x p e c t e d t o b e v o l a t i l e , a n d s p e c i a l p r e c a u t i o n s w o u l d h a v e t o b e t a k e n i n t h e i s o l a t i o n o f t h i s m a t e r i a l . T h e r e f o r e , s i n c e t h e o r d e r o f t h e n e x t t w o r e a c t i o n s ( r e d u c t i o n o f t h e t o s y l a t e a n d h y d r o b o r a t i o n - o x i d a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d ) w a s n o t c r i t i c a l , i t w a s d e c i d e d t o p e r f o r m t h e h y d r o b o r a t i o n -o x i d a t i o n r e a c t i o n f i r s t . C l e a r l y , t h e a l c o h o l p r o d u c e d a f t e r t h e r e m o v a l o f t h e t o s y l a t e w o u l d b e l e s s v o l a t i l e t h a n t h e a l k e n e 119. T r e a t m e n t o f a T H F s o l u t i o n o f t h e t o s y l a t e 189 w i t h a n e x c e s s o f b o r a n e - m e t h y l s u l f i d e c o m p l e x f o r 2 h , f o l l o w e d b y i n s i t u o x i d a t i o n o f t h e o r g a n o b o r a n e t h u s f o r m e d w i t h s o d i u m 9 7 h y d r o x i d e a n d h y d r o g e n p e r o x i d e p r o d u c e d , i n 7 8 % y i e l d a f t e r c h r o m a t o g r a p h y , t h e a l c o h o l - t o s y l a t e 190 ( S c h e m e 5 2 ) . OTs H B 1 8 9 1 9 0 ( a ) B H - . M e - S , T H F , r . t . , 2 h ; N a O H , H 0 0 0 , T H F , r . t . 1 h . T h e i r s p e c t r u m o f t h e m a t e r i a l t h u s p r o d u c e d e x h i b i t e d a b r o a d a b s o r p t i o n a t 3 3 9 9 c m 1 d u e t o t h e n e w l y f o r m e d 0 - H g r o u p . T h e 1 H n m r s p e c t r u m e x h i b i t e d a p a i r o f d o u b l e t s ( J = 8 H z ) a t 8 7 . 7 8 a n d 7 . 3 4 d u e t o t h e a r o m a t i c p r o t o n s , a n d a s i n g l e t a t 8 2 . 4 5 d u e t o t h e a r o m a t i c m e t h y l g r o u p . A p a i r o f d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 1 0 , 6 . 5 H z ) a t 8 4 . 0 2 a n d 3 . 7 9 w e r e a s s i g n e d t o t h e m e t h y l e n e p r o t o n s o n t h e c a r b o n b e a r i n g t h e t o s y l a t e . A d o u b l e t ( J = 8 H z ) d u e t o t h e m e t h y l g r o u p a p p e a r e d a t 8 0 . 9 9 . E x a m i n a t i o n o f m o l e c u l a r m o d e l s s h o w s t h a t t h e 0 - f a c e o f t h e a l k e n e i s s t e r i c a l l y l e s s h i n d e r e d , a n d t h u s t h e b o r a n e w i l l a t t a c k t h e a l k e n e f r o m t h i s f a c e , y i e l d i n g t h e p r o d u c t a s s h o w n ( 1 9 0 ) a f t e r o x i d a t i o n . T h i s s t e r e o c h e m i c a l p r e d i c t i o n i s c o r r o b o r a t e d b y t h e a p p e a r a n c e o f H A a s a b r o a d d o u b l e t ( J = 3 . 5 H z ) a t 8 3 . 6 1 . T h e m o l e c u l a r m o d e l s e x h i b i t a d i h e d r a l a n g l e b e t w e e n H A a n d H g ( 6 0 - 7 0 ° ) , a n d a d i h e d r a l 2 9 a n g l e o f 90° b e t w e e n H A a n d H c . T h u s , t h e K a r p l u s e q u a t i o n p r e d i c t s a s m a l l v a l u e f o r J _ A B , a n d J _ A C ~ 0 H z . T h i s i s o b s e r v e d i n t h e s p e c t r u m . N o t r a c e o f i s o m e r s o f t h e a l c o h o l S c h e m e 5 2 c o u l d b e s e e n . T r e a t m e n t o f a c o l d ( 0 ° C ) T H F s o l u t i o n o f t h e t o s y l a t e -a l c o h o l 1 9 0 w i t h a s o l u t i o n o f l i t h i u m t r i e t h y l b o r o h y d r i d e ( 5 e q ) i n T H F , f o l l o w e d b y h e a t i n g o f t h e r e s u l t a n t s o l u t i o n a t r e f l u x f o r 2 h , g a v e , a f t e r s u i t a b l e w o r k u p , t h e a l c o h o l 1 9 1 a s a w h i t e c r y s t a l l i n e s u b s t a n c e ( m . p . 6 0 - 6 2 ° C ) i n 9 2 % y i e l d ( S c h e m e 5 3 ) . ( a ) L i E t ^ B H , T H F , G ° C - r e f l u x , 2 h ; N a O H , H 2 0 2 , r . t . 30 m i n . S c h e m e 5 3 T h e i r s p e c t r u m ( c h l o r o f o r m s o l u t i o n ) o f t h e a l c o h o l 1 9 1 e x h i b i t e d a s t r o n g , s h a r p b a n d a t 3 6 2 5 c m 1 d u e t o t h e n o n -h y d r o g e n b o n d e d O - H s t r e t c h i n g v i b r a t i o n . I f t h e c o n c e n t r a t i o n o f 1 9 1 i n c h l o r o f o r m w a s i n c r e a s e d , t h e i r s p e c t r u m d i p l a y e d a b r o a d b a n d a t 3 4 5 0 c m 1 d u e t o t h e h y d r o g e n b o n d e d O - H s t r e t c h i n g v i b r a t i o n . T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f 1 9 1 d i s p l a y e d a b r o a d d o u b l e t a t 8 3 . 6 4 ( J = 4 H z ) d u e t o t h e p r o t o n g e m i n a l t o t h e h y d r o x y l g r o u p a n d t w o d o u b l e t s a t 8 1 . 0 3 ( J = 8 H z , s e c o n d a r y c y c l o h e x y l m e t h y l g r o u p ) a n d 0 . 9 1 ( J = 7 H z , s e c o n d a r y c y c l o p e n t y l m e t h y l g r o u p ) w e r e o b s e r v e d . O x i d a t i o n o f t h e a l c o h o l 1 9 1 t o t h e k e t o n e 1 9 2 o c c u r r e d s m o o t h l y u p o n t r e a t m e n t o f t h e f o r m e r s u b s t a n c e w i t h p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e (2 e q ) a n d s o d i u m a c e t a t e (2 e q ) i n d i c h l o r o m e t h a n e . T h e k e t o n e 192 w a s i s o l a t e d i n 9 7 % y i e l d ( S c h e m e 5 4 ) . 192 ( a ) P C C , N a O A c , C H 2 C 1 2 , 2 h . S c h e m e 5 4 T h e i r s p e c t r u m o f 192 e x h i b i t e d a C = 0 s t r e t c h i n g v i b r a t i o n a t 1 7 0 8 c m - 1 . T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 6 . 5 , 4 . 5 H z ) a t 8 2 . 7 4 d u e t o H f i , a n d a q u i n t e t ( J = 8 H z ) a t 5 2.62 d u e t o H ^ . T h e m e t h y l g r o u p s a p p e a r e d a s d o u b l e t s a t 5 1 . 1 7 ( J = 8 H z , s e c o n d a r y c y c l o h e x y l m e t h y l ) a n d 0 . 9 1 ( J = 7 H z , s e c o n d a r y c y c l o p e n t y l m e t h y l ) . T h e s i g n a l d u e t o H c w a s o b s e r v e d a s a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J » 1 1 . 5 , 4 . 5 H z ) a t 5 1 . 7 7 . A l k y l a t i o n o f t h e k e t o n e 192 w a s a c c o m p l i s h e d b y a 98 m o d i f i c a t i o n o f t h e p r o c e d u r e o f M i l l a r d a n d R a t h k e . T h u s , t h e k e t o n e 192 w a s t r e a t e d s u c c e s s i v e l y w i t h e x c e s s p o t a s s i u m h y d r i d e i n T H F ( 3 0 m i n a t r e f l u x ) a n d e x c e s s m e t h y l i o d i d e (4 h a t r e f l u x ) t o p r o v i d e t h e k e t o n e 118 i n 8 0 % y i e l d ( S c h e m e 5 5 ) . 1 2 0 1 9 2 1 1 8 ( a ) K H f T H F , r e f l u x , 3 0 m i n . ( b ) M e l , T H F , r e f l u x , 4 h . S c h e m e 5 5 T h e i r s p e c t r u m o f t h e k e t o n e 118 e x h i b i t e d a O O s t r e t c h i n g b a n d a t 1 7 0 4 c m 1 . T h e *H n m r s p e c t r u m d i s p l a y e d a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 7 , 4 . 5 H z ) a t 5 2 . 7 8 d u e t o H A a n d a d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J • 1 1 . 5 , 4 . 5 H z ) a t 8 1 . 7 3 d u e t o H 0 . T h e s e c o n d a r y m e t h y l a p p e a r e d a s a d o u b l e t ( J = 7 H z ) a t 8 0 . 9 2 , a n d t h e t e r t i a r y m e t h y l g r o u p s g a v e r i s e t o o n e s i n g l e t a t 8 1 . 0 9 . T h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f o u r (±)-118 w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e i r a n d ' H nmr s p e c t r a o f (-)-105 s y n t h e s i z e d b y 7 * C o a t e s a n d V e t t e l . T h e a g u i s i t i o n o f (±)-118 c o n s t i t u t e d a f o r m a l t o t a l s y n t h e s i s o f ( ± ) - p r e z i z a e n e (6), s i n c e C o a t e s a n d V e t t e l h a d p r e v i o u s l y c o n v e r t e d t h e k e t o n e (-)-105 i n t o ( - ) - p r e z i z a e n e We t h a n k P r o f . C o a t e s f o r c o p i e s o f t h e s e s p e c t r a . (102). However, i n order t o o b t a i n (±)-prezizaene ( 6 ) , ( ± ) -118 was s u b j e c t e d t o the two s t e p sequence employed e a r l i e r by 7 Coates and V e t t e l . Treatment of the ketone 118 with an excess of m e t h y l l i t h i u m i n ether p r o v i d e d (±)-prezizanol (188) i n 98% y i e l d (Scheme 56). 118 188 (a) MeLi, E t 2 0 , -78°C, 30 min. Scheme 56 The i r spectrum of t h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d a sharp band at 3616 cm 1 due to the non-hydrogen bonded O-H s t r e t c h i n g a b s o r p t i o n . The 1H nmr spectrum e x h i b i t e d s i n g l e t s f o r the t e r t i a r y methyl groups a t 8 1.23, 1.02 and 0.87. The secondary methyl group gave r i s e t o a doublet ( J = 7 Hz) at 8 0.88. The i r and 1H nmr s p e c t r a of our s y n t h e t i c (±)-prezizanol (188) were i d e n t i c a l with the i r and 1H nmr s p e c t r a of s y n t h e t i c ( - ) - p r e z i z a n o l (103) and with the s p e c t r a of n a t u r a l ic ( - ) - p r e z i z a n o l (103). ± , We thank P r o f . Coates f o r c o p i e s of these s p e c t r a . 1 2 2 ( ± ) - P r e z i z a n o l (188) w a s c o n v e r t e d i n t o ( ± ) - p r e z i z a e n e (6) i n 5 0 % y i e l d b y t r e a t m e n t o f (±)-188 w i t h e x c e s s m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e a n d d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e i n d i c h l o r o m e t h a n e ( S c h e m e 5 7 ) . 1 8 8 6 ( a ) M s C l , i - P r 2 N E t , C H 2 C 1 2 , 0 ° C , 1 h . S c h e m e 5 7 T h e i r s p e c t r u m o f o u r ( ± ) - p r e z i z a e n e (6) e x h i b i t e d a C=C s t r e t c h i n g a b s o r p t i o n a t 1 6 3 1 c m - 1 . T h e 1 H n m r s p e c t r u m o f (6) d i s p l a y e d a p a i r o f d o u b l e t s ( J = 1 . 7 5 H z ) a t & 4 . 7 1 a n d 4 . 6 6 d u e t o t h e o l e f i n i c p r o t o n s . A d o u b l e t o f d o u b l e t s ( J = 6 , 4 . 5 H z ) w a s o b s e r v e d f o r t h e a l l y l i c m e t h i n e p r o t o n . A d o u b l e t ( J = 7 H z ) a t 8 0 . 8 7 w a s d u e t o t h e s e c o n d a r y m e t h y l g r o u p , a n d s i n g l e t s a t 8 1 . 1 1 a n d 1 . 0 8 w e r e d u e t o t h e t e r t i a r y m e t h y l g r o u p s . T h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f o u r ( ± ) - p r e z i z a e n e (6) w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f s y n t h e t i c it ( - ) - p r e z i z a e n e ( 1 0 2 ) a n d w i t h t h e s p e c t r a o f n a t u r a l ( + ) - p r e z i z a e n e ( 6 ) . jfc. We t h a n k P r o f . C o a t e s f o r c o p i e s o f t h e s e s p e c t r a . C o n c l u s i o n (±)-Prezizaene has been s y n t h e s i z e d i n 2.2% o v e r a l l y i e l d from the a l c o h o l 128 v i a a twenty-two step sequence. The key Cope rearrangement of an e n d o - ( 1 - a l k e n y l ) b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x - 2 -ene was shown to be h i g h l y e f f i c i e n t i n the formation of the b i c y c l o f 3 . 2 . 1 ] o c t a n e p o r t i o n of the carbon s k e l e t o n of (±)-pre z i z a e n e ( 6 ) . EXPERIMENTAL General Proton n u c l e a r magnetic resonance (*H nmr) s p e c t r a were recorded on e i t h e r a Bruker model WP 80, Bruker model HXS 270, V a r i a n model XL 300 or Bruker model WH 400 spectrometer, u s i n g d e u t e r o c h l o r o f o r m as the s o l v e n t and t e t r a m e t h y l s i l a n e (TMS) as the i n t e r n a l or e x t e r n a l standard. S i g n a l p o s i t i o n s are given i n p a r t s per m i l l i o n (8) from TMS. Coupling c o n s t a n t s ( J - v a l u e s ) are given i n Hz. The m u l t i p l i c i t y , number of protons, assignments ( i f p o s s i b l e ) , and c o u p l i n g c o n s t a n t s are given i n p a r e n t h e s i s . A b b r e v i a t i o n s used a r e : s, s i n g l e t ; d, doublet; t , t r i p l e t ; q, q u a r t e t ; m, m u l t i p l e t ; br, broad. 1 3 Carbon n u c l e a r magnetic resonance ( C nmr) s p e c t r a were recorded on a V a r i a n model XL 300 spectrometer at 75.3 MHz, using deuterochloroform as the s o l v e n t and TMS as the i n t e r n a l standard. S i g n a l p o s i t i o n s are giv e n i n p a r t s per m i l l i o n (5) from TMS. I n f r a r e d ( i r ) s p e c t r a of l i q u i d s and o i l s were recorded on a Perkin-Elmer model 1710 F o u r i e r transform s p e c t r o -photometer as f i l m s between sodium c h l o r i d e p l a t e s . Recorded values were c a l i b r a t e d v i a an i n t e r n a l c a l i b r a t i o n . I r s p e c t r a of s o l i d s were recorded on a Perkin-Elmer model 710B s p e c t r o -photometer as c h l o r o f o r m s o l u t i o n s i n a sodium c h l o r i d e c e l l . Recorded v a l u e s were c a l i b r a t e d v i a the 1601 cm"1 band of p o l y s t y r e n e . Low r e s o l u t i o n mass s p e c t r a were recorded on a Varian/MAT CH4B spectrometer and the data are r e p o r t e d o n l y i f the spectrum was c r u c i a l f o r c h a r a c t e r i z a t i o n . High r e s o l u t i o n mass s p e c t r a were recorded on a Kratos/AEI MS 50 or MS 902 spectrometer. G a s - l i q u i d chromatography ( g l c ) was performed on e i t h e r a Hewlett-Packard model 5880 or model 5890 c a p i l l a r y gas chromatograph, both u s i n g a flame i o n i z a t i o n d e t e c t o r and a 25 m X 0.21 mm fused s i l i c a column coated with c r o s s - l i n k e d SE-54. Thin l a y e r chromatography ( t i c ) was performed on commercially a v a i l a b l e aluminum backed s i l i c a g e l p l a t e s (E. Merck, type 5554). V i s u a l i z a t i o n was accomplished with u l t r a v i o l e t l i g h t or a 5% s o l u t i o n of ammonium molybdate i n 10% aqueous s u l f u r i c a c i d (w/v). B o i l i n g p o i n t s (uncorrected) were recorded d u r i n g d i s t i l l a t i o n . D i s t i l l a t i o n temperatures (uncorrected) were recorded as a i r - b a t h temperatures r e q u i r e d f o r b u l b - t o - b u l b d i s t i l l a t i o n . M e l t i n g p o i n t s were measured on a F i s h e r - J o h n s m e l t i n g p o i n t apparatus and are u n c o r r e c t e d . F l a s h chromatography was c a r r i e d out u s i n g 230-400 mesh s i l i c a g e l (E. Merck) a c c o r d i n g to the procedure r e p o r t e d by 45 S t i l l and co-workers. C o n c e n t r a t i o n r e f e r s to s o l v e n t removal v i a a Buchi r o t a r y evaporator at 20 t o r r . A l l s o l v e n t s were d i s t i l l e d b efore use. D i e t h y l e t h er, benzene and t e t r a h y d r o f u r a n (used f o r r e a c t i o n s ) were d i s t i l l e d from sodium benzophenone k e t y l . Hexamethyl-phosphoramide and dimethylformamide were d i s t i l l e d from c a l c i u m h y d r i d e . Dichloromethane and carbon t e t r a c h l o r i d e were d i s t i l l e d from phosphorus pentoxide. Petroleum ether r e f e r s t o the f r a c t i o n b o i l i n g between 30 - 60°C. D i i s o p r o p y l a m i n e and N , N - d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e were d i s t i l l e d from c a l c i u m hydride and s t o r e d over 3 A molecular s i e v e s . S o l u t i o n s of n - b u t y l l i t h i u m , t e r t - b u t y l l i t h i u m and m e t h y l l i t h i u m were obtained from the A l d r i c h Chemical Company, Inc.. These s o l u t i o n s were s t a n d a r d i z e d by the method of 99 Kafron and Baclawski. A l l r e a c t i o n s were performed under an atmosphere of argon u n l e s s i n d i c a t e d otherwise. P r e p a r a t i o n of c y c l o p e n t a d i e n e monoepoxide (130) The procedure of C r a n d a l l and coworkers was f o l l o w e d . Thus, to a s o l u t i o n of f r e s h l y d i s t i l l e d c y c l o p e n t a d i e n e (22.5 g, 340 mmol) i n dry dichloromethane (375 mL), i n which was suspended anhydrous sodium carbonate (90.1 g, 850 mmol), was added dropwise, over a p e r i o d of 30 min, a 35% s o l u t i o n of p e r a c e t i c a c i d i n a c e t i c a c i d ( 7 2 . 7 g , 3 3 5 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d u n t i l a n e g a t i v e r e s u l t w a s o b t a i n e d f r o m s t a r c h - p o t a s s i u m i o d i d e t e s t p a p e r . T h e t o t a l t i m e r e q u i r e d w a s a p p r o x i m a t e l y 2 . 5 h . T h e s u s p e n s i o n w a s f i l t e r e d , a n d t h e c o l l e c t e d s a l t s w e r e w a s h e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 X 5 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d b y d i s t i l l a t i o n t h r o u g h a 3 5 c m V i g r e a u x c o l u m n a t a t m o s p h e r e i c p r e s s u r e . T h e r e s i d u a l l i q u i d w a s d i s t i l l e d ( b . p . 4 8 ° C , 6 0 t o r r ) t o y i e l d t h e m o n o e p o x i d e 130 ( 1 1 . 0 g , 4 0 % ) . n 2 0 f o u n d : 1 . 4 5 9 3 ; l i t 3 8 : 1 . 4 5 7 5 . I r ( f i l m ) : 3 0 4 9 , 2 9 1 0 , 2 8 1 8 , 1 7 4 9 , 1 6 7 3 , 1 6 2 7 , 1 5 9 0 c m - 1 ; 1 H n m r ( 2 7 0 M H z ) 5 : 6 . 1 3 , 5 . 9 7 ( m , m , 1H e a c h , o l e f i n i c p r o t o n s ) , 3 . 9 0 , 3 . 8 0 ( m , m , 1H e a c h , e p o x i d e p r o t o n s ) , 2 . 6 2 , 2 . 3 8 ( m , m , 1H e a c h , m e t h y l e n e p r o t o n s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 5 H 6 0 : 8 2 . 0 4 1 8 ; f o u n d : 8 2 . 0 4 1 8 . P r e p a r a t i o n o f 3 - c y c l o p e n t e n - 1 - o l (128) T h e p r o c e d u r e o f C r a n d a i l a n d c o w o r k e r s w a s f o l l o w e d . T h u s , t o a s o l u t i o n - s u s p e n s i o n o f l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 2 . 5 4 g , 6 7 m m o l ) i n e t h e r ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e , o v e r a p e r i o d o f 1 h , a s o l u t i o n o f t h e e p o x i d e 130 ( 1 1 . 0 g , 1 3 4 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 1 2 m L ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r a f u r t h e r 3 h , a t w h i c h t i m e i t w a s t r e a t e d w i t h s o l i d s o d i u m s u l f a t e d e c a h y d r a t e u n t i l t h e e v o l u t i o n o f g a s c e a s e d . T h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d , a n d t h e c o l l e c t e d m a t e r i a l w a s w a s h e d w i t h e t h e r ( 3 X 3 0 m L ) . T h e w a s h i n g s w e r e c o m b i n e d a n d c o n c e n t r a t e d b y d i s t i l l a t i o n a t a t m o s p h e r e i c p r e s s u r e t o y i e l d a c l e a r l i q u i d . T h i s l i q u i d w a s d i s t i l l e d ( b . p . 7 0 ° C , 4 8 t o r r ) t o y i e l d t h e a l c o h o l 128 ( 8 . 2 7 g , 7 4 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 3 4 0 ( b r ) , 3 0 6 1 , 2 9 2 8 , 2 8 4 2 , 1 6 1 3 , 1 0 4 8 , 9 5 2 , 6 7 2 c m " 1 ; 1 H nmr ( 3 0 0 M H z ) 8: 5 . 7 4 ( s , 2 H , o l e f i n i c p r o t o n ) , 4 . 5 1 ( t o f t , 1 H , H A , J _ A B = 6 H z , J A C = 1 . 5 H z ) , 2 . 6 5 ( d o f d , 2 H , H f i , J B C = 16 H z , J B A = 6 H z ) , 2 . 3 2 ( b r d , 2 H , H c , = 16 H z ) , 1 . 6 4 ( s , 1 H , h y d r o x y l p r o t o n ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 5 H g O : 8 4 . 0 5 7 4 ; f o u n d 8 4 . 0 5 7 4 . P r e p a r a t i o n o f t h e a l k e n e 131 T o a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l 128 ( 6 . 4 3 g , 7 6 . 5 m m o l ) a n d i m i d a z o l e ( 5 . 4 6 g , 8 0 . 3 m m o l ) i n d r y DMF ( 4 0 m L ) w a s a d d e d t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e ( 1 2 . 6 8 g , 8 4 . 1 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 2 0 m L ) , a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 0 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 0 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 3 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e a c l e a r l i q u i d . D i s t i l l a t o n o f t h i s l i q u i d ( b . p . 1 1 6 ° C , 7 5 t o r r ) y i e l d e d t h e a l k e n e 131 ( 1 4 . 9 g , 9 8 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 6 3 , 2 9 5 5 , 2 9 3 1 , 2 8 5 8 , 1 6 1 4 , 1 1 9 7 , 1 0 7 8 , 8 3 5 , 7 7 6 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 5: 5 . 6 6 ( s , 2 H , o l e f i n i c p r o t o n s ) , 4 . 5 3 ( t O f t , 1 H , H A , J A B = 7 H z , J _ A C = 3 . 5 H z ) , 2 . 5 7 ( d o f d , 2 H , H B , J f i C = 1 5 H z , J f i A = 7 H z ) , 2 . 2 8 ( d o f d , 2 H , H c , = 15 H z , J C A = 3 . 5 H z ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 7 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . 1 3 C n m r ( 7 5 . 3 M H z ) 8: 1 2 7 . 9 4 ( o l e f i n i c c a r b o n s ) , 7 2 . 2 4 ( m e t h i n e c a r b o n ) , 4 2 . 3 5 ( m e t h y l e n e c a r b o n s ) , 2 5 . 6 3 ( t . - b u t y l m e t h y l c a r b o n s ) , 1 7 . 8 6 ( t e r t - b u t y l q u a t e r n a r y c a r b o n ) , - 5 . 0 4 ( s i l y l m e t h y l c a r b o n s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C ? H 1 3 O S i ( M + - t e r t - b u t y l ) : 1 4 1 . 0 7 3 6 ; f o u n d : 1 4 1 . 0 7 4 2 . P r e p a r a i o n o f t h e d i b r o m o c y c l o p r o p a n e s 1 3 2 a n d 133 132 133 4 3 T h e m e t h o d o f M a k o s z a a n d c o w o r k e r s w a s f o l l o w e d . T h u s , t o a s o l u t i o n o f b r o m o f o r m ( 7 . 4 3 g , 2 9 . 4 m m o l ) , e t h a n o l ( 2 0 0 J L L L ) , b e n z y l t r i e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d e ( 3 9 m g , 0 . 1 7 m m o l ) , a n d t h e a l k e n e 131 ( 3 . 4 2 g , 1 7 . 3 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 5 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f s o d i u m h y d r o x i d e ( 4 . 3 g ) i n w a t e r ( 4 . 3 m L ) . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d r a p i d l y a t r . t . f o r 16 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h 2N h y d r o c h l o r i c a c i d ( 4 0 m L ) a n d b r i n e ( 3 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t w a s d r i e d ( M g S C * 4 ) r f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a n o i l . A n a l y s i s ( b y g l c ) o f t h i s o i l s h o w e d t h a t i t c o n s i s t e d o f t w o m a j o r c o m p o n e n t s i n t h e r a t i o o f 4 : 1 . T h e s e c o m p o n e n t s w e r e s e p a r a t e d b y r e p e a t e d f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 1 2 0 g s i l i c a g e l , 1% e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 8 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e l e s s p o l a r c o m p o n e n t p r o v i d e d t h e c i s i s o m e r 133 ( 9 5 0 m g , 1 5 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 6 , 2 9 3 1 , 2 8 8 6 , 2 8 5 8 , 1 4 7 2 , 1 2 5 7 , 1 0 0 7 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 8: 4 . 4 6 ( q u i n t e t , 1 H , H D , J _ D B = J _ D C = 9 H z ) , 2 . 3 3 ( m , 2 H , H g ) , 2 . 0 2 ( m , 2 H , H ^ ) , 1 . 4 1 ( m , 2 H , H c ) , 0 . 8 6 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 2 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C g H 1 3 O S i 7 9 B r 8 1 B r ( M + - t e r t - b u t y l ) : 3 1 2 . 9 0 8 2 ; f o u n d 3 1 2 . 9 0 8 9 . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 8 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e m o r e p o l a r c o m p o n e n t p r o v i d e d t h e t r a n s i s o m e r 132 ( 4 . 1 0 g , 6 4 % ) . T h i s m a t e r a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 5 , 2 9 2 9 , 2 8 9 5 , 2 8 5 7 , 1 4 7 2 , 1 2 5 6 , 1 0 9 4 c m " 1 ; 'H nmr (300 MHz) 8: 4.34 (t of t , 1H, H D, J _ D B «= 7 Hz, J _ D C = 4.5 Hz), 2.29 (br d, 2H, H A, J_ A (, ~ 6 Hz), 2.10 (d of d, 2H, H B, J B C = 15.5 Hz, J B A = 7 Hz), 1.91 (m, 2H, H c ) , 0.86 ( s , 9H, t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0.02 (s, 6H, s i l y l m e t h y l s ) . Exact Mass c a l c d . f o r C , 2 H 2 2 O S i 7 9 B r 8 1 B r : 369.9788; found: 369.9785. A l s o i s o l a t e d from the chromatography was the a l l y l i c dibromide 134 (300 mg). T h i s m a t e r i a l was homogeneous by g l c and t i c a n a l y s i s . <-BuMejSiO I r ( f i l m ) : 2 9 5 5 , 2 9 2 9 , 2 8 9 6 , 2 8 5 7 , 1 6 3 3 , 1 2 5 9 , 1 1 1 1 , 8 6 3 , 8 3 8 , 7 7 8 cm - 1; 1 H nmr ( 3 0 0 M H z ) 8: 6 . 0 5 (d of d, 1 H , o l e f i n i c p r oton, J = 6 , 3 H z ) , 4 . 7 9 (br s, 1 H , a l l y l i c methine p r o t o n ) , 4 . 3 4 (m, 1 H , methine p r o t o n ) , 2 . 5 0 (d of t , 1 H , methylene proton , J = 1 7 , 6 H z ) , 2 . 3 6 (br d, 1 H , methylene proton, J = 15 H z ) , 2 . 2 6 - 2 . 1 0 (m, 2 H ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l methyls), 0 . 0 8 (s, 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . Low r e s o l u t i o n mass spectrometry e x h i b i t e d an m/e of 3 1 3 , corresponding t o a parent ion minus a t e r t - b u t y l group. 132 P r e p a r a t i o n o f t h e e x o - m o n o b r o m i d e 126 T h e p r o c e d u r e o f S e y f e r t h a n d c o w o r k e r s w a s f o l l o w e d . T h u s , t o a c o l d ( - 9 5 ° C ) s o l u t i o n o f t h e d i b r o m i d e 132 ( 1 . 9 6 5 g , 5 . 3 1 m m o l ) i n T H F ( 1 2 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f n - b u t y l l i t h i u m i n h e x a n e s ( 3 . 3 8 m L , 5 . 1 5 m m o l ) . T h e r e a c t o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t - 9 5 ° C f o r 3 0 m i n , a n d w a s t h e n t r e a t e d w i t h g l a c i a l a c e t i c a c i d ( 3 1 5 j x L , 5 . 5 m m o l ) . T h e m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e , c o n c e n t r a t e d , a n d t h e r e s u l t i n g o i l w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 5 0 m L ) . T h i s s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h 1N s o d i u m h y d r o x i d e ( 1 0 m L ) , a n d b r i n e ( 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a l i g h t y e l l o w o i l . R a p i d d i s t i l l a t i o n o f t h i s o i l f r o m a p r e h e a t e d o v e n ( 1 5 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) p r o v i d e d t h e m o n o b r o m i d e 126 ( 1 . 0 8 g , 7 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n . A n a l y s i s o f t h i s m a t e r i a l p r o v i d e d t h e f o l l o w i n g d a t a : i r ( f i l m ) : 3 0 4 2 , 2 9 5 4 , 2 9 3 0 , 2 8 8 7 , 2 8 5 8 , 1 2 5 5 , 1 1 1 4 , 8 8 6 , 8 3 5 , 7 7 6 c m " 1 ; 1 H nmr ( 3 0 0 M H z ) 5 : 3 . 8 8 ( q u i n t e t , 1 H , H D , J _ D B = J _ D C = 7 H z ) , 2 . 4 7 ( s , 1 H , HR), 2 . 1 6 ( d o f d , 2 H , H f i , J _ B C = 1 2 . 5 H z , J _ B D = 7 H z ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 5 ( m , 4 H , H ^ a n d H c ) , 0 . 8 4 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 0 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 2 H 2 3 O S i ° B r : 2 9 2 . 0 6 8 2 ; f o u n d : 2 9 2 . 0 6 7 3 . P r e p a r a t i o n o f 1 - ( m e t h o x y m e t h o x y ) - 3 - p e n t y n e (139) T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f 3 - p e n t y n - 1 - o l (129) ( 9 . 1 2 g , 108 m m o l ) a n d d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 1 8 . 2 g , 141 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e O O m L ) w a s a d d e d c h l o r o m e t h y l m e t h y l e t h e r ( 1 1 . 3 4 g , 141 m m o l ) . T h e r e s u l t a n t s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 . 5 h . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h 2 N h y d r o c h l o r i c a c i d ( 7 0 m L ) . T h e a q u e o u s l a y e r w a s f u r t h e r e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 0 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e ( 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t s w e r e d r i e d ( M g S O ^ ) , f i l t e r e d , a n d t h e d i c h l o r o m e t h a n e w a s r e m o v e d b y d i s t i l l a t i o n a t a t m o s p h e r i c p r e s s u r e . T h e r e s i d u e w a s d i s t i l l e d a t r e d u c e d p r e s s u r e ( b . p . 9 0 ° C , 8 0 t o r r ) t o y i e l d t h e t i t l e c o m p o u n d 139 ( 1 3 . 1 g , 9 5 % ) . T h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d o n e p e a k b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 3 2 , 2 8 8 7 , 2 8 2 4 , 2 7 7 1 , 1 4 6 7 , 1 4 4 2 , 1 1 5 2 , 1 1 1 2 , 1 0 7 5 , 1 0 2 9 c m " 1 ; ' H n m r ( 3 0 0 M H z ) & : 4.66 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 2 ( t , 2 H , H A , J A B = 6 . 5 H z ) , 3 . 3 8 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 4 4 ( t o f q , 2 H , H f i , J g A = 6 . 5 H z , J f i C = 2 . 5 H z ) , 1 . 7 9 ( t , 3 H , H r , J - , R = 2 . 5 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 6 H g O ( M + - O C H 3 ) : 9 7 . 0 6 5 9 ; f o u n d : 9 7 . 0 6 5 3 . P r e p a r a t i o n o f t h e i o d i d e s 127 a n d 145 J 127 145 T h e g e n e r a l p r o c e d u r e o f N e g i s h i w a s f o l l o w e d . T h u s , t o a m i x t u r e o f z i r c o n o c e n e d i c h l o r i d e ( 4 . 2 5 g , 1 4 . 5 m m o l ) a n d l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 3 8 m g , 3 . 6 4 m m o l ) w a s a d d e d d r y T H F ( 2 5 m L ) . T h i s m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 15 m i n t o a f f o r d a s u s p e n s i o n o f z i r c o n o c e n e c h l o r i d e h y d r i d e . T o t h i s s u s p e n s i o n w a s a d d e d t h e a l k y n e 139 ( 1 . 2 4 3 g , 9 . 7 1 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r o n e h o u r , a t w h i c h t i m e a s o l u t i o n o f i o d i n e ( 3 . 7 g , 1 4 . 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 2 m L ) w a s a d d e d . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 10 m i n , a t w h i c h t i m e p e t r o l e u m e t h e r w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s d e c a n t e d , a n d t h e p r e c i p i t a t e d m a t e r i a l w a s w a s h e d w i t h p e t r o l e u m e t h e r ( 3 X 15 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m t h i o s u l f a t e ( 1 5 m L ) a n d b r i n e ( 1 5 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a n o r a n g e o i l . A n a l y s i s ( b y g l c ) o f t h i s o i l s h o w e d t h a t i t c o n s i s t e d o f a 1 : 1 m i x t u r e o f t w o c o m p o n e n t s . T h e s e c o m p o n e n t s w e r e s e p a r a t e d b y r e p e a t e d f l a s h c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( 1 2 0 g , 5% e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t i n g o i l s p r o v i d e d t h e p u r e c o m p o n e n t s . T h e s e m a t e r i a l s w e r e h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . T h e l e s s p o l a r c o m p o n e n t w a s i d e n t i f i e d a s t h e 3 - i o d i d e 145 ( 9 4 4 m g , 3 8 % ) . I r ( f i l m ) : 2 9 2 7 , 2 8 8 3 , 2 8 2 2 , 1 6 3 6 , 1 1 5 1 , 1 1 1 2 , 1 0 7 4 , 1 0 3 5 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 5 : 6 . 3 6 ( q , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 4 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 5 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 3 8 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 6 9 ( t , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e , J = 6 . 5 H z ) , 1 . 6 8 ( d , 3 H , a l l y l i c m e t h y l , J = 7 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 7 H 1 3 ° 2 ( M + " I ) : 1 2 9 « 0 9 1 6 ? f o u n d : 1 2 9 . 0 9 1 6 . T h e m o r e p o l a r c o m p o n e n t w a s i d e n t i f i e d a s t h e 4 - i o d i d e 127 ( 8 9 5 m g , 3 6 % ) . I r ( f i l m ) : 2 9 4 7 , 2 8 8 4 , 2 8 2 3 , 1 6 3 7 , 1 1 5 1 , 1 1 1 1 , 1 0 3 4 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 5 : 6 . 2 0 ( t o f q , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 6 . 5 , 1 . 5 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 5 4 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 6 . 5 H z ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 3 9 ( b r s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 2 . 3 3 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 6 . 5 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C ? H 1 3 0 2 ( M + - I ) : 1 2 9 . 0 9 1 6 ; f o u n d : 1 2 9 . 0 9 1 6 . T h e i o d i d e s 127 a n d 145 b o t h d i s p l a y e d m o l e c u l a r i o n p e a k s i n t h e i r l o w r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a , h o w e v e r , t h e s e m o l e c u l a r i o n p e a k s o v e r l a p p e d w i t h t h e r e f e r e n c e p e a k s u s e d i n t h e h i g h r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a . 136 P r e p a r a t i o n o f t h e b i c y c l o f 3 . 1 . 0 j h e x a n e 125 T o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f t h e m o n o b r o m i d e 126 ( 4 6 7 m g , 1 . 6 0 m m o l ) i n d r y T H F ( 7 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f n - b u t y l l i t h i u m i n h e x a n e s ( 1 . 0 6 m L , 1 . 6 0 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t - 7 8 ° C , a n d t h e n w a s t r e a t e d w i t h s o l i d z i n c c h l o r i d e ( 2 2 6 m g , 1 . 6 5 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 15 m i n . S o l i d t e t r a k i s ( t r i -p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( O ) ( 2 0 m g ) a n d a s o l u t i o n o f t h e i o d i d e 127 ( 3 2 7 m g , 1 . 2 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 . 5 m L ) w e r e a d d e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 1 0 m L ) a n d b r i n e ( 1 0 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S O ^ ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o g i v e a y e l l o w o i l . F l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 7 0 g s i l i c a g e l , 10% e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) o f t h e o i l , f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 0 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) y i e l d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 125 ( 2 8 2 m g , 6 5 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 3 8 , 2 9 2 9 , 2 8 8 6 , 2 8 5 0 , 1 6 6 1 , 1 1 5 0 , 1 1 1 0 , 1 0 4 0 c m " 1 ; *H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 5 . 0 9 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 9 8 ( q u i n t e t , 1 H , H D , - D B c - D C = 7 , 5 H z * ' 3 , 4 9 2 H ' m e t h Y l e n e p r o t o n s , J «= 7 H z ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 2 . 2 8 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e , J = 7 H z ) , 2 . 0 9 ( d o f d , 2 H , H f i , J _ B ( , = 13 H z , J _ B D «= 7 . 5 H z ) , 1 . 7 2 ( d o f d o f d , 2 H , H c , JQB = 13 H z , = 7 . 5 H z , = 3 . 5 H z ) , 1 . 4 9 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 3 5 ( t , 2 H , H A , - A C = — A E = 3 , 5 H z ) ' 1 , 0 1 ( t ' 1 H ' H E ' - E A = 3 , 5 H z ) f 0 , 8 8 ( S ' 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 2 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C i g H 3 g 0 3 S i : 3 4 0 . 2 4 3 4 ; f o u n d : 3 4 0 . 2 4 4 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e a l c o h o l 1 5 1 T o a s o l u t i o n o f t h e s i l y l e t h e r 125 ( 7 6 8 m g , 2 . 2 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 0 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t e t r a - n -b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e i n d r y T H F ( 1 M , 4 . 5 m L , 4 . 5 0 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 2 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 2 X 8 m L ) , d r i e d ( M g S C < 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d t o y i e l d a y e l l o w o i l . T h i s o i l w a s s u b j e c t e d t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 7 6 g s i l i c a g e l , 5 0 % e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 9 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s p r o v i d e d t h e a l c o h o l 151 ( 3 7 5 m g , 7 4 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 4 0 9 ( b r ) , 3 0 3 6 , 2 9 3 2 , 2 8 2 4 , 1 6 5 9 , 1 1 4 9 , 1 1 1 2 , 1 0 7 8 , 1 0 4 0 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 5 . 0 9 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 4 . 0 8 ( q u i n t e t , 1 H , H D , J = 7 H z ) , 3 . 5 0 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 2 8 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e , J = 7 H z ) , 2 . 1 8 ( d o f d , 2 H , H f i , J _ B C = 13 H z , J f i D = 7 H z ) , 1 . 7 4 ( d o f d o f d , 2 H , H c , = 1 3 , = 7 H z , = 3 H z ) , 1 . 5 1 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 2 ( t , 2 H , H A , J = 3 H z ) , 1 . 3 6 ( b r s , 1 H , h y d r o x y l p r o t o n ) , 1 . 0 3 ( t , 1 H , H £ , J £ A = 3 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 2 2 ° 3 : 2 2 6 « 1 5 6 8 ; f o u n d : 2 2 6 . 1 5 6 9 . P r e p a r a t i o n o f t h e k e t o n e 1 2 4 T o a s u s p e n s i o n o f p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e ( 7 1 5 m g , 3 . 3 2 m m o l ) a n d s o d i u m a c e t a t e ( 2 3 9 m g , 3 . 3 2 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 0 m L ) w a s k d d e d a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l 1 5 1 ( 3 7 5 m g , 1 . 6 6 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e s u s p e n s i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 0 m L ) , f i l t e r e d t h r o u g h a c o l u m n o f F l o r i s i l ( 3 X 2 c m ) , a n d t h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h e t h e r ( 5 0 m L ) . C o n c e n t r a t i o n o f t h e e l u a t e , f o l l o w e d b y d i s t i l l a t i o n ( 8 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s i d u e y i e l d e d t h e k e t o n e 124 ( 3 5 1 m g , 9 4 % ) . T h i s c o m p o u n d w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 4 , 2 9 1 1 , 2 8 2 4 , 1 7 4 3 , 1 6 9 9 , 1 1 4 9 , 1 1 1 1 , 1 0 3 6 c m - 1 ; *H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 2 0 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e p r o t o n s ) , 3 . 5 2 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 6 2 ( d o f d , 2 H , H c , = 19 H z , = 3 . 5 H z ) , 2 . 3 2 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 2 . 2 3 ( d , 2 H , H g , J _ B C = 19 H z ) , 1 . 6 6 ( t , 2 H , H A , J _ A D = J _ A C = 3 . 5 H z ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 0 . 9 4 ( t , 1 H , H ^ , J _ D A = 3 . 5 H z ) . 1 3 C n m r ( 7 5 . 3 M H z ) 8: 1 3 5 . 1 6 8 ( q u a t e r n a r y o l e f i n i c c a r b o n ) , 1 1 9 . 8 7 5 ( t e r t i a r y o l e f i n i c c a r b o n ) , 9 6 . 3 2 7 ( a c e t a l m e t h y l e n e c a r b o n ) , 6 7 . 2 8 4 ( m e t h y l e n e c a r b o n b e a r i n g t h e a c e t a l ) , 5 5 . 1 2 1 ( a c e t a l m e t h y l c a r b o n ) , 4 1 . 1 0 0 ( r i n g m e t h y l e n e c a r b o n s ) , 3 4 . 9 7 6 ( a l l y l i c m e t h y l c a r b o n ) , 2 8 . 4 6 3 ( a l l y l i c m e t h y l e n e c a r b o n ) , 1 9 . 3 8 7 ( b r i d g e h e a d m e t h i n e c a r b o n s ) , 1 4 . 8 7 2 ( c y c l o p r o p y l m e t h i n e c a r b o n ) . T h e c a r b o n y l c a r b o n w a s n o t o b s e r v e d i n t h e s p e c t r u m . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 2 0 ° 3 : 2 2 4 « 1 4 1 3 ; f o u n d 2 2 4 . 1 4 1 6 . 1 4 0 P r e p a r a t i o n o f t h e a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r 152 T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f t r i m e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e ( 1 0 2 m g , 0 . 5 2 6 m m o l ) i n d r y T H F ( 4 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f m e t h y l l i t h i u m i n e t h e r ( 0 . 4 1 0 m L , 0 . 5 . 3 8 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t r o o m t e m p e r a t u r e . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e k e t o n e 124 ( 1 0 5 m g , 0 . 4 6 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 3 m L ) a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 16 h . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 4 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 7 m L ) a n d b r i n e ( 7 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e o i l t h u s o b t a i n e d w a s s u b j e c t e d t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 1 8 g s i l i c a g e l , 2 0 % e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t o n ( 1 2 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s p r o v i d e d t h e a , 3 ~ u n s a t u r a t e d e s t e r 152 ( 9 2 m g , 7 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 3 , 2 9 4 9 , 2 8 2 4 , 2 7 6 9 , 1 7 1 8 , 1 6 6 4 , 1 1 5 0 , 1 1 2 4 , 1 0 3 5 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 7 7 ( b r s , 1 H , a - o l e f i n i c p r o t o n ) , 5 . 1 2 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 8 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) , 3 . 5 0 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 3 . 2 8 ( d , 1 H , H r , J = 19 H z ) , 2 . 8 4 ( d o f m , 1 H , H n , J = 18 H z ) , 2 . 7 4 ( d o f m , 1 H , H D , J = 19 H z ) , 2 . 5 4 ( d , 1 H , H ^ , J = 18 H z ) , 2 . 2 9 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 6 0 - 1 . 4 4 ( m , 2 H , c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n s ) , 0 . 7 6 ( t , 1 H , a l l y l i c c y c l o p r o p y l m e t h i n e p r o t o n , J = 7 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r c 1 s H 2 4 ° 4 : 2 8 0 . 1 6 7 5 ; f o u n d : 2 8 0 . 1 6 7 5 . P r e p a r a t i o n o f t h e B , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 122 T o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f L D A ( 0 . 6 4 2 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 . 5 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e e s t e r 152 ( 9 0 m g , 0 . 3 2 1 m m o l ) i n d r y T H F (1 m L ) . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , a t w h i c h t i m e i t w a s t r a n s f e r r e d v i a a c a n n u l a t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d ( 7 7 m g , 1 . 2 8 m m o l ) i n e t h e r ( 3 m L ) . T h i s s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e , d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 2 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 1 2 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t a n t o i l y i e l d e d t h e e s t e r 122 ( 8 1 m g , 9 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 4 , 2 9 5 0 , 2 7 6 9 , 1 7 4 2 , 1 6 5 8 , 1 6 3 8 , 1 1 4 9 , 1 1 1 1 , 1 0 3 5 c m ' ; 'H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 5 . 7 4 ( b r s , 1 H , r i n g o l e f i n i c p r o t o n ) , 5 . 1 3 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J e 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) 3 . 5 1 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 3 . 0 4 ( s , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s a t o e s t e r ) , 2 . 6 9 ( d o f d , 1 H , H f i , J B A = 19 H z , J = 7 H z ) , 2 . 3 6 ( d , 1 H , H A , J _ A B = 19 H z ) , 2 . 3 0 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 1 . 9 0 , 1 . 7 2 ( m , m , 1H e a c h ) , 1 . 5 4 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 0 . 9 2 ( b r s , 1 H , H c ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r c i 5 H 2 4 ° 4 ! 2 8 0 . 1 6 7 5 ; f o u n d : 2 8 0 . 1 6 7 6 . T h e r m o l y s i s o f t h e B , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 122 A s o l u t i o n o f t h e 8 , 7 - u n s a t u r a t e d e s t e r 122 ( 7 6 m g , 0 . 2 7 0 m m o l ) i n d r y b e n z e n e (1 m L ) w a s s e a l e d i n a p y r o l y s i s t u b e a n d h e a t e d a t 1 8 0 ° C f o r 5 h . T h e t u b e w a s t h e n c o o l e d a n d o p e n e d . A n a l y s i s o f t h e s o l u t i o n b y g l c s h o w e d t h e p r e s e n c e o f o n e m a j o r p r o d u c t ( 4 0 % ) a n d s e v e r a l m i n o r p r o d u c t s . C o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o f t h i s m a t e r i a l f a i l e d t o s e p a r a t e t h e c o m p o n e n t s . T h e g l c r e t e n t i o n t i m e o f t h e m a j o r p r o d u c t w a s l a t e r s h o w n t o b e t h e s a m e a s t h e d e s i r e d r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t 121 ( v i d e s u p r a ) . P r e p a r a t i o n o f t h e s i l y l e n o l e t h e r 154 *-BuMe 2SiO-T o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f L D A ( 0 . 1 7 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 2 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e k e t o n e 124 ( 2 8 . 1 m g , 0 . 1 2 5 m m o l ) i n d r y T H F (1 m L ) . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , a t w h i c h t i m e n e a t t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e ( 6 6 m g , 0 . 2 5 0 m m o l ) w a s a d d e d . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , a n d a t 0° C f o r 15 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d , d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 1 0 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d y i e l d e d t h e s i l y l e n o l e t h e r 154 ( 3 6 . 1 m g , 8 5 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n d g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 7 1 , 3 0 3 1 , 2 9 5 4 , 2 9 3 0 , 2 8 5 9 , 1 7 4 6 , 1 6 3 0 , 1 1 5 0 , 1 1 1 2 , 1 0 7 2 c m " 1 : 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 8: 5 . 1 2 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 8 6 ( b r d , 1 H , r i n g o l e f i n i c p r o t o n , J = 2 H z ) , 4 . 6 3 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 5 1 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 5 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 6 4 ( d o f d , 1 H , H f i , J _ B A = 1 7 . 5 H z , J * 7 . 5 H z ) , 2 . 3 0 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 2 . 2 5 ( b r d , 1 H , H . , J . „ = 1 7 . 5 H z ) , 1 . 7 4 ( m , 1 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 9 ( m , 1 H ) , 0 . 9 8 ( b r s , 1 H , H c ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 1 4 , 0 . 1 2 ( s , s , 3 H e a c h , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t  M a s s c a l c d . f o r C i g H 3 4 0 3 S i : 3 3 8 . 2 2 7 7 ; f o u n d : 3 3 8 . 2 2 7 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e d i e n e 155 T h e e n o l e t h e r 154 ( 1 0 m g ) w a s d i s s o l v e d i n d r y b e n z e n e (1 m L ) a n d t h e s o l u t i o n w a s s e a l e d i n a p y r o l y s i s t u b e . T h e t u b e w a s h e a t e d a t 1 9 0 ° C f o r 8 h , c o o l e d , o p e n e d , a n d t h e s o l u t i o n w a s c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 9 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e d i e n e 155 ( 8 . 7 m g , 8 7 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n d g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 2 4 , 2 9 5 3 , 2 9 3 1 , 2 8 8 4 , 2 8 5 8 , 1 6 4 5 , 1 5 9 3 , 1 1 1 5 , 1 1 1 3 , 1 0 8 0 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 8: 6 . 1 6 ( d o f d , 1 H , H D , J D E = 5 . 5 H z , J D C = 4 H z ) , 5 . 7 3 ( b r d , 1 H , H f i , J f i C = 6 H z ) , 5 . 6 5 ( d , 1 H , H E , J E D = 5 . 5 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 3 ( m , 2 H , C H 2 0 ) , 3 . 3 6 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 7 2 ( m , 1 H , H c ) , 2 . 2 1 ( b r t , 1 H , H ^ , J = 5 H z ) , 2 . 0 9 ( d o f d , 1 H , H F , J F G = 9 H z , J p c = 5 H z ) , 1 . 9 5 - 1 . 8 0 , 1 . 7 5 - 1 . 6 5 ( m , m , 1H e a c h , m e t h y l e n e p r o t o n s ) , 1 . 7 7 ( d , 1 H , H Q , - 9 H z ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 0 . 9 0 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 1 1 , 0 . 0 8 ( s , s , 3 H e a c h , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t  M a s s c a l c d . f o r C i g H 3 4 0 3 S i : 3 3 8 . 2 2 7 7 ; f o u n d 3 3 8 . 2 2 7 4 . P r e p a r a t i o n o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e s 158 a n d 159 158 T o a s o l u t i o n o f c h l o r o f o r m ( 2 . 6 6 g , 2 2 . 3 m m o l ) , e t h a n o l ( 2 0 0 ( x L ) , b e n z y l t r i e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d e ( 1 7 m g , 0 . 0 7 m m o l ) , a n d t h e a l k e n e 131 ( 1 . 4 7 5 g , 7 . 4 5 m m o l ) i n d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 5 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f s o d i u m h y d r o x i d e ( 3 . 7 g ) i n w a t e r ( 3 . 7 m L ) . T h i s m i x t u r e w a s r a p i d l y s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 16 h . T h e m i x t u r e w a s t h e n d i l u t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 5 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h 2 N h y d r o c h l o r i c a c i d ( 5 0 m L ) a n d b r i n e ( 3 0 m L ) . T h e o r g a n i c e x t r a c t w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . A n a l y s i s ( g l c ) o f t h e ' m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d s h o w e d t h a t i t c o n s i s t e d o f t w o c o m p o n e n t s i n t h e r a t i o o f 9 : 2 . T h e s e c o m p o n e n t s w e r e s e p a r a t e d b y r e p e a t e d f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 1 2 0 g s i l i c a g e l , p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e l e s s p o l a r c o m p o n e n t p r o v i d e d t h e c i s i s o m e r 159 ( 3 6 8 m g , 1 6 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 5 , 2 9 5 7 , 2 9 3 2 , 2 8 8 6 , 2 8 5 0 , 1 2 5 5 , 1 1 1 7 , 8 8 3 , 8 3 7 , 7 7 8 c m ' H n m r ( 3 0 0 M H z ) 8: 4 . 4 5 ( t o f t , 1 H , H D , J = 9 , 4 H z ) , 2 . 3 2 ( m , 2 H , H f i ) , 1 . 9 5 ( m f 2 H , H ^ ) , 1 . 5 8 ( m , 2 H , H c ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 5 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C g H 1 3 O S i C l 2 (M - t e r t -b u t y l ) : 2 2 3 . 0 1 1 3 ; f o u n d : 2 2 3 . 0 1 1 7 . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e m o r e p o l a r c o m p o n e n t p r o v i d e d t h e t r a n s i s o m e r 158 ( 1 . 5 9 2 g , 7 6 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 3 , 2 9 5 6 , 2 9 3 1 , 2 8 9 6 , 2 8 5 8 , 1 2 5 7 , 1 0 9 9 , 8 8 6 , 8 2 9 , 7 7 7 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 8: 4 . 3 2 ( t o f t , 1 H , H D , J _ D B = 7 H z , J D C = 4 . 5 H z ) , 2 . 2 6 ( d o f d , 2 H , H g , J f i C = 15 H z , J _ B D = 7 H z ) , 2 . 2 0 ( d , 2 H , H f t , J _ A C = 6 H z ) , 1 . 9 9 ( d o f m , 2 H , H c , = 15 H z ) , 0 . 8 8 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 5 ( s , 6 H , s i l y l 3 5 m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 2 H 2 2 O S i C l 2 : 2 8 0 . 0 1 8 7 ; f o u n d : 2 8 0 . 0 1 8 0 . P r e p a r a t i o n o f t h e m o n o c h l o r i d e s 156 a n d 161 T o a c o l d ( - 1 0 7 ° C ) s o l u t i o n o f t e r t - b u t y l l i t h i u m ( 2 . 1 4 m m o l ) i n h e x a n e ( 1 . 2 6 m L ) , d r y e t h e r ( 1 . 2 6 m L ) a n d d r y T H F ( 4 . 0 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e , o v e r a p e r i o d o f 4 0 m i n , a s o l u t i o n o f t h e d i c h l o r o c y c l o p r o p a n e 1 5 8 ( 5 0 2 m g , 1 . 7 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 1 . 2 6 m L ) . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d a c o l d ( - 1 0 7 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d ( 2 5 6 . 8 m g , 4 . 2 8 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 2 m L ) . T h i s s o l u t i o n w a s w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s i d u a l m a t e r i a l w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 3 0 m L ) a n d t h e s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d ( M g S O ^ ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . A n a l y s i s ( g l c ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d s h o w e d t h a t i t c o n s i s t e d o f t w o m a j o r c o m p o n e n t s i n t h e r a t i o o f 4 : 1 . T h e s e c o m p o n e n t s w e r e s e p a r a t e d b y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 4 0 g s i l i c a g e l , p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e l e s s p o l a r m a t e r i a l p r o v i d e d t h e e x o m o n o c h l o r i d e 1 6 1 ( 7 1 m g , 1 6 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 5 , 2 9 5 4 , 2 9 3 1 , 2 8 8 8 , 2 8 5 9 , 1 4 7 3 , 1 4 6 4 , 1 1 1 5 , 8 8 7 , 8 3 6 , 7 7 7 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 5 : 3 . 8 2 ( q u i n t e t , 1 H , H D , J D C = Jpjg = 7 H z ) , 2 . 5 7 ( t , 1 H , H g , J _ E A = 1 H z ) , 2 . 1 3 ( d o f d , 2 H , H f i , J B C = 14 H z , J B D = 7 H z ) , 1 . 7 2 ( m , 2 H , H c ) , 1 . 5 9 ( m , 2 H , H A ) , 0 . 8 2 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , - 0 . 0 1 ( s , 3 5 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C | 2 H 2 3 0 S 2 4 6 . 1 2 0 6 ; f o u n d : 2 4 6 . 1 2 0 5 . C o n c e n t r a t i o n a n d d i s t i l l a t i o n ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e f r a c t i o n s c o n t a i n i n g t h e m o r e p o l a r m a t e r i a l p r o v i d e d t h e e n d o m o n o c h l o r i d e 1 5 6 ( 2 3 9 . 9 m g , 5 5 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 2 9 , 2 9 5 6 , 2 9 3 0 , 2 8 8 8 , 2 8 5 7 , 1 4 7 2 , 1 4 6 4 , 1 0 9 4 , 8 8 6 , 8 3 7 , 7 7 7 c m " 1 ; 1 H nmr ( 3 0 0 M H z ) 5 : 4 . 2 7 ( t o f t , 1 H , H D , J D B = 7 . 5 H z , J D C = 5 H z ) , 3 . 3 0 ( t , 1 H , H £ , J £ A = 7 H z ) , 2 . 1 6 ( d o f d , 2 H , H f i , J _ B C = 14 H z , J f i D = 7 . 5 H z ) , 1 . 9 4 ( m , 2 H . H c ) , 1 . 6 8 ( m , 2 H , H ^ ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 5 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 2 H 2 3 O S i 3 5 C l : 2 4 6 . 1 2 0 6 ; f o u n d : 2 4 6 . 1 2 0 6 . P r e p a r a t i o n o f t h e b i c y c l o f 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 165 T o a m i x t u r e o f l i t h i u m ( 2 5 m g , 3 . 6 0 g - a t o m s ) , a n d 4 , 4 ' -d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l ( 3 6 5 m g , 1 . 3 7 m m o l ) w a s a d d e d d r y T H F ( 4 m L ) . T h e l i t h i u m m e t a l w a s c r u s h e d t o e x p o s e a f r e s h m e t a l s u r f a c e a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 4 h . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d a s o l u t i o n o f t h e m o n o c h l o r i d e 156 ( 1 1 2 . 9 m g , 0 . 4 5 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 0 . 5 m L ) w a s i n t r o d u c e d r a p i d l y . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 10 m i n , a n d t h e n w a s t r a n s f e r r e d r a p i d l y v i a a c a n n u l a i n t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f z i n c c h l o r i d e ( 1 8 9 m g , 1 . 3 7 m m o l ) i n d r y T H F ( 3 m L ) . T h e r e s u l t a n t s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 10 m i n . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e i o d i d e 127 ( 1 7 6 m g , 0 . 6 8 7 m m o l ) i n d r y T H F ( 0 . 5 m L ) a n d s o l i d t e t r a k i s -( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( O ) ( 3 0 m g , 0 . 0 2 6 m m o l ) . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 5 m i n a n d t h e n h e a t e d t o r e f l u x f o r 2 h . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d , c o n c e n t r a t e d a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 2 5 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 8 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s u l t a n t m a t e r i a l w a s s u b j e c t e d t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 g s i l i c a g e l , 5% e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 0 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 1 . 0 ] h e x a n e 1 6 5 ( 9 5 . 9 m g , 6 2 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . . . . I r ( f i l m ) : 3 0 2 6 , 2 9 3 1 , 2 8 8 5 , 2 8 5 8 , 2 8 2 3 , 1 6 6 3 , 1 1 5 3 , 1 1 0 4 , 1 0 4 0 c m " 1 ; 1 H nmr ( 4 0 0 M H z ) 5: 5 . 2 5 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 4 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 7 8 ( q u i n t e t , 1 H , H p , J D f i = J _ D C = 7 . 5 H z ) , 3 . 5 3 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 3 2 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 2 . 0 2 ( d o f d , 2 H , H f i , J f i C = 13 H z , J B D = 7 . 5 H z ) , 1 . 7 6 ( m , 2 H , H c ) , 1 . 6 8 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 1 ( m , 2 H , H f t ) , 1 . 3 0 ( t , 1 H , H £ , J £ A = 8 H z ) , 0 . 8 5 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , - 0 . 0 1 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C ^ H ^ O g S i : 3 4 0 . 2 4 3 4 ; f o u n d : 3 4 0 . 2 4 3 5 . 150 P r e p a r a t i o n o f t h e a l c o h o l 1 7 0 T o a s o l u t i o n o f t h e s i l y l e t h e r 165 ( 1 4 8 . 3 m g , 0 . 4 3 6 m m o l ) i n d r y T H F (4 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t e t r a - n - b u t y l -a m m o n i u m f l u o r i d e i n d r y T H F ( 1 M , 0 . 8 7 2 m L , 0 . 8 7 2 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 4 5 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d , a n d t h e r e s u l t i n g o i l w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 2 0 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 2 X 6 m L ) a n d b r i n e ( 6 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e a l c o h o l 1 7 0 ( 9 2 . 8 m g , 9 4 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 4 0 0 ( b r ) , 2 9 3 3 , 1 6 5 1 , 1 1 5 2 , 1 1 1 1 , 1 0 7 4 , 1 0 4 3 c m " 1 ; 1 H n m r ( 3 0 0 M H z ) 5 : 5 . 2 6 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 8 8 ( b r m , 1 H , H D , s h a r p e n s t o a q u i n t e t u p o n a d d i t i o n o f D 2 0 , J = 7 H z ) , 3 . 5 2 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J * 7 H z ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 3 1 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 2 . 1 4 ( d o f d , 2 H , H f i , J _ B C = 13 H z , J f i D = 7 H z ) , 1 . 7 3 ( m , 2 H , H c ) , 1 . 6 7 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 6 ( m , 2 H , H A ) , 1 . 3 3 ( t , 1 H , H E , J _ E A - 7 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 2 2 0 3 : 2 2 6 . 1 5 6 9 ; f o u n d : 2 2 6 . 1 5 6 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e k e t o n e 171 T o a s u s p e n s i o n o f p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e ( 1 7 5 m g , 0 . 8 1 4 m m o l ) a n d s o d i u m a c e t a t e ( 6 7 m g , 0 . 8 1 4 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l 170 ( 9 2 m g , 0 . 4 0 7 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e (1 m L ) . T h e s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h , a t w h i c h t i m e i t w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 6 m L ) a n d f i l t e r e d t h r o u g h a c o l u m n o f F l o r i s i l ( 6 X 2 c m ) . T h e c o l u m n w a s t h o r o u g h l y e l u t e d w i t h e t h e r ( 3 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e l u a t e s w e r e c o n c e n t r a t e d a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e k e t o n e 171 ( 8 7 . 1 m g , 9 6 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 0 4 1 , 2 9 3 2 , 1 7 4 5 , 1 1 5 4 , 1 1 1 1 , 1 0 4 2 c m " 1 ; ' H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 2 5 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 4 7 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 5 4 ( d o f m , 2 H , H c , = 2 0 H z ) , 2 . 2 7 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J - 7 H z ) , 2 . 2 5 ( d , 2 H , H B , J B C = 2 0 H z ) , 1 . 7 1 ( m , 2 H , H ^ ) , 1 . 6 6 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 2 1 ( t , 1 H , H D , J _ D A = 7 H z ) . 1 3 C n m r ( 7 5 . 3 M H z ) 8: 2 1 6 . 7 7 1 ( c a r b o n y l c a r b o n ) , 1 2 9 . 6 6 5 ( q u a t e r n a r y o l e f i n i c c a r b o n ) , 1 2 7 . 9 2 2 ( t e r t i a r y o l e f i n i c c a r b o n ) , 9 6 . 0 6 6 ( a c e t a l m e t h y l e n e c a r b o n ) , 6 6 . 7 2 2 ( m e t h y l e n e c a r b o n b e a r i n g t h e a c e t a l ) , 5 4 . 9 0 7 ( a c e t a l m e t h y l c a r b o n ) , 3 7 . 9 5 5 ( r i n g m e t h y l e n e c a r b o n s ) , 2 8 . 6 1 9 ( a l l y l i c m e t h y l e n e c a r b o n ) , 2 7 . 2 9 3 ( a l l y l i c m e t h y l c a r b o n ) , 1 6 . 6 6 7 ( b r i d g e h e a d m e t h i n e c a r b o n s ) , 1 6 . 6 6 7 ( c y c l o p r o p y l m e t h i n e c a r b o n ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 2 0 ° 3 : 2 2 4 * 1 4 l 2 r f o u n d : 2 2 4 . 1 4 1 1 . P r e p a r a t i o n o f t h e a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r 1 7 2 T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f t r i m e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t e ( 2 1 2 m g , 1 . 1 6 m m o l ) i n d r y T H F ( 3 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f n - b u t y l l i t h i u m i n h e x a n e s ( 1 . 6 3 M , 0 . 6 4 4 m L , 1 . 0 4 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e k e t o n e 1 7 1 ( 8 7 . 1 m g , 0 . 3 8 9 m m o l ) i n d r y T H F (1 m L ) . T h e r e s u l t a n t s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 4 h . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d a n d c o n c e n t r a t e d , a n d t h e r e s i d u a l m a t e r i a l w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 1 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 7 m L ) a n d b r i n e ( 7 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S O ^ ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e r e s u l t a n t o i l w a s s u b j e c t e d t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 2 2 g R s i l i c a g e l , 2 0 % e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 2 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e a , p - u n s a t u r a t e d e s t e r 172 ( 7 9 . 6 m g , 7 3 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s 9 2 % p u r e b y g l c a n a l y s i s , w i t h t h e r e m a i n i n g 8% b e i n g t h e d i e n e 121. I r ( f i l m ) : 2 9 2 7 , 1 7 1 5 , 1 6 6 2 , 1 2 1 2 , 1 1 5 2 , 1 1 1 1 , 1 0 3 3 c m " 1 ; ] H nmr ( 3 0 0 M H z ) 5 : 5 . 5 5 ( b r s , 1 H , a - o l e f i n i c p r o t o n ) , 5 . 1 9 ( t , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 7 H z ) , 4 . 6 0 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 5 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) , 3 . 3 8 ( t , 2 H , m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 3 . 3 4 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 3 . 3 3 ( p a r i a l l y o b s c u r e d d , 1 H , H c , J = 1 9 H z ) , 2 . 7 9 ( d o f m , 1 H , H f i , J = 18 H z ) , 2 . 6 7 ( d o f m , 1 H , H p , J = 19 H z ) , 2 . 5 3 ( d , 1 H , H ^ , J = 18 H z ) , 2 . 1 9 ( q , 2 H , a l l y l i c m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 7 H z ) , 1 . 6 2 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 6 0 ( m , 2 H ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 0 ( m , 1 H ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r c 1 g H 2 4 0 4 : 2 8 0 . 1 6 7 4 ; f o u n d : 2 8 0 . 1 6 6 4 . P r e p a r a t i o n o f t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 ] o c t a d i e n e 121 T o a c o l d ( - 7 8 C ) s o l u t i o n o f L D A ( 0 . 7 9 6 m m o l ) i n d r y T H F (4 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e a , B - u n s a t u r a t e d e s t e r 1 7 2 ( 7 9 . 6 m g , 0 . 2 8 4 m m o l ) i n d r y T H F (1 m L ) , a n d n e a t h e x a m e t h y l p h o s p h o r a m i d e ( 5 0 m g , 0 . 2 8 4 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 1 h , a n d w a s t r a n s f e r r e d v i a a c a n n u l a t o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f a c e t i c a c i d ( 6 8 m g , 1 . 1 3 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 3 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 2 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 7 m L ) a n d b r i n e ( 7 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t a n t o i l p r o v i d e d t h e b i c y c l o [ 3 . 2 . 1 J o c t a d i e n e 121 ( 7 8 . 7 m g , 9 8 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 3 2 , 2 8 5 0 , 1 7 3 8 , 1 6 4 7 , 1 4 3 9 , 1 1 5 1 , 1 1 1 1 , 1 0 4 7 c m - 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 6 . 2 4 ( d o f d , 1 H , H D , J _ D E = 5 . 5 H z , J D C = 3 H z ) , 5 . 8 3 ( b r d , 1 H , H f i , J _ B C = 6 . 5 H z ) , 5 . 5 3 ( d , 1 H , H E ' - E D = 5 , 5 H z ^ ' 4 , 6 1 2 H ' a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) , 3 . 6 0 , 3 . 4 6 ( m , m , 1H e a c h , C H 2 0 ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 7 0 - 2 . 6 0 ( m , 3 H , a - e s t e r m e t h y l e n e a n d H c ) , 2 . 1 4 ( b r s , 1 H , H A ) , 1 . 9 7 ( d o f d , 1 H , H p , J p £ , = 9 . 5 H z , J _ F C = 4 . 5 H z ) , 1 . 8 6 , 1 . 6 4 ( m , m , 1H e a c h , m e t h y l e n e p r o t o n s ) , 1 . 7 7 ( d , 1 H , H G , J ^ p « 9 . 5 H z ) , 1 . 6 0 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 f i H 9 A 0 A : 2 8 0 . 1 6 7 4 ; f o u n d : 2 8 0 . 1 6 8 2 . 155 P r e p a r a t i o n o f t h e e s t e r 120 T o a s o l u t i o n o f t h e d i e n e 121 ( 7 7 m g , 0 . 2 7 5 m m o l ) i n d r y b e n z e n e ( 2 0 m L ) w a s a d d e d t r i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) r h o d i u m b r o m i d e ( 2 5 m g , 0 . 0 2 5 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d u n d e r a n a t m o s p h e r e o f h y d r o g e n (1 a t m ) f o r 4 h . T h e s o l u t i o n w a s f i l t e r e d t h r o u g h a c o l u m n o f F l o r i s i l ( 6 X 2 c m ) a n d t h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h e t h e r ( 3 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e l u a t e s w e r e c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 8 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t a n t o i l p r o v i d e d t h e e s t e r 120 ( 7 5 . 7 m g , 9 8 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 4 5 , 2 8 4 0 , 1 7 3 8 , 1 6 5 4 , 1 1 5 1 , 1 1 1 1 , 1 0 3 3 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 5 8 ( b r d , 1 H , H B , J f i C *= 5 . 5 H z ) , 4 . 6 2 ( s , 2 H , a c e t a l m e t h y l e n e ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) , 3 . 7 0 -3 . 4 9 ( m , 2 H , C H 2 0 ) , 3 . 3 7 ( s , 3 H , a c e t a l m e t h y l ) , 2 . 6 4 , 2 . 3 8 ( d , d , 1H e a c h , a - e s t e r m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 1 4 . 5 H z ) , 2 . 3 3 ( b r q , 1 H , H c , J = 5 . 5 H z ) , 2 . 1 8 ( b r d , 1 H , H A , J = 6 H z ) , 1 . 8 7 - 1 . 5 5 ( m , 8 H ) , 1 . 6 0 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 C H , , 0 A : 2 8 2 . 1 8 3 1 ; f o u n d : 2 8 2 . 1 8 2 6 . 156 P r e p a r a t i o n o f t h e c h l o r i d e 179 a n d t h e l a c t o n e 178 Q T o a s o l u t i o n o f t h e e s t e r 120 ( 2 5 9 m g , 0 . 9 1 8 m m o l ) i n m e t h a n o l (4 m L ) w a s a d d e d g - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d m o n o h y d r a t e ( 1 7 4 m g , 0 . 9 1 8 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 1 h . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d a n d c o n c e n t r a t e d , a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n e t h e r ( 2 5 m L ) . T h e e t h e r s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 5 m L ) , w a t e r ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S O ^ ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . S o l v e n t r e m o v a l u n d e r h i g h v a c u u m ( 0 . 1 t o r r , 2 h ) y i e l d e d a c l e a r o i l . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n d g l c a n a l y s i s , b u t w a s c l e a r l y t w o m a t e r i a l s b y n m r a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 4 7 5 ( b r ) , 2 9 4 3 , 2 8 6 3 , 1 7 3 3 c m " 1 ; 1 H n m r ( 2 7 0 M H z ) 8: 5 . 6 2 ( b r d , 0 . 4 H , o l e f i n i c p r o t o n o f l a c t o n e ) , 5 . 5 7 ( b r d , 0 . 6 H , o l e f i n i c p r o t o n o f a l c o h o l ) , 3 . 6 8 ( s , ~ 2 H , m e t h y l e s t e r ) . T h i s o i l w a s u s e d d i r e c t l y i n t h e n e x t s t e p . T o a s o l u t i o n o f t h e l a c t o n e - a l c o h o l m i x t u r e ( 2 0 3 . 3 mg) a n d t r i p h e n y l p h o s p h i n e ( 4 4 7 m g , 1 . 7 0 6 m m o l ) i n d r y c a r b o n t e t r a c h l o r i d e ( 4 m L ) w a s a d d e d t r i e t h y l a m i n e ( 1 7 2 m g , 1 . 7 0 6 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 7 h , c o o l e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d w a s s u b j e c t e d t o f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 g s i l i c a g e l ) . E l u t i o n o f t h e c o l u m n (2% e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) , f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 0 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e c h l o r i d e 179 ( 1 1 4 . 5 m g , 4 8 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 4 8 , 2 8 6 4 , 1 7 3 4 , 1 6 5 3 , 1 4 3 8 , 1 1 6 4 c m ' 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 6 0 ( b r d , 1 H , H g , J B C = 7 H z , J _ B A « 1 H z ) , 3 . 6 6 ( s , 3 H , e s t e r m e t h y l ) , 3 . 6 8 - 3 . 5 2 ( m , 2 H , C H 2 C 1 ) , 2 . 6 4 , 2 . 3 7 ( d , d , 1H e a c h , c t - e s t e r m e t h y l e n e p r o t o n s , J = 14 H z ) , 2 . 3 3 ( m , 1 H , H c ) , 2 . 2 5 ( m , 1 H , H ^ ) , 2 . 0 2 - 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 1 . 8 6 - 1 . 6 5 ( m , 4 H ) , 1 . 6 5 - 1 . 5 4 ( m , 2 H ) , 1 . 6 1 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 5 - 1 . 3 5 ( m , 1 H ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 4 H 2 1 0 2 3 5 C 1 : 2 5 6 . 1 2 3 0 ; f o u n d : 2 5 6 . 1 2 3 5 . F u r t h e r e l u t i o n o f t h e c o l u m n ( e t h e r ) f o l l o w e d b y c o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e l a c t o n e 178 ( 7 7 . 4 m g , 4 1 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 3 8 , 2 8 6 1 , 1 7 2 9 , 1 4 7 0 , 1 2 5 7 , 1 1 3 5 , 1 0 8 2 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 5 . 6 3 ( d , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J = 6 H z ) , 4 . 3 3 ( d o f d o f d , 1 H , o n e o f - C H 2 0 - , J = 1 3 , 5 , 2 H z ) , 4 . 1 5 ( d o f d , 1 H , o n e o f - C H 2 0 - , J = 1 3 , 11 H z ) , 2 . 9 7 , 2 . 5 2 ( d , d , 1H e a c h , - C H 2 C 0 2 ~ , J = 14 H z ) , 2 . 5 0 - 2 . 3 7 ( m , 2 H ) , 2 . 0 5 ( d o f t , 1 H , J = 1 6 , 4 H z ) , 1 . 8 5 - 1 . 6 0 ( m , 6 H ) , 1 . 5 7 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 4 5 ( d o f d , 1 H , J = 1 0 , 4 H z ) . E x a c t  M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 1 8 ° 2 : 2 0 6 . 1 3 0 7 ; f o u n d : 2 0 6 . 1 3 0 7 . P r e p a r a t i o n of the la c t o n e 178 - a l c o h o l 177 mixture o r—o, ,C02Me OH A s o l u t i o n of the l a c t o n e 178 ( 1 2 2 . 3 mg, 0 . 5 9 3 mmol) and p_-tolunenesulfonic a c i d monohydrate ( 1 1 2.8 mg, 0 . 5 9 3 mmol) i n methanol ( 3 mL) was heated under r e f l u x f o r 1 h. The s o l u t i o n was c o o l e d , c o n c e n t r a t e d and the r e s u l t i n g o i l was d i s s o l v e d i n ether ( 2 5 mL). The ether s o l u t i o n was washed with s a t u r a t e d aqueous sodium b i c a r b o n a t e ( 5 mL), water ( 5 mL) and b r i n e ( 5 mL). The o r g a n i c s o l u t i o n was d r i e d (MgSO^), f i l t e r e d and co n c e n t r a t e d . Solvent removal under h i g h vacuum ( 0 . 1 t o r r ) y i e l d e d an o i l ( 1 3 1 . 4 mg). The s p e c t r a l c h a r a c t e r i s t i c s were i d e n t i c a l w i t h the l a c t o n e - a l c o h o l mixture d e s c r i b e d above. P r e p a r a t i o n of the e s t e r 180 and i t s epimer 183 H 1 8 0 1 8 3 To a c o l d (-78 C) s o l u t i o n of LDA (0.585 mmol) i n dry THF (1 mL) was added a s o l u t i o n of the c h l o r i d e 179 (93.8 mg, 0 . 3 6 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 2 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 5 m i n , a t w h i c h t i m e i t w a s t r e a t e d w i t h T H F - w a t e r ( 1 : 1 , 0 . 5 m L ) a n d a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h 1N h y d r o c h l o r i c a c i d ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e e s t e r 180 a n d i t s e p i m e r 183 ( 8 8 : 1 2 b y g l c a n a l y s i s ) ( 7 6 . 5 m g , 9 5 % ) . A n a l y s i s o f t h i s m a t e r i a l p r o v i d e d t h e f o l l o w i n g d a t a : i r ( f i l m ) : 2 9 4 7 , 2 8 6 2 , 1 7 3 3 , 1 4 3 5 , 1 3 5 3 , 1 2 0 1 , 1 1 6 0 c m ' 1 : 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 5 . 3 8 ( b r d , 1 H , o l e f i n i c p r o t o n , J • 5 H z ) , 3 . 6 6 , 3 . 6 4 ( s , s , 3H t o t a l , e s t e r m e t h y l ) , 2 . 6 8 ( d o f d , 1 H , a - e s t e r p r o t o n , J = 8 . 5 , 2 . 5 H z ) , 2 . 6 6 , 2 . 4 5 ( m , m , 1H e a c h , a l l y l i c p r o t o n s ) , 2 . 0 8 - 1 . 9 8 ( m , 1 H ) , 1 . 9 5 - 1 . 7 5 ( m , 5 H ) , 1 . 7 0 -1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 5 8 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 5 5 - 1 . 4 5 ( m , 2 H ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 0 ( m , 1 H ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 4 H 2 ( ) 0 2 : 2 2 0 . 1 4 6 3 ; f o u n d : 2 2 0 . 1 4 6 2 . P r e p a r a t i o n o f t h e a l c o h o l 1 7 4 a n d i t s e p i m e r 185 T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n - s u s p e n s i o n o f l i t h i u m a l u m i n u m h y d r i d e ( 1 5 m g , 0 . 4 1 8 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 2 m L ) w a s a d d e d a 174 185 s o l u t i o n o f t h e e s t e r m i x t u r e (180 a n d 183) ( 1 2 1 . 1 m g , 0.550 m m o l ) i n d r y e t h e r ' ( 2 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 0 m i n , a t w h i c h t i m e i t w a s c a u t i o u s l y t r e a t e d w i t h w a t e r (0.25 m L ) . T h e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n e t h e r (25 m L ) a n d 1N h y d r o c h l o r i c a c i d (5 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a n d t h e o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h w a t e r (5 m L ) a n d b r i n e (5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d a m i x t u r e o f t h e a l c o h o l 174 a n d i t s e p i m e r 185 ( 9 4 . 7 m g , 9 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n d t i c a n a l y s e s a n d e x h i b i t e d i r ( f i l m ) : 3 3 4 0 ( b r ) . T h e l o w r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r u m o f t h i s m a t e r i a l e x h i b i t e d m / e = 1 9 2 . T h e m a t e r i a l w a s n o t s t a b l e i n C D C l g s o l u t i o n , a n d w a s n o t a n a l y z e d b y 1 H n m r . P r e p a r a t i o n o f t h e s i l y l e t h e r s 186 a n d 187 T o a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l s 174 a n d 185 ( 9 4 . 7 m g , 0 . 4 9 3 m m o l ) a n d 2 , 6 - l u t i d i n e ( 1 5 8 m g , 1 . 4 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 m L ) w a s a d d e d n e a t t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e ( 3 2 5 m g , 1 . 2 3 m m o l ) . T h i s s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 3 0 m i n , a t w h i c h t i m e i t H 186 161 was d i l u t e d with ether (25 mL). The or g a n i c s o l u t i o n was washed with s a t u r a t e d aqueous sodium b i c a r b o n a t e ( 2 X 5 mL) and b r i n e (5 mL). The o r g a n i c s o l u t i o n was d r i e d (MgS0 4), f i l t e r e d and c o n c e n t r a t e d . A n a l y s i s by g l c of the o i l thus obtained showed that i t c o n s i s t e d of two components i n the r a t i o of ~ 88:12. The components c o u l d be separated by f l a s h chromatography (32 g s i l i c a g e l , petroleum e t h e r ) . C o n c e n t r a t i o n of the f r a c t i o n s c o n t a i n i n g the l e s s p o l a r component f o l l o w e d by d i s t i l l a t i o n (110°C, 0.1 t o r r ) of the o i l thus obtained p r o v i d e d the d e s i r e d s i l y l ether 186 (117.5 mg, 78% from the a l c o h o l mixture, 66% from the c h l o r i d e 179). T h i s m a t e r i a l was homogeneous by g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2953, 2859, 1650, 1471, 1441, 1254, 1106, 837 cm" 1; 1H nmr (400 MHz) 8 : 5.36 (br d, 1H, H D, J _ D E = 4.5 Hz), 3.61 (d of d, 1H, one of Hft, J _ A A = 10 Hz, J _ A B = 6.75 Hz), 3.37 (d of d, 1H, one of H A, J _ A A = 10 Hz, J _ A B = 7.25 Hz), 2.48 (br t , 1H, H c, J « 8 Hz), 2.42 (br q, 1H, H £, J = 4.5 Hz), 1.94 (br q of d, 1H, H g, J = 7, 2.5 Hz), 1.89 - 1.58 (m, 6H), 1.57 (s, 3H, a l l y l i c m e t h y l ), 1.54 - 1.36 (m, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H, t e r t - b u t y l methyls), 0.04, 0.03 (s, s, 3H each, s i l y l m e t h y l s ) . I r r a d i a t i o n of the s i g n a l at 8 5.36 s i m p l i f i e d the s i g n a l a t 8 2.48. In a d i f f e r e n c e n.O.e. 93 x experiment , i r r a d i a t i o n of the s i g n a l a t 8 3.61 or the s i g n a l at 8 3.37 showed a p o s i t i v e enhancement of the s i g n a l at 8 2.48 and the s i g n a l at 8 1.94. Exact Mass c a l c d . f o r C l 9 H 3 4 O S i : 3 0 6 « 2 3 7 9 ; found: 306.2378. Co n c e n t r a t i o n of the f r a c t i o n s c o n t a i n i n g the more p o l a r 162 c o m p o n e n t a n d d i s t i l l a t i o n ( 1 1 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e e p i m e r i c s i l y l e t h e r 187 ( 1 3 . 2 m g , 8 . 7 % f r o m t h e a l c o h o l m i x t u r e , 7 . 3 % f r o m t h e c h l o r i d e 179). T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 5 , 2 8 5 9 , 1 6 5 3 , 1 4 7 2 , 1 4 4 8 , 1 2 5 5 , 1 0 8 8 , 8 3 7 c m " 1 ; *H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 5 . 4 0 ( b r d , 1 H , H D , J _ D E = 5 H z ) , 4 . 6 9 ( d o f d , 1 H , o n e o f H A , J _ A A = 10 H z , J _ A B = 7 H z ) , 4 . 6 0 ( d o f d , 1 H , o n e o f H A , J _ A A = 10 H z , J A f i = 6 . 7 5 H z ) , 2 . 3 7 ( m , 2 H , H c a n d H £ ) , 2 . 0 5 ( m , 1 H , H g ) , 1 . 9 0 ( d o f d , 1 H , H p , J p G = 1 0 . 5 H z , J F E = 3 . 5 H z ) , 1 . 8 7 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 6 - 1 . 6 7 ( m , 1 H ) , 1 . 5 6 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 5 5 - 1 . 5 1 ( m , 2 H ) , 1 . 5 0 ( d , 1 H , H G , = 1 0 . 5 H z ) , 1 . 4 5 - 1 . 3 5 ( m , 2 H ) , 1 . 3 5 - 1 . 2 4 ( m , 1 H ) , 1 . 1 6 - 1 . 0 5 ( m , 1 H ) , 0 . 8 9 ( s , 9 H , t e r t - b u t y l m e t h y l s ) , 0 . 0 4 ( s , 6 H , s i l y l m e t h y l s ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C i g H 3 4 O S i : 3 0 6 . 2 3 7 9 ; f o u n d : 3 0 6 . 2 3 7 7 . P r e p a r a t i o n o f t h e a l c o h o l 174 T o a s o l u t i o n o f t h e s i l y l e t h e r 1 8 6 ( 1 0 4 . 2 m g , 0 . 3 4 0 m m o l ) i n d r y T H F ( 2 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t e t r a - n -b u t y l a m m o n i u m f l u o r i d e i n d r y T H F ( 1 M , 0 . 6 8 0 m L , 0 . 6 8 0 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 1 . 5 h . T h e s o l u t i o n w a s OH then c o o l e d and con c e n t r a t e d , and the r e s i d u e was d i s s o l v e d i n ether (25 mL). The ether s o l u t i o n was washed with s a t u r a t e d agueoues sodium bicar b o n a t e (5 mL) and b r i n e (5 mL). The or g a n i c s o l u t i o n was d r i e d (MgSO^), f i l t e r e d and c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n (90°C, 0.1 t o r r ) of the o i l thus obtained p r o v i d e d the a l c o h o l 174 (64.0 mg, 97%). T h i s m a t e r i a l was homogeneous by t i c and g l c a n a l y s e s . I r ( f i l m ) : 3338 ( b r ) , 2937, 2861, 1649, 1467, 1446, 1026 cm" 1; 1H nmr (400 MHz) 8: 5.38 (br d, 1H, o l e f i n i c p roton, J = 4 Hz), 3.70, 3.39 (br t , br t , 1H each, H0CH 2 protons, J = 8.5 Hz), 2.50 - 2.40 (m, 2H, a l l y l i c p r o t o n s ) , 1.99 (q of d, 1H, HA r J ~ 7, 2.5 Hz), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.75 (d of d, 1H, H B, J f i C » 10 Hz, J = 3.5 Hz), 1.64 (br d, 1H, H c, J^g = 10 Hz), 1.60 - 1.34 (m, 4H), 1.57 (s, 3H, a l l y l i c methyl), 1.27 - 1.15 (m, 2H). A d d i t i o n of D 20 caused the s i g n a l a t 8 3.70 to sharpen to a d of d ( J «= 10.5, 8 Hz), the s i g n a l at 8 3.39 to sharpen t o a d of d (J = 10.5, 7 Hz), and the m u l t i p l e t at 8 1.27 - 1.15 became a one proton s i g n a l . Exact Mass c a l c d . f o r C^-H^-O: 192.1514; found 192.1516. P r e p a r a t i o n o f t h e t o s y l a t e 189 A s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l 174 ( 6 4 . 9 m g , 0 . 3 3 8 m m o l ) , 2 ~ t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ( 9 6 . 3 m g , 0 . 5 0 7 m m o l ) a n d 4 - N , N - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( 8 2 . 5 m g , 0 . 6 7 6 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 3 m L ) w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 2 h . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 3 X 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . S o l v e n t r e m o v a l u n d e r h i g h v a c u u m ( 1 6 h , 0 . 1 t o r r ) y i e l d e d t h e t o s y l a t e 189 ( 1 1 6 m g , 9 9 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 4 2 , 2 8 6 2 , 1 9 2 2 , 1 6 5 1 , 1 5 9 9 , 1 3 6 3 , 1 1 7 7 , 9 5 8 c m " 1 : 1 H n m r ( 2 7 0 M H z ) 5 : 7 . 7 9 , 7 . 3 3 ( d , d , 2 H e a c h , a r o m a t i c p r o t o n s , J = 8 H z ) , 5 . 3 5 ( b r s , 1 H , H p ) , 4 . 0 1 , ( d o f d , 1 H , o n e o f H A , J _ A A • 10 H z , £ A B = 7 . 5 H z ) , 3 . 8 0 ( d o f d , 1 H , o n e o f H A , J A A = 10 H z , J A B = 7 . 5 H z ) , 2 . 4 4 ( s , 3 H , a r o m a t i c m e t h y l ) , 2 . 3 1 ( m , 1 H , H c ) , 2 . 1 2 ( m , 1 H , H g ) , 1 . 9 0 - 1 . 7 3 ( m , 2 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 6 0 ( m , 2 H ) , 1 . 5 2 ( s , 3 H , a l l y l i c m e t h y l ) , 1 . 5 0 -1 . 0 5 ( m , 7 H ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 2 n H 2 6 0 3 S : 3 4 6 . 1 6 0 2 ; f o u n d : 3 4 6 . 1 5 9 9 . 165 P r e p a r a t i o n o f t h e t o s y l a t e - a l c o h o l 190 T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f t h e t o s y l a t e 189 ( 1 1 6 m g , 0 . 3 3 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 5 m L ) w a s a d d e d n e a t b o r a n e - d i m e t h y l s u l f i d e c o m p l e x ( 0 . 3 3 0 m L , 3 . 3 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 3 h . T h e s o l u t i o n w a s r e c o o l e d ( 0 ° C ) , a n d 1N s o d i u m h y d r o x i d e ( 3 . 3 m L ) a n d 3 0 % h y d r o g e n p e r o x i d e i n w a t e r ( 1 . 1 m L ) w e r e a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 5 m L ) a n d s a t u r a t e d a q u e o u s a m m o n i u m c h l o r i d e ( 5 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 1 0 m L ) , a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e w a s h e d w i t h b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . F l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( 2 5 g s i l i c a g e l , 6 6 % e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ) p r o v i d e d , a f t e r c o n c e n t r a t i o n o f t h e a p p r o p r i a t e f r a c t i o n s a n d s o l v e n t r e m o v a l ( 0 . 1 t o r r , 16 h ) t h e t o s y l a t e - a l c o h o l 190 ( 9 5 . 5 m g , 7 8 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 3 3 9 9 ( b r ) , 2 9 5 1 , 2 8 8 0 , 1 9 2 2 , 1 6 5 9 , 1 5 9 9 , 1 3 5 9 , 1 1 7 6 , 9 5 3 c m " 1 ; 1 H n m r ( 2 7 0 M H z ) 5 : 7 . 7 8 , 7 . 3 4 ( d , d , 2 H e a c h , a r o m a t i c p r o t o n s , J = 8 H z ) , 4 . 0 2 , 3 . 7 9 ( d o f d , d o f d , 1H e a c h , J = 1 0 , 6 . 5 H z , m e t h y l e n e p r o t o n s o n c a r b o n b e a r i n g t o s y l a t e ) , 3 . 6 1 ( b r d , 1 H , H A , J = 3 . 5 H z ) , 2 . 4 5 ( s , 3 H , a r o m a t i c m e t h y l ) , 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 . 1 0 - 1 . 1 0 ( m , 1 4 H ) , 0 . 9 9 ( d , 3 H , s e c o n d a r y m e t h y l , J = 8 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 2 0 H 2 8 ° 4 S : 3 6 4 ' 1 7 0 8 ' * f o u n d : 3 6 4 . 1 7 0 5 . P r e p a r a t i o n o f t h e a l c o h o l 191 T h e p r o c e d u r e o f B r o w n a n d K r i s h n a m u r t h y w a s f o l l o w e d . T h u s , t o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f t h e t o s y l a t e - a l c o h o l 190 ( 9 3 m g , 0 . 2 5 5 m m o l ) i n d r y T H F ( 3 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f l i t h i u m t r i e t h y l b o r o h y d r i d e ( 1 M , 1 . 2 7 m L , 1 . 2 7 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 2 h . T h e s o l u t i o n w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C , a n d IN s o d i u m h y d r o x i d e ( 1 . 5 3 m L ) a n d 3 0 % h y d r o g e n p e r o x i d e i n w a t e r ( 0 . 5 m L ) w e r e a d d e d . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 3 0 : m i n . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r - p e t r o l e u m e t h e r ( 1 : 1 ) ( 2 0 m L ) a n d w a t e r ( 1 0 m L ) . T h e l a y e r s w e r e s e p a r a t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 1 : 1 e t h e r -p e t r o l e u m e t h e r ( 2 X 10 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c e x t r a c t s w e r e w a s h e d w i t h w a t e r ( 4 X 3 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S O A ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 1 0 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d p r o v i d e d t h e a l c o h o l 191 ( 4 5 . 7 m g , 9 2 % ) a s a w h i t e s o l i d , m . p . 8 2 - 8 3 ° C . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( C H C 1 3 ) : 3 6 2 5 , 3 4 6 0 ( b r ) , 2 9 7 0 , 2 8 7 0 , 1 6 0 5 , 1 4 6 5 , 1 3 8 5 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 3 . 6 4 ( b r d , 1 H , H ^ , J = 4 H z ) , 2 . 3 0 ( m , 1 H ) , 2 . 0 7 - 1 . 8 7 ( m , 3 H ) , 1 . 8 0 - 1 . 6 4 ( m , 4 H ) , 1 . 5 5 - 1 . 3 8 ( m , 4 H ) , 1 . 3 2 ( d o f d , 1 H , J = 1 1 , 4 H z ) , 1 . 1 4 - 1 . 0 4 ( m , 2 H ) , 1 . 0 3 ( d , 3 H , c y c l o h e x y l m e t h y l , J = 8 H z ) , 0 . 9 1 ( d , 3 H , c y c l o p e n t y l m e t h y l , J = 7 H z ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 3 H 2 2 0 : 1 9 4 . 1 6 7 1 ; f o u n d : 1 9 4 . 1 6 6 3 . P r e p a r a t i o n o f t h e k e t o n e 192 T o a s u s p e n s i o n o f p y r i d i n i u m c h l o r o c h r o m a t e ( 9 7 . 9 m g , 0 . 4 5 5 m m o l ) a n d s o d i u m a c e t a t e ( 3 7 . 4 m g , 0 . 4 5 5 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e (1 m L ) , w a s a d d e d a s o l u t i o n o f t h e a l c o h o l 191 ( 4 4 . 2 m g , 0 . 2 2 8 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 1 . 5 m L ) . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 6 m L ) , a n d t h e m i x t u r e w a s f i l t e r e d t h r o u g h a c o l u m n o f F l o r i s i l ( 4 X 2 c m ) . T h e c o l u m n w a s t h o r o u g h l y e l u t e d w i t h e t h e r ( 3 5 m L ) . T h e c o m b i n e d f i l t r a t e s w e r e c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n ( 9 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t a n t o i l p r o v i d e d t h e k e t o n e 192 ( 4 2 . 5 m g , 9 7 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y t i c a n d g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 3 , 2 8 7 2 , 1 7 0 8 , 1 4 6 1 , 1 3 7 7 , 1 1 2 7 , 9 4 7 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 2 . 7 4 ( d o f d , 1 H , H _ , J = 6 . 5 H z , J D „ = 4 . 5 H z ) , 2 . 6 2 ( q u i n t e t , 1 H , H A , J = 8 H z ) , 2 . 1 7 - 2 . 0 0 ( m , 3 H ) , 1 . 9 9 - 1 . 8 2 ( m , 2 H ) , 1 . 7 7 ( d o f d , 1 H , H c , J = 1 1 . 5 H z , JQB = 4 . 5 H z ) , 1 . 7 2 - 1 . 5 8 ( m , 3 H ) , 1 . 4 4 - 1 . 3 4 ( m , 1 H ) , 1 . 3 2 - 1 . 2 2 ( m , 2 H ) , 1 . 1 7 ( d , 3 H , c y c l o h e x y l m e t h y l , J = 8 H z ) , 0 . 9 1 ( d , 3 H , c y c l o p e n t y l m e t h y l ) . E x a c t M a s s c a l c d . f o r C , , H , n O : 1 9 2 . 1 5 1 4 ; f o u n d : 1 9 2 . 1 5 1 3 . P r e p a r a t i o n o f t h e k e t o n e 118 A m o d i f i e d p r o c e d u r e o f M i l l a r d a n d R a t h k e w a s f o l l o w e d . T h u s , a m i x t u r e o f o i l f r e e p o t a s s i u m h y d r i d e (~ 5 e q u i v a l e n t s ) a n d t h e k e t o n e 1 9 2 ( 4 0 m g , 0 . 2 0 8 m m o l ) i n d r y T H F ( 3 m L ) w a s h e a t e d a t r e f l u x f o r 3 0 m i n . T o t h i s m i x t u r e w a s a d d e d a n e x c e s s o f m e t h y l i o d i d e ( 0 . 3 m L ) , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e f l u x e d f o r 4 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d , d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 0 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n o f t h e o i l t h u s o b t a i n e d ( 8 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) p r o v i d e d t h e k e t o n e 118 ( 3 4 . 3 m g , 8 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 4 , 2 8 7 1 , 1 7 0 4 , 1 5 5 9 , 1 4 5 8 , 1 0 7 3 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 8: 2 . 7 8 ( d o f d , 1 H , H A , J = 7 H z , J _ A B = 4 . 5 H z ) , 2 . 1 4 - 2 . 0 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 8 - 1.86 ( m , 2 H ) , 1 . 8 5 - 1 . 7 8 ( m , 1 H ) , 1 . 7 3 ( d o f d , 1 H , H f i , J = 1 1 . 5 H z , J f i A = 4 . 5 H z ) , 1 . 7 6 -1 . 7 1 ( m , 1 H ) , 1 . 6 7 - 1 . 5 7 ( m , 2 H ) , 1 . 4 0 - 1 . 1 6 ( m , 3 H ) , 1 . 0 9 ( s , 6 H , m e t h y l s ) , 0 . 9 2 ( d , 3 H , s e c o n d a r y m e t h y l , J = 7 H z ) . T h e s e s p e c t r a w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f (-)-105. E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 4 H 2 2 0 : 2 0 6 . 1 6 7 1 ; f o u n d : 2 0 6 . 1 6 7 3 . P r e p a r a t i o n o f ( ± ) - p r e z i z a n o l (188) T o a c o l d ( - 7 8 ° C ) s o l u t i o n o f t h e k e t o n e 118 ( 2 2 m g , 0 . 1 0 6 m m o l ) i n d r y e t h e r ( 2 m L ) w a s a d d e d a s o l u t i o n o f m e t h y l l i t h i u m i n e t h e r ( 1 . 4 M , 0 . 3 0 2 m L , 0 . 4 2 4 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n , d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 0 m L ) a n d w a r m e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s f u r t h e r d i l u t e d w i t h e t h e r ( 1 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h w a t e r ( 2 X ± , , We t h a n k P r o f . C o a t e s f o r s u p p l y i n g c o p i e s o f t h e s e s p e c t r a . 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S 0 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . D i s t i l l a t i o n o f t h e m a t e r i a l t h u s o b t a i n e d ( 6 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) p r o v i d e d ( ± ) - p r e z i z a n o l 1 8 8 ( 2 3 . 2 m g , 9 8 % ) a s a s o l i d , m . p . 6 0 - 6 2 ° C . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( C H C 1 3 ) : 3 5 9 0 , 2 9 4 5 , 2 8 5 0 , 1 4 6 0 , 1 3 7 0 , c m ~ 1 ; }H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 2 . 0 5 - 1 . 9 2 ( m , 2 H ) , 1 . 9 0 - 1 . 8 0 ( m , 2 H ) , 1 . 7 9 -1 . 7 1 ( m , 1 H ) , 1 . 6 0 - 1 . 3 0 ( m , 7 H ) , 1 . 1 6 - 1 . 0 7 ( m , 2 H ) , 1 . 2 3 , 1 . 0 2 , 0 . 8 7 ( s , s , s , 3 H e a c h , m e t h y l g r o u p s ) , 0 . 8 8 ( d , 3 H , s e c o n d a r y m e t h y l g r o u p ) . T h e s e s p e c t r a w e r e i d e n t i c a l w i t h t h e i r a n d n m r s p e c t r a o f n a t u r a l ( - ) - p r e z i z a n o l (103) a n d t h e i r a n d n m r s p e c t r a o f s y n t h e t i c ( - ) - p r e z i z a n o l ( 1 0 3 ) . * E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 5 H 2 g O : 2 2 2 . 1 9 8 3 ; f o u n d : 2 2 2 . 1 9 8 0 . P r e p a r a t i o n o f ( ± ) - p r e z i z a e n e (6) T o a c o l d ( 0 ° C ) s o l u t i o n o f ( ± ) - p r e z i z a n o l 188 ( 2 0 m g , 0 . 0 9 0 m m o l ) a n d d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e ( 5 8 . 0 m g , 0 . 4 5 0 m m o l ) i n d r y d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 m L ) w a s a d d e d m e t h a n e s u l f o n y l c h l o r i d e (41 m g , 0 . 3 6 0 m m o l ) . T h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 1 h . * , , We t h a n k P r o f . C o a t e s f o r s u p p l y i n g c o p i e s o f t h e s e s p e c t r a . T h e s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h e t h e r ( 2 5 m L ) a n d w a s h e d w i t h s a t u r a t e d a q u e o u s s o d i u m b i c a r b o n a t e ( 2 X 5 m L ) a n d b r i n e ( 5 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s d r i e d ( M g S C > 4 ) , f i l t e r e d a n d c o n c e n t r a t e d . T h e o i l t h u s o b t a i n e d w a s d i s s o l v e d i n p e t r o l e u m e t h e r (1 m L ) a n d f i l t e r e d t h r o u g h a s h o r t c o l u m n o f s i l i c a g e l ( 3 0 X 3 m m ) . C o n c e n t r a t i o n o f t h e e l u a t e f o l l o w e d b y d i s t i l l a t i o n ( 5 0 ° C , 0 . 1 t o r r ) o f t h e r e s u l t i n g o i l p r o v i d e d ( ± ) - p r e z i z a e n e (6) ( 9 . 0 m g , 5 0 % ) . T h i s m a t e r i a l w a s h o m o g e n e o u s b y g l c a n a l y s i s . I r ( f i l m ) : 2 9 5 3 , 2 8 6 9 , 1 6 3 1 , 1 4 6 5 , 1 3 7 5 , 1 3 6 0 , 1 1 1 7 , 8 9 1 c m " 1 ; 1 H n m r ( 4 0 0 M H z ) 5 : 4 . 7 1 , 4 . 6 6 ( d , d , 1H e a c h , o l e f i n i c p r o t o n s , J • 1 . 7 5 H z ) , 2 . 8 1 ( d o f d , 1 H , a l l y l i c p r o t o n , J = 6 , 4 . 5 H z ) , 2 . 0 4 - 1 . 8 8 ( m , 2 H ) , 1 . 8 7 - 1 . 7 4 ( m , 2 H ) , 1 . 6 5 -1 . 4 7 ( m , 5 H ) , 1 . 2 5 ( b r d , 1 H , J = 1 1 . 5 H z ) , 1 . 1 9 - 1 . 0 8 ( m , 2 H ) , 1 . 1 1 , 1 . 0 8 ( s , s , 3 H e a c h , m e t h y l s ) , 0 . 8 7 ( d , 3 H , s e c o n d a r y m e t h y l , J = 7 . 2 5 H z ) . T h e s e s p e c t r a w e r e i d e n t i c l w i t h t h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f n a t u r a l ( + ) - p r e z i z a e n e (6) a n d w i t h t h e i r a n d 1 H n m r s p e c t r a o f s y n t h e t i c ( - ) - p r e z i z a e n e (102). E x a c t M a s s c a l c d . f o r C 1 5 H 2 4 : 2 0 4 . 1 8 7 8 ; f o u n d : 2 0 4 . 1 8 7 6 . We t h a n k P r o f . C o a t e s f o r s u p p l y i n g c o p i e s o f t h e s e s p e c t r a . REFERENCES 1. R. W i l l s t a t t e r , Annalen ( 1 9 0 3 ) , 3 2 6 , 1 . 2 . For a recent s y n t h e s i s see: J.M. Hook, L.N. Mander and R. Urech, J . Org. Chem. ( 1 9 8 4 ) , 4 9 , 3 2 5 0 . 3 . R.K. Boeckman, J r . , E . J . Enholm, D.M. Demko and A.B. Cha r e t t e , J . Org. Chem. ( 1 9 8 6 ) , 5J_, 4 7 4 3 . A l s o ; K.C. Ni c o u l a u , D.P. P a p a h a t j i s , D.A. Claremon, R.L. Magdola and R.E. D o l l e , J . Org. Chem. ( 1 9 8 5 ) , £ 9 , 1440 . 4 . C.H. Heathcock i n "The T o t a l S y n t h e s i s of N a t u r a l Products", J . ApSimon, Ed., J . Wiley and Sons, New York. Volume 2 ( 1 9 7 3 ) , pp 197 - 5 5 8 . C.H. Heathcock, M.C. P i r r u n g , S.L. Graham, F. Plavac and C.T. White, i b i d , Volume 5 ( 1 9 8 3 ) . 5 . E . J . Corey and H. Yamamoto, J . Am. Chem. Soc. ( 1 9 7 0 ) , 9 2 , 6 6 3 7 . I n t e r e s t i n g l y , f a r n e s o l was the. f i r s t s e s q u i t e r p e n o i d to be t o t a l l y s y n t h e s i z e d : L. Ruzicka, Helv. Chim. Ac t a . ( 1 9 2 3 ) , 6 , 4 9 2 . 6 . For a recent s y n t h e s i s see: L. van H i j f t e and R.D. L i t t l e , J . Org. Chem. ( 1 9 8 5 ) , 5 0 , 3 9 4 0 . 7 . P.R. V e t t e l and R.M. Coates, J . Org. Chem. ( 1 9 8 0 ) , 4_5, 5 4 3 0 . The formic a c i d c a t a l i z e d c y c l i z a t i o n of (+)~B-acoradiene to a l l o c e d r o l (20%) , and the s o l v o l y s i s of a l l o c e d r o l t o (-)-prezizaene (15%) have been r e p o r t e d : B. Tomita-and Y. H i r o s e , Phytochemistry ( 1 9 7 3 ) , J_2, 1409 . S i n c e B-acoradiene has been s y n t h e s i z e d (W. Oppolzer, Helv. Chim. A c t a . ( 1 9 7 3 ) , 5 6 , 1 8 1 2 ) , a formal s y n t h e t i c route to p r e z i z a e n e can be c o n t r i v e d , however, the two l o w - y i e l d r e a c t i o n s impart a measure of ambiguity to the scheme. 8 . (a) G.L. Jung and E. P i e r s , Can. J . Chem. ( 1 9 8 5 ) , 6 3 , 9 9 6 . Idem, i b i d , ( 1 9 8 7 ) , 6 5 , i n pr e s s , (b) P.A. C o l l i n s and D. Wege, Aust. J . Chem ( 1 9 7 9 ) , 3 2 , 1819 . (c) W. Oppolzer, H.F. Strauss and D.P. Simmons, Tetrahedron L e t t . ( 1 9 8 2 ) , 2 3 , 4 6 7 3 . (d) K. Antczak, J.F. Kingston and A.G. F a l l i s , Can. J . Chem. ( 1 9 8 5 ) , 6 3 , 9 9 3 . 9 . (a) N. Moss and E. P i e r s , Tetrahedron L e t t . ( 1 9 8 5 ) , 2 6 , 2 7 3 5 . (b) S. Danishefsky, K. Vaughan, R. Gadwood and K. Ts u z u k i , J . Am. Chem. Soc. ( 1 9 8 0 ) , J_02, 4 2 6 2 . Idem, i b i d ( 1 9 8 1 ) , j_0_3, 4 1 3 6 . (c) W.K. Bornack, S.S. Bhagwat, J . Ponton and P. H e l q u i s t , i b i d ( 1 9 8 1 ) , J_03, 4 6 4 7 . (d) S.D. Burke, C.W. Murtishaw, J.O. Saunders and M.S. Dike, i b i d ( 1 9 8 2 ) , j_04, 8 7 2 . S.D. Burke, C.W. Murtishaw and J.O. Saunders, Tetrahedron L e t t . ( 1 9 8 3 ) , 2 4 , 2 9 4 9 . S.D. Burke, C.W. Murtishaw J.O. Saunders and M.S. Dike, J . Am. Chem. Soc. ( 1 9 8 4 ) , 106, 4 5 5 8 . (e) K. Takeda, Y. Shimono and E. Y o s h i i , i b i d ( 1 9 8 3 ) , 105 , 5 6 3 . ( f ) A.S. 173 K e n d e , B . R o t h , P . J . S a n f i l i p p o a n d T . J . B l a c k l o c k , i b i d ( 1 9 8 2 ) , H ) 4 , 5 8 0 8 . ( g ) R . H . S c h l e s s i n g e r , J . L . W o o d , A . J . P o s s , R . A . N u g e n t a n d W . H . P a r s o n s , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 3 ) , 4 8 , 1 1 4 6 . ( h ) J . M . D e n w a n c k l e , F . Z u t t e r m a n a n d M . V a n d e w a l l e , T e t r a h e d r o n ( 1 9 8 3 ) , 3 9 , 3 2 3 5 . ( i ) P . A . W e n d e r a n d D . J . W o l a n i n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 5 ) , 5 0 , 4 4 1 8 . ( j ) R . L . F u n k a n d M . M . A b e l m a n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 6 ) , 5 _ , 3 2 4 7 . 1 0 . C . C u p a s , W . E . W a t t s a n d P . v o n R . S c h l e y e r , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 6 4 ) , J_3, 2 5 0 3 . 1 1 . J . M . B r o w n , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 6 5 ) , 2 2 6 . 1 2 . J . E . B a l d w i n a n d K . E . G i l b e r t , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 6 ) , 9 8 , 8 2 8 3 . 1 3 . J . M . B r o w n , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 6 7 ) , 6 3 8 . 1 4 . G . W . K l u m p p , J . W . F . K . B a r n i c k , A . H . V e e f k i n d a n d F . B i c k e l h a u p t , R e e l . T r a v . C h i m . P a y s - B a s ( 1 9 6 9 ) , 8 8 , 7 6 6 . B . C . C . C a n t e l l o , J . M . M e l l o r a n d G . S c h o l e s , J . C h e m . S o c . ( C ) ( 1 9 7 1 ) , 2 9 1 5 . 1 5 . E . P i e r s a n d E . H . R u e d i g e r , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 0 ) , 4 5 , 1 9 7 5 . 1 6 . E . P i e r s , E . H . R u e d i g e r a n d G . L . J u n g , C a n . J . C h e m . ( 1 9 8 7 ) , 6 5 , i n p r e s s . 1 7 . S . N . H u c k i n a n d L . W e i l e r , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 4 ) , 9 6 , 1 0 8 2 . 1 8 . T . H u d l i c k y , F . J . K o s z y k , T . M . K u t c h a n a n d J . P . S h e t h , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 0 ) , 4_5, 5 0 2 0 . S e e a l s o : T . H u d l i c k y , J . P . S h e t h , V . G e e a n d D . B a r n v o s , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 9 ) , 2 0 , 4 8 8 9 . T . H u d l i c k y a n d J . P . S h e t h , i b i d ( 1 9 7 9 ) , 2 0 , 2 6 6 7 . 1 9 . F o r r e v i e w s o n t h i s v a l u a b l e s y n t h e t i c m e t h o d , s e e : D . J . C l i v e , A l d r i c h i m i c a A c t a ( 1 9 7 8 ) , _ , 4 3 . I d e m , T e t r a h e d r o n ( 1 9 7 8 ) , 3 4 , 1 0 4 9 . H . J . R i e c h , A c c . C h e m . R e s . ( 1 9 7 9 ) , V 2 , 2 2 . 2 0 . E . P i e r s , G . L . J u n g a n d N . M o s s , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 4 ) , 2 5 , 3 9 5 9 . 2 1 . G . L . J u n g , P h . D . t h e s i s , U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , 1 9 8 5 . 2 2 . H . J . R i e c h , J . M . R e n g a a n d I . L . R i e c h , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 5 ) , 9 7 , 5 4 3 4 . 2 3 . Y K i t a , J . S e g a w a , J . H a r u t a , H . Y a s u d a a n d Y . T a m u r a , J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 ( 1 9 8 2 ) , 1 0 9 9 . 174 2 4 . N . M o s s , P h . D . t h e s i s , U n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , 1 9 8 5 . 2 5 . H . C . B r o w n a n d W . J . H a m m a r , T e t r a h e d r o n ( 1 9 7 8 ) , 3 4 , 3 4 0 5 . 2 6 . G . K u b i a k , J . M . C o o k a n d U . W i e s s , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 4 ) , 4 9 , 5 6 1 . 2 7 . K . B . S h a r p l e s s a n d R . F . L a u e r , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 3 ) , 9 5 , 2 6 9 7 . 2 8 . N . H . A n d e r s o n a n d M . S . F a l c o n e , C h e m . a n d I n d . ( 1 9 7 1 ) , 6 2 . 2 9 . L . M . J a c k m a n a n d S . S t e r n h e l l , " A p p l i c a t i o n s o f N u c l e a r M a g n e t i c R e s o n a n c e S p e c t r o s c o p y i n O r g a n i c C h e m i s t r y . " , 2 n d . e d . . P e r g a m m o n P r e s s , L o n d o n , 1 9 6 9 . p p 2 8 1 . 3 0 . I d e m , i b i d , p p 3 1 6 . 3 1 . N . H . A n d e r s o n , S . E . S m i t h a n d Y . O h t a , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 7 3 ) , 4 4 7 . 3 2 . P . J . C a r r o l , E . L . G h i s a l b e r t i a n d D . E . R a l p h , P h y t o -c h e m i s t r y ( 1 9 7 6 ) , JJ5, 7 7 7 . 3 3 . L . P i o v e t t i a n d A . D i a r a , P h y t o c h e m i s t r y ( 1 9 7 7 ) , J_6, 1 0 3 . L . P i o v e t t i , C . F r a n c i s c o , G . P a u l y , 0 . B e n c h a b a n e , C . B e r n a r d - D a g a n a n d A . D i a r a , i b i d ( 1 9 8 1 ) , 2 0 , 1 2 9 9 . 3 4 . R . N . G a n g u l y , G . K . T r i v e d i a n d S . C . B a t t a c h a r y y a , I n d i a n J . C h e m ( 1 9 7 8 ) , J j S B , 2 0 . 3 5 . T . N a k a n i s h i , E . Y a m a g a t a , K . Y o n e d a a n d I . M i u r a , P h y t o c h e m i s t r y ( 1 9 8 1 ) , 2 0 , 1 5 9 7 . 3 6 . J . W o l i n s k y a n d D . C h a n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 6 5 ) , 3 0 , 4 1 . N . M a r x a n d L . R . N o r m a n , i b i d ( 1 9 7 5 ) , 4 0 , 1 6 0 2 . 3 7 . S . W a r r e n , " O r g a n i c S y n t h e s i s : T h e D i s c o n n e c t i o n A p p r o a c h . " , J o h n W i l e y a n d S o n s , L o n d o n , 1 9 8 1 . A n e x c e l l e n t d e s c r i p t i o n o f r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s a p p l i e d t o a s y n t h e t i c t a r g e t i s g i v e n i n ; E . J . C o r e y , M . O h n o , R . B . M i t r a a n d P . A . V a t a k e n c h e r r y , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 6 4 ) , 8 6 , 4 7 8 . 3 8 . M . K o r a c h , D . R . N i e l s o n a n d W . H . R i d e o u t , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 6 0 ) , 8 2 , 4 3 2 8 . 3 9 . J . K . C r a n d a l l , D . B . B a k e r , R . A . C o l y e r , R . J . W a t k i n s a n d J . P . A r r i n g t o n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 6 8 ) , 3 3 , 4 2 3 . 4 0 . T . W . G r e e n , " P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s . " J o h n W i l e y a n d S o n s , New Y o r k , 1 9 8 1 . 4 1 . E . J . C o r e y a n d A . L . V e n k a t s w a r l u , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 2 ) , 9 4 , 6 1 9 0 . 4 2 . S . L P a t t a n d J . N . S h o o l e r y , J . M a g . R e s . ( 1 9 8 2 ) , 4 6 , 5 3 5 . 4 3 . M . M a k o s z a a n d M . F e d o r y n s k i , S y n t h . C o m m . ( 1 9 7 3 ) , 3 0 5 ; M . M a k o s z a a n d M . W a w r z y n i e w i c z , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 6 9 ) 4 6 5 9 . 4 4 . F o r a r e v i e w o f t h e p r i n c i p l e s o f p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s i s a n d i t s a p p l i c a t i o n s t o o r g a n i c c h e m i s t r y , s e e : W . P . W e b e r a n d G . W . G o k e l , " P h a s e T r a n s f e r C a t a l y s i s i n O r g a n i c S y n t h e s i s " S p r i n g e r V e r l a g , 1 9 7 7 . 4 5 . W . C . S t i l l , M . K a h n , A . M i t r a , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 8 ) , 4 3 , 2 9 2 3 . 4 6 . A . R . M a x w e l l , P h . D . t h e s i s , u n i v e r s i t y o f B r i t i s h C o l u m b i a , 1 9 8 3 : W. v o n D o e r i n g a n d A . K . H o f f m a n , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 5 4 ) , 7 6 , 6 1 6 2 . 4 7 . D . G . L i n d s a y a n d C . B . R e e s e , T e t r a h e d r o n ( 1 9 6 5 ) , 2 1 , 1 6 7 3 . 4 8 . E . P i e r s a n d J . E . S h a w , U n p u b l i s h e d r e s u l t s . 4 9 . R e f e r e n c e 2 9 , p p 1 5 1 . 5 0 . K . H o f m a n n , S . O r o c h e n a , S . M . S a x a n d G . A . J e f f e r y , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 5 9 ) , 8J_, 9 9 2 . 5 1 . D . S e y f e r t h , H . Y a m a s a k i a n d D . L . A l l e s t o n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 6 3 ) , 2 8 , 7 0 3 . 5 2 . E . P i e r s a n d A . R . M a x w e l l , C a n . J . C h e m . ( 1 9 8 4 ) , 6 2 , 2 3 9 2 . E . P i e r s , A . R . M a x w e l l a n d N . M o s s , i b i d ( 1 9 8 5 ) , 6 3 , 5 5 5 . E . P i e r s , I. N a g a k u r a a n d J . E . S h a w , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 8 ) 4 3 , 3 4 3 1 . 5 3 . D . S e y f e r t h a n d R . L . L a m b e r t J r . , J . O r g a n o m e t . C h e m ( 1 9 7 3 ) , 5 5 C 5 3 . D . S e y f e r t h , R . L . L a m b e r t J r . a n d M . M a s s o l , I b i d ( 1 9 7 5 ) 8 8 , 2 5 5 . 5 4 . K . K i t a t a n i , T . H i y a m a a n d H . N o z a k i , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 5 ) 9 7 , 9 4 9 . 5 5 . R e f e r e n c e 2 9 , p p 2 8 6 . 5 6 . ( a ) A . F . K l u g e , K . G U n t c h a n d J . H . F r i e d , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 2 ) , 9_4, 7 8 2 7 . ( b ) K . F u j i , S . N a k a n o a n d E . F u j i t a , S y n t h e s i s ( 1 9 7 5 ) , 2 7 6 . ( c ) T . T a k a h a s h i a n d G . S t o r k , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 6 ) , 9 9 , 1 2 7 5 . 5 7 . C . C . W h i t n e y a n d G . Z w e i f e l , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 6 7 ) , 8 9 , 2 7 5 3 . 5 8 . W. L e w i s a n d G . Z w e i f e l , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 8 ) , 4 3 , 2 7 3 9 . R . E . M u r r a y , H . P . O n a n d G . Z w e i f e l , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 1 ) , 4 6 , 1 2 9 2 . H . P . O n , W. L e w i s a n d G . Z w e i f e l , S y n t h e s i s ( 1 9 8 1 ) , 9 9 9 . 5 9 . D . W . H a r t a n d J . S c h w a r t z , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 4 ) , 9 6 , 8 1 1 5 . D . W . H a r t , T . F . B l a c k b u r n a n d J . S c h w a r t z , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 5 ) , 9 7 , 6 7 9 . T . F . B l a c k b u r n , J . A . L a b i n g e r a n d J . S c h w a r t z , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 5 ) , 3 0 4 1 . J . A . L a b i n g e r , D . W . H a r t , W . E . S e i b e r t I I I a n d J . S c h w a r t z , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 5 ) , 9 7 , 3 8 5 1 . D . B . C a r r a n d J . S c h w a r t z , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 9 ) , 1 0 1 , 3 5 2 1 . 6 0 . T h e u s e o f z i r c o n i u m c o m p o u n d s i n o r g a n i c s y n t h e s i s h a s b e e n r e v i e w e d . E . N e g i s h i , P u r e a n d A p p l . C h e m . ( 1 9 8 1 ) , 5 3 , 2 3 3 3 . E . N e g i s h i a n d T . T a k a h a s h i , A l d r i c h i m i c a A c t a TT985), _ _ 8 , 31 . 6 1 . P . C . W a i l e s , H . W e i g o l d a n d A . P . B e l l , J . O r g a n o m e t . C h e m . ( 1 9 7 1 ) , 2 7 , 3 7 3 . 6 2 . J . A . M i l l e r , T . Y o s h i d a a n d E . N e g i s h i , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 4 ) , 2 5 , 3 4 0 7 . 6 3 . J . A . L a b i n g e r a n d J . S c h w a r t z , A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g . ( 1 9 7 6 ) , J_5, 3 3 3 . D o u b l y m e t a l l a t e d a l k y l d e r i v a t i v e s a r e k n o w n , s e e r e f e r e n c e 6 1 . 6 4 . P . C . W a i l e s , H . W e i g o l d a n d B . K a u t z n e r , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 6 9 ) , 1 1 0 5 . 6 5 . E . P i e r s a n d M . J e a n , u n p u b l i s h e d w o r k . E . P i e r s a n d R . T S k e r l j , u n p u b l i s h e d w o r k . 6 6 . C E . R u s s e l l a n d L . S . H e g e d u s , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 8 3 ) , 1 0 5 , 9 4 3 . M a n y o t h e r r e f e r e n c e s t o t h e u s e o f p a l l a d i u m ( O ) c a t a l y z e d c o u p l i n g r e a c t i o n s e x i s t i n t h e l i t e r a t u r e . S e e r e f e r e n c e s 2 - 11 i n H e g e d u s ' p a p e r . 6 7 . J . M a r c h , " A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y " , 3 r d . e d . J . W i l e y a n d S o n s , New Y o r k . 1 9 8 6 . p p 6 9 1 . 6 8 . J . W S u g g s a n d E . J . C o r e y , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 5 ) , 2 6 4 7 . 1 7 7 6 9 . R . M . S i l v e r s t e i n , G . C . B a s s l e r a n d T . C . M o r r i l l , " S p e c t r o m e t r i c I d e n t i f i c a t i o n o f O r g a n i c C o m p o u n d s . " 4 t h . e d . J . W i l e y a n d S o n s , New Y o r k . 1 9 8 1 . p p . 1 2 2 . 7 0 . M . W . R a t h k e a n d D . S u l l i v a n , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 2 ) , 4 2 4 9 . J . L . H e r r m a n n , G . R . K i e c z y k o w s k i a n d R . H . S c h l e s s i n g e r , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 3 ) , 2 4 3 3 . 7 1 . D . H . H u a , C . R u c k e r , H . C h o a n d E . J . C o r e y , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 1 ) , 2 2 , 3 4 5 5 . 7 2 . E . P i e r s a n d M . J e a n , u n p u b l i s h e d r e s u l t s . 7 3 . R . D . R i e k e , S . E . B a l e s , P . M . H u n d a l l a n d G . S . P o i n d e x t e r , O r g a n i c S y n t h e s i s , 5 9 , 8 5 . 7 4 . R . D . R i e k e a n d S . E . B a l e s , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 7 3 ) , 8 7 9 . 7 5 . E . P . K l u n d i g a n d C . P e r r e t , H e l v . C h i m . A c t a . ( 1 9 8 1 ) , 6 4 , 2 6 0 2 . 7 6 . A r e v i e w o f t h e p r o c e d u r e s f o r p r e p a r i n g a c t i v a t e d m a g n e s i u m h a s b e e n c o m p i l e d . Y - H . L a i , S y n t h e s i s ( 1 9 8 1 ) , 5 8 5 . 7 7 . ( a ) W. O p p o l z e r , E . P . K l u n d i g , P . M . B i s h o p a n d C . P e r r e t , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 2 ) , 2 3 , 3 9 0 1 . ( b ) W. O p p o l z e r a n d P . S c h n e i d e r , i b i d ( 1 9 8 4 ) , 2 5 , 3 3 0 5 . 7 8 . R . D . R i e k e a n d P . M . H u n d a l l , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 7 2 ) , 9 4 , 7 1 7 8 . 7 9 . R . D . R i e k e a n d S . E . B a l e s , i b i d ( 1 9 7 4 ) , 9 6 , 1 7 7 5 . 8 0 . R . T . A r n o l d a n d S . T . K u l e n o v i c , S y n t h . C o m m . ( 1 9 7 7 ) , 7 , 2 2 3 . 8 1 . R . D . R i e k e , P . T - J . L i , T . P . B u r n s a n d S . T . U h m , J . O r g . C h e m , ( 1 9 8 1 ) , 4 6 , 4 3 2 4 . 8 2 . T e t r a k i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) p a l l a d i u m ( O ) h a s b e e n u s e d t o c o u p l e G r i g n a r d r e a g e n t s w i t h v i n y l i o d i d e s : H . P . D a n g a n d G . L i n s t r u m e l l e , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 7 8 ) , 1 8 , 1 9 1 . " ~ 8 3 . P . K . F r e e m a n a n d L . L . H u t c h i n s o n , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 0 ) , 4 5 , 1 9 2 4 . I d e m , i b i d ( 1 9 8 3 ) , 4 3 , 4 7 0 5 . 8 4 . T h i s m a t e r i a l w a s p r e v i o u s l y p r e p a r e d i n o u r l a b o r a t o r i e s b y D r . J . G r i e r s o n v i a t h e m e t h o d o f C u r t i s a n d A l l r e d : M . D . C u r t i s a n d A . L . A l l r e d , J . A m . C h e m . S o c . ( 1 9 6 5 ) , 8 7 , 2 5 5 4 . 8 5 . J . A . O s b o r n e , F . H . J a r d i n e , F . H . Y o u n g a n d G . W i l k i n s o n , 1 J . C h e m S o c . A ( 1 9 6 6 ) , 1 7 1 1 . 8 6 . B . R . J a m e s , " H o m o g e n e o u s H y d r o g e n a t i o n " J . W i l e y a n d S o n s , New Y o r k , 1 9 7 3 . p p 2 1 1 . 8 7 . E . P i e r s a n d E . H . R u e d i g e r , J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m . ( 1 9 7 9 ) , 1 6 6 . I d e m , C a n . J . C h e m . ( 1 9 8 3 ) , 6 J . , 1 9 8 3 . 8 8 . J . A . O s b o r n e a n d G . W i l k i n s o n , I n o r g . S y n . ( 1 9 6 7 ) , 1 0 , 6 7 . 8 9 . S . H a n e s s i a n , D . D e l o r m e a n d Y . D u f r e s n e , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 4 ) , 2 5 , 2 5 1 5 . 9 0 . Y . G u i n d o n , C . Y o a k i m a n d H . E . M o r t o n , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 3 ) , 2 4 , 3 9 6 9 . I d e m , J . O r g . C h e m . ( 1 9 8 4 ) , 4 9 , 3 9 1 2 . 9 1 . H . M o n t i , G . L e a n d r i , M . K l o s - R i n g u e t a n d C . C o r r i o l , S y n t h . C o m m . ( 1 9 8 3 ) , 1 3 , 1 0 2 1 . 9 2 . I . M . D o w n i e , J . B . H o l m e s a n d J . B . L e e , C h e m . I n d . ( 1 9 6 6 ) , 9 0 0 . J . G . C a l z e d a a n d J . H o o z , O r g . S y n . ( 1 9 7 4 ) , 5 4 , 6 3 . 9 3 . . F o r a d i s c u s s i o n o n t h e a p p l i c a t i o n s o f n . O . e . s e e , E . D . B e c k e r " H i g h R e s o l u t i o n N M R " , A c a d e m i c P r e s s , New Y o r k , 1 9 6 9 . p p . 1 8 0 - 1 8 3 . 9 4 . H . C . B r o w n a n d S . K r i s h n a m u r t h y , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 6 ) , 4J_, 3 0 6 4 . 9 5 . F o r a r e v i e w o n t h e a p p l i c a t i o n s o f D M A P a s a c a t a l y s t s e e , G . H o f l e , W . S t e g l i c h a n d H . V o r b r u g g e n , A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g . ( 1 9 7 8 ) , U _ , 5 6 9 . 9 6 . C . K . H w a n g , W . S . L i a n d K . C . N i c o l a o u , T e t r a h e d r o n L e t t . ( 1 9 8 4 ) , 2 5 , 2 2 9 5 . 9 7 . H . C . B r o w n " O r g a n i c S y n t h e s i s V i a B o r a n e s " J . W i l e y a n d S o n s , New Y o r k , 1 9 7 5 . 9 8 . A . A . M i l l a r d a n d M . W . R a t h k e , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 8 ) , 4 3 , 1 8 3 4 . 9 9 . W . G . K o f r o n a n d L . M . B a c l a w s k i , J . O r g . C h e m . ( 1 9 7 6 ) , 41 1 8 7 9 . 

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