UBC Theses and Dissertations

UBC Theses Logo

UBC Theses and Dissertations

The evaluation of a mobile device to measure ataxia with high altitude exposure Boake, Elliott 2017

Your browser doesn't seem to have a PDF viewer, please download the PDF to view this item.

Item Metadata


24-ubc_2017_february_boake_elliott.pdf [ 1.38MB ]
JSON: 24-1.0340558.json
JSON-LD: 24-1.0340558-ld.json
RDF/XML (Pretty): 24-1.0340558-rdf.xml
RDF/JSON: 24-1.0340558-rdf.json
Turtle: 24-1.0340558-turtle.txt
N-Triples: 24-1.0340558-rdf-ntriples.txt
Original Record: 24-1.0340558-source.json
Full Text

Full Text

	  The	  Evaluation	  of	  a	  Mobile	  Device	  to	  Measure	  Ataxia	  with	  High	  Altitude	  Exposure	  	  by	  Elliott	  Boake	  	  B.Kin.,	  The	  University	  of	  British	  Columbia,	  2014	  	  A	  thesis	  submitted	  in	  partial	  fulfillment	  of	  the	  requirements	  for	  the	  degree	  of	  	  	  MASTER	  OF	  SCIENCE	  in	  	  The	  Faculty	  of	  Graduate	  and	  Postdoctoral	  Studies	  (Kinesiology)	  The	  University	  of	  British	  Columbia	  	  December	  2016	  ©	  Elliott	  Boake,	  2016	  	  	   ii	  Abstract	  To	  our	  knowledge,	  no	  study	  has	  used	  an	  assessment	  of	  ataxia	  and	  a	  finger-­‐tapping	  task	  on	  a	  mobile	  device	  to	  monitor	  acclimatization	  to	  hypoxia.	  This	  research	  evaluated	  the	  utility	  of	  this	  tool	  in	  assessing	  human	  acclimatization	  to	  hypoxia	  while	  monitoring	  the	  development	  of	  acute	  mountain	  sickness	  (AMS).	  	  This	  study	  used	  a	  single-­‐blinded	  repeated-­‐measures	  randomized	  crossover	  design.	  Subjects	  experienced	  a	  familiarization	  trial	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  2000m,	  a	  high	  altitude	  simulating	  4200m	  and	  a	  sham	  condition	  simulating	  250m.	  Measurements	  of	  AMS,	  pulse	  oxygen	  saturation	  and	  performance	  of	  the	  finger-­‐tapping	  task	  were	  completed	  immediately	  prior	  to,	  and	  five	  minutes,	  four	  hours,	  and	  twelve	  hours	  following	  entrance	  to	  the	  chamber.	  Fifteen	  healthy	  male	  and	  female	  subjects	  were	  recruited	  from	  the	  Vancouver	  area.	  Subjects	  were	  between	  the	  ages	  of	  19	  and	  25	  years	  old.	  Subjects	  had	  not	  traveled	  to	  an	  altitude	  of	  3000m	  or	  higher	  in	  the	  three	  months	  prior	  to	  testing.	  Subjects	  were	  excluded	  if	  they	  had	  any	  cardiovascular	  or	  pulmonary	  conditions.	  	  A	  repeated-­‐measures	  ANOVA	  was	  performed	  to	  analyze	  if	  significant	  results	  were	  found	  for	  reaction	  time	  and	  accuracy	  of	  the	  finger-­‐tapping	  task.	  Accuracy	  of	  the	  finger-­‐tapping	  task	  worsened	  over	  the	  exposure	  to	  hypoxia,	  however,	  error	  rate	  and	  response	  time	  were	  not	  affected	  based	  on	  this	  simulated	  altitude	  alone.	  All	  other	  measures,	  including	  symptom	  questionnaires	  and	  pulse	  oxygen	  saturation	  suggest	  that	  these	  subjects	  had	  normal	  responses	  to	  altitude.	  	  Based	  on	  these	  findings,	  it	  appears	  that	  finger-­‐tapping	  tasks	  that	  focus	  on	  measures	  of	  accuracy	  may	  be	  useful	  during	  an	  exposure	  to	  hypoxia.	  	  	   iii	  Preface	  The	  research	  presented	  in	  this	  dissertation	  was	  conducted	  in	  the	  Environmental	  Physiology	  Laboratory	  of	  the	  University	  of	  British	  Columbia	  (UBC).	  UBC’s	  Clinical	  Research	  Ethics	  Board	  (H15-­‐02093)	  approved	  the	  methods	  used	  in	  this	  study.	  A	  manuscript	  of	  this	  work	  has	  not	  yet	  been	  published.	  This	  study	  was	  conducted	  as	  part	  of	  a	  collaboration	  between	  Dr.	  Michael	  Koehle,	  Dr.	  Jean-­‐Sébastien	  Blouin	  and	  Dr.	  Walter	  Karlen.	  Dr.	  Koehle	  was	  the	  principal	  investigator	  of	  this	  work.	  Dr.	  Koehle	  and	  Elliott	  Boake	  developed	  the	  concept	  for	  the	  project.	  Dr.	  Koehle,	  Dr.	  Blouin	  and	  Dr.	  Karlen	  collaborated	  to	  develop	  the	  study	  design	  and	  assisted	  in	  data	  analysis.	  Elliott	  Boake	  was	  solely	  in	  charge	  of	  data	  collection.	   	   	  	   iv	  Table	  of	  Contents	  Abstract	  ..............................................................................................................................	  ii	  Preface	  ...............................................................................................................................	  iii	  Table	  of	  Contents	  ..............................................................................................................	  iv	  List	  of	  Tables	  ......................................................................................................................	  vi	  List	  of	  Figures	  ....................................................................................................................	  vii	  Acknowledgements	  .........................................................................................................	  viii	  Dedications	  ........................................................................................................................	  ix	  Introduction	  ........................................................................................................................	  1	  Acclimatization	  ...............................................................................................................	  1	  Altitude	  Illness	  ............................................................................................................	  3	  Altitude	  Illness	  Treatment	  ..........................................................................................	  5	  Subjective	  Determination	  of	  Acclimatization	  .............................................................	  7	  Objective	  Determination	  of	  Acclimatization	  ..............................................................	  9	  Standing	  Balance	  ..........................................................................................................	  11	  Cognition	  ......................................................................................................................	  21	  Purpose	  and	  Objectives	  ....................................................................................................	  29	  Methods	  ...........................................................................................................................	  30	  Subjects	  ........................................................................................................................	  35	  Sample	  Size	  ...................................................................................................................	  36	  Experimental	  Protocol	  ..................................................................................................	  36	  Statistical	  Analysis	  ............................................................................................................	  39	  Results	  ..............................................................................................................................	  42	  	   v	  Discussion	  .....................................................................................................................	  67	  Introduction	  ..............................................................................................................	  67	  Cardiovascular	  ..........................................................................................................	  68	  Cognition	  ..................................................................................................................	  69	  Balance	  .....................................................................................................................	  75	  Limitations	  ....................................................................................................................	  78	  Future	  Directions	  for	  Developers	  .................................................................................	  81	  Conclusion	  ....................................................................................................................	  82	  References	  ........................................................................................................................	  84	  Appendix	  ...........................................................................................................................	  90	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	   vi	  List	  of	  Tables	  1. Balance	  and	  Acute	  Mountain	  Sickness	  	  .........................................................	  13	  2. Development	  of	  Ataxia	  with	  Hypoxia	  	  ...........................................................	  22	  3. Cross-­‐Over	  Design	  	  .........................................................................................	  37	  4. Lake	  Louise	  Score	  means	  and	  standard	  deviations	  	  .......................................	  42	  5. Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Lake	  Louise	  Score	  	  ....................................	  43	  6. SpO2	  means	  and	  standard	  deviations	  	  ...........................................................	  44	  7. Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  	  .........................	  45	  8. Heart	  Rate	  means	  and	  standard	  deviations	  	  ..................................................	  45	  9. BESS	  Single	  Leg	  Stances	  	  ................................................................................	  47	  10. Significant	  Interaction	  Effects	  for	  BESS	  Single	  Leg	  Stance	  Foam	  Surface	  	  .....	  48	  11. Numeric	  Trail	  Making	  Test	  	  ............................................................................	  49	  12. Coordination	  Test	  Accuracy	  of	  First	  Shape	  	  ...................................................	  50	  13. Coordination	  Test	  Accuracy	  of	  Third	  Shape	  	  ..................................................	  50	  14. First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Response	  Time	  of	  First	  Shape	  	  ..............	  51	  15. First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Accuracy	  of	  Second	  Shape	  	  ...................	  51	  16. Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  	  ....................................................	  53	  17. Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Errors	  in	  Coordination	  Test	  	  .....................	  53	  18. Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  to	  First	  Shape	  in	  Coordination	  Task	  	  ..........................................................................	  55	  19. Response	  Time	  Test	  –	  Reaction	  Time	  	  ...........................................................	  57	  20. Response	  Time	  Test	  –	  Accuracy	  	  ....................................................................	  60	  21. First	  10	  Sets	  of	  Response	  Time	  Test	  –	  Movement	  Time	  	  ...............................	  61	  22. Non-­‐significant	  Pearson	  Correlation	  Assessments	  	  .......................................	  63	  23. Most	  Important	  Statistical	  Findings	  	  ..............................................................	  66	  	  	  	   vii	  List	  of	  Figures	  1. Trail	  Making	  Test	  –	  Numeric	  Version	  	  ............................................................	  32	  2. Trail	  Making	  Test	  –	  Alphanumeric	  Version	  	  ...................................................	  32	  3. Coordination	  Test	  	  .........................................................................................	  34	  4. Response	  Time	  Test	  	  ......................................................................................	  34	  5. Timeline	  of	  Measurements	  	  ...........................................................................	  38	  6. Lake	  Louise	  Score	  over	  time	  and	  condition	  	  ..................................................	  43	  7. Pulse	  Oxygen	  Saturation	  over	  time	  and	  condition	  	  .......................................	  44	  8. Heart	  Rate	  over	  time	  and	  condition	  	  .............................................................	  46	  9. BESS	  Single	  Leg	  Stance	  on	  Firm	  Surface	  	  ........................................................	  47	  10. BESS	  Single	  Leg	  Stance	  on	  Foam	  Surface	  	  ......................................................	  48	  11. First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Accuracy	  of	  Second	  Shape	  	  ...................	  52	  12. Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  grouped	  by	  condition	  	  ................	  53	  13. Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  grouped	  by	  sleep	  quality	  	  ...........	  54	  14. Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  grouped	  by	  sleep	  quality	  	  ...........	  54	  15. Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  of	  the	  First	  Shape	  grouped	  by	  sleep	  quality	  	  .......................................................................................................................	  55	  16. Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  of	  the	  First	  Shape	  grouped	  by	  sleep	  quality	  	  .......................................................................................................................	  56	  17. Response	  Time	  Test	  –	  Reaction	  Time	  	  ...........................................................	  57	  18. Response	  Time	  Test	  –	  Movement	  Time	  	  ........................................................	  58	  19. Response	  Time	  Test	  –	  Response	  Time	  	  ..........................................................	  59	  20. Response	  Time	  Test	  –	  Accuracy	  	  ....................................................................	  60	  21. First	  10	  Sets	  of	  Response	  Time	  Test	  –	  Movement	  Time	  	  ...............................	  62	  22. ROC	  curve	  for	  LLS	  and	  log	  transformation	  of	  response	  time	  to	  first	  shape	  	  ..	  64	  23. ROC	  curve	  for	  LLS	  and	  change	  in	  response	  time	  to	  first	  shape	  from	  baseline	  65	  	   viii	  Acknowledgements	  	  First	  and	  foremost	  I	  would	  like	  to	  thank	  my	  supervisor,	  Michael	  Koehle.	  Dr.	  Koehle	  has	  been	  supportive	  far	  beyond	  this	  project	  alone.	  His	  guidance	  and	  mentorship	  from	  my	  undergraduate	  degree	  was	  the	  reason	  I	  chose	  to	  pursue	  a	  Master	  of	  Science.	  Dr.	  Koehle	  has	  shaped	  who	  I	  am	  today	  and	  who	  I	  will	  become.	  I	  would	  like	  to	  thank	  my	  committee	  members	  Dr.	  Blouin	  and	  Dr.	  Karlen.	  Dr.	  Blouin’s	  knowledge	  of	  sensory-­‐motor	  physiology	  and	  statistics	  contributed	  immensely	  to	  this	  project.	  Dr.	  Karlen	  led	  the	  initial	  capstone	  team	  to	  develop	  this	  app.	  To	  that	  extent	  Dr.	  Karlen	  was	  pivotal	  throughout	  the	  project	  when	  it	  came	  to	  the	  technical	  aspects	  of	  the	  application.	  	  I	  also	  received	  support	  from	  many	  of	  my	  peers	  throughout	  this	  process	  who	  helped	  me	  move	  through	  various	  hurdles.	  Additionally	  this	  research	  would	  not	  have	  been	  possible	  without	  the	  generous	  time	  volunteered	  by	  my	  research	  assistants	  and	  of	  course	  the	  participation	  of	  our	  subjects.	  	  I	  would	  finally	  like	  to	  thank	  all	  my	  friends	  and	  both	  of	  my	  families,	  Boake	  and	  Browne	  for	  sharing	  this	  experience	  with	  me.	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	   ix	  Dedications	  I	  would	  like	  to	  dedicate	  this	  dissertation	  to	  those	  who	  have	  been	  influential	  in	  my	  life.	  Lise	  and	  Stephen	  are	  my	  friends	  and	  parents	  they	  have	  always	  been	  supportive	  and	  available	  to	  help	  me	  make	  the	  big	  decisions	  in	  my	  life.	  They	  have	  taught	  me	  how	  to	  enjoy	  the	  world	  and	  how	  to	  work	  hard.	  	  	   1	  Introduction	  Acclimatization	  	   As	  altitude	  increases,	  the	  availability	  of	  oxygen	  decreases.	  The	  decrease	  in	  ambient	  partial	  pressure	  of	  oxygen	  is	  mirrored	  by	  a	  fall	  of	  inspired	  oxygen	  (Imray,	  Booth,	  Wright,	  &	  Bradwell,	  2011).	  The	  body	  makes	  physiological	  adjustments	  to	  hypoxia	  with	  a	  process	  called	  acclimatization.	  Not	  all	  individuals	  will	  acclimatize	  at	  the	  same	  rate	  or	  to	  the	  same	  degree.	  Failure	  to	  acclimatize	  to	  hypoxia	  marks	  the	  onset	  of	  altitude	  illness.	  The	  rate	  of	  ascent	  and	  absolute	  altitude	  are	  equally	  important	  in	  determining	  an	  individual’s	  ability	  to	  acclimatize	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  An	  individual	  who	  has	  acclimatized	  to	  a	  certain	  elevation	  above	  sea	  level	  might	  be	  able	  to	  continue	  to	  ascend	  without	  symptoms.	  On	  the	  contrary,	  an	  individual	  ascending	  much	  more	  rapidly,	  exposed	  to	  lower	  elevation	  may	  develop	  severe	  altitude	  illness.	  	  	   The	  goal	  of	  acclimatization	  is	  to	  maintain	  homeostatic	  levels	  of	  oxygen	  supply	  to	  tissues	  and	  organs	  of	  the	  body	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  During	  an	  acute	  exposure	  to	  hypoxia,	  ventilation	  and	  heart	  rate	  will	  increase	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  In	  hypoxic	  exposures	  lasting	  longer	  than	  24	  hours,	  plasma	  volume	  is	  reduced,	  presumably	  to	  increase	  its	  oxygen	  carrying	  capacity	  by	  volume	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  A	  continued	  increase	  in	  ventilation	  has	  been	  seen	  up	  to	  14	  days	  after	  the	  initial	  exposure	  to	  hypoxia	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  This	  continued	  increase	  in	  ventilation,	  which	  increases	  arterial	  oxygen	  saturation	  during	  the	  first	  two	  weeks,	  is	  attributed	  to	  an	  increased	  sensitivity	  of	  peripheral	  chemoreceptors	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  Peripheral	  chemoreceptors	  include	  	   2	  the	  aortic	  and	  carotid	  bodies,	  which	  are	  found	  in	  the	  arch	  of	  the	  aorta	  and	  in	  the	  wall	  of	  the	  left	  and	  right	  common	  carotid	  artery	  respectively	  (McArdle,	  Katch,	  &	  Katch,	  2007;	  Tortora	  &	  Derrickson,	  2009).	  Peripheral	  chemoreceptors	  respond	  to	  hemodynamic	  changes	  in	  oxygen,	  carbon	  dioxide	  and	  pH	  (McArdle,	  Katch,	  &	  Katch,	  2007;	  Tortora	  &	  Derrickson,	  2009).	  Fluctuations	  in	  arterial	  oxygen	  saturation	  (SaO2)	  can	  be	  monitored	  using	  a	  pulse	  oximeter,	  which	  estimates	  SaO2	  and	  heart	  rate.	  A	  significant	  amount	  of	  research	  has	  been	  conducted	  to	  identify	  risk	  factors	  that	  are	  associated	  with	  an	  increased	  likelihood	  of	  poor	  acclimatization	  to	  hypoxia.	  However	  much	  of	  the	  research	  is	  mixed	  whether	  factors	  such	  as	  sex,	  history	  of	  smoking,	  physical	  fitness,	  and	  body	  mass	  index	  have	  predictive	  capacity	  for	  the	  development	  of	  altitude	  illness	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001;	  Mahomed	  et	  al.,	  2016;	  Wagner	  et	  al.,	  2006;	  Vinnikov,	  Brimkulov,	  &	  Blanc,	  2015;	  Wu	  et	  al.,	  2015).	  Resident	  altitude,	  history	  of	  altitude	  illness,	  and	  age,	  on	  the	  other	  hand,	  have	  been	  shown	  to	  be	  predictors	  of	  acclimatization	  (Honigman	  et	  al.,	  1993;	  Wagner	  et	  al.,	  2006).	  Permanent	  residents	  from	  altitudes	  below	  900	  m	  have	  been	  found	  to	  be	  3.5	  times	  more	  likely	  to	  acclimatize	  poorly	  to	  high	  altitude	  when	  compared	  to	  residents	  from	  altitudes	  above	  900	  m	  (Honigman	  et	  al.,	  1993).	  Individuals	  who	  have	  previously	  experienced	  AMS	  were	  twice	  as	  likely	  to	  develop	  it	  again	  (Leichtfried	  et	  al.,	  2015;	  Mandolesi	  et	  al.,	  2014;	  Schneider,	  Bernasch,	  Weymann,	  Holle,	  &	  Bärtsch,	  2002;	  Wagner	  et	  al.,	  2006;	  Wagner,	  Teramoto,	  Knott,	  &	  Fry,	  2012).	  It	  is	  believed	  that	  with	  increasing	  age	  there	  is	  decreasing	  brain	  size.	  Researchers	  who	  evaluated	  total	  brain	  volume	  change	  over	  a	  2	  year	  period	  in	  199	  middle	  aged	  (38.1-­‐82.9	  years)	  subjects	  found	  a	  atrophy	  rate	  of	  0.23%	  per	  year	  (Takao,	  Hayashi,	  &	  Ohtomo,	  	   3	  2012).	  Brain	  atrophy	  in	  older	  individuals	  allows	  for	  greater	  amount	  of	  brain	  swelling	  before	  leading	  to	  impaired	  cognitive	  function	  (Wagner	  et	  al.,	  2006).	  Due	  to	  an	  increased	  capacity	  for	  brain	  swelling	  those	  individuals	  who	  are	  older	  tend	  to	  acclimatize	  at	  a	  faster	  rate	  than	  their	  younger	  counterparts.	  However,	  this	  has	  been	  disputed	  by	  research	  that	  found	  no	  significant	  difference	  in	  age	  between	  those	  subjects	  who	  do	  develop	  AMS	  and	  those	  who	  do	  not	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012a;	  Richalet	  &	  Lhuissier,	  2015).	  Altitude	  Illness	  Insufficient	  acclimatization	  to	  altitude	  can	  lead	  to	  the	  development	  of	  altitude	  illness.	  High	  altitude	  illness	  manifests	  in	  a	  variety	  of	  conditions	  and	  severities.	  Most	  illnesses	  associated	  with	  hypoxia	  affect	  the	  brain,	  these	  conditions	  are	  referred	  to	  as	  cerebral	  altitude	  illness.	  However	  pulmonary	  edema	  may	  also	  develop	  due	  to	  hypoxic	  exposure.	  The	  spectrum	  of	  altitude	  illnesses	  associated	  with	  cerebral	  effects	  includes	  acute	  mountain	  sickness	  (AMS)	  and	  high	  altitude	  cerebral	  edema	  (Basnyat,	  2005).	  High	  altitude	  pulmonary	  edema	  is	  a	  form	  of	  altitude	  illness	  associated	  with	  fluid	  leakage	  in	  the	  lungs.	  Cerebral	  altitude	  illness	  is	  characterized	  by	  non-­‐specific	  symptoms,	  such	  as,	  headache,	  gastrointestinal	  upset,	  dizziness,	  insomnia	  and	  fatigue.	  Subjective	  measures	  are	  commonly	  used	  to	  monitor	  acclimatization,	  however,	  objective	  measures	  of	  the	  development	  of	  altitude	  illness	  are	  useful	  as	  they	  may	  help	  to	  rule	  out	  the	  diagnosis	  of	  other	  conditions	  commonly	  mistaken	  for	  altitude	  illness	  such	  as	  alcohol	  hangover,	  carbon	  monoxide	  poisoning,	  dehydration	  or	  subarachnoid	  hemorrhage	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b;	  Van	  Roo,	  Lazio,	  Pesce,	  Malik,	  &	  Courtney,	  2011).	  	  	  	   4	  Acute	  mountain	  sickness	  typically	  develops	  after	  6	  to	  12	  hours	  of	  exposure	  to	  an	  altitude	  of	  2500m	  or	  higher	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001;	  Imray	  et	  al.,	  2011).	  The	  prevalence	  of	  AMS	  is	  between	  10-­‐42%	  at	  an	  altitude	  of	  3000m	  but	  increases	  to	  40-­‐60%	  at	  4000m	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008;	  Hackett	  &	  Roach,	  2001;	  Mairer,	  Wille,	  &	  Burtscher,	  2010;	  Wilson,	  Newman,	  &	  Imray,	  2009).	  Acute	  mountain	  sickness	  is	  characterized	  as	  a	  collection	  of	  non-­‐specific	  symptoms,	  such	  as,	  headache,	  loss	  of	  appetite,	  nausea,	  insomnia,	  dizziness,	  and	  peripheral	  edema	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  The	  non-­‐specific	  nature	  of	  this	  condition	  can	  make	  it	  difficult	  to	  differentiate	  from	  other	  possible	  conditions.	  Conditions	  such	  as	  acute	  psychosis,	  arteriovenous	  malformation,	  brain	  tumour,	  carbon	  monoxide	  poisoning,	  central	  nervous	  system	  infection,	  dehydration,	  diabetic	  ketoacidosis,	  exhaustion,	  hangover,	  hypoglycemia,	  hyponatremia,	  ingestion	  of	  toxins,	  drugs	  or	  alcohol,	  migraine,	  seizure,	  stroke,	  transient	  ischemic	  attack,	  as	  well	  as	  viral	  or	  bacterial	  infection	  have	  all	  been	  mistakenly	  diagnosed	  as	  AMS	  in	  the	  past	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001).	  	  High	  altitude	  cerebral	  edema	  is	  considered	  end-­‐stage	  AMS	  and	  typically	  develops	  after	  24	  hours	  or	  more	  of	  AMS	  (Fiore,	  Hall,	  &	  Shoja,	  2010;	  Hackett	  &	  Roach,	  2001).	  More	  severe	  than	  AMS,	  high	  altitude	  cerebral	  edema	  is	  characterized	  by	  ataxia,	  altered	  mental	  status,	  clouded	  consciousness,	  impaired	  mental	  capacity,	  drowsiness,	  stupor,	  and	  neurological	  dysfunction	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008;	  Imray	  et	  al.,	  2011).	  High	  altitude	  cerebral	  edema	  is	  much	  less	  prevalent	  at	  altitudes	  of	  4000m	  (seen	  in	  1%	  of	  individuals)	  when	  compared	  with	  AMS	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  	  	   5	  	   While	  AMS	  and	  high	  altitude	  cerebral	  edema	  occur	  along	  a	  continuum	  of	  conditions	  associated	  with	  poor	  acclimatization	  to	  hypoxia,	  high	  altitude	  pulmonary	  edema	  is	  associated	  with	  poor	  acclimatization	  unrelated	  to	  cerebral	  dysfunction.	  AMS	  is	  not	  a	  prerequisite	  for	  high	  altitude	  pulmonary	  edema	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  High	  altitude	  pulmonary	  edema	  is	  caused	  by	  an	  increase	  in	  pulmonary	  vasoconstriction	  leading	  to	  increased	  pulmonary	  capillary	  pressure	  (Bärtsch,	  Mairbäurl,	  Maggiorini,	  &	  Swenson,	  2005;	  Fiore	  et	  al.,	  2010).	  Increased	  pulmonary	  capillary	  pressure	  causes	  fluid	  leakage	  into	  the	  alveoli	  and	  interstitial	  space	  impairing	  gas	  exchange	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  High	  altitude	  pulmonary	  edema	  rarely	  occurs	  at	  altitudes	  below	  3000	  m	  above	  sea	  level	  and	  typically	  develops	  after	  2-­‐5	  days	  of	  altitude	  exposure	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  In	  the	  early	  stages	  of	  high	  altitude	  pulmonary	  edema,	  individuals	  will	  experience	  decreased	  exercise	  capacity,	  cough,	  and	  dyspnea,	  which	  is	  defined	  as	  painful	  or	  labored	  breathing	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008).	  As	  the	  condition	  develops	  it	  can	  be	  diagnosed	  by	  dyspnea	  at	  rest,	  cough,	  weakness,	  decreased	  exercise	  performance,	  chest	  tightness,	  and	  at	  least	  two	  of	  the	  following:	  crackles,	  wheezing,	  central	  cyanosis,	  tachypnea	  or	  tachycardia	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  Although	  high	  altitude	  pulmonary	  edema	  is	  very	  serious,	  its	  incidence	  is	  very	  low.	  Approximately	  4%	  of	  individuals	  ascending	  at	  600	  m	  per	  day	  will	  experience	  high	  altitude	  pulmonary	  edema	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  Altitude	  Illness	  Treatment	  Altitude	  illness	  is	  prevalent	  in	  those	  travelling	  to	  high	  altitudes:	  approximately	  25%	  of	  travelers	  to	  Colorado	  ski	  areas,	  50%	  of	  travelers	  to	  the	  Himalaya,	  and	  85%	  of	  those	  who	  fly	  directly	  to	  Everest	  basecamp	  will	  experience	  AMS	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  	   6	  Despite	  its	  high	  prevalence,	  treatment	  of	  altitude	  illness	  is	  relatively	  simple.	  For	  all	  types	  of	  altitude	  illness,	  descent	  remains	  the	  best	  treatment	  (Luks	  et	  al.,	  2010).	  Symptoms	  of	  altitude	  illness	  will	  typically	  resolve	  with	  a	  descent	  of	  300-­‐1000	  m	  (Fiore	  et	  al.,	  2010;	  Hackett	  &	  Roach,	  2001;	  Luks	  et	  al.,	  2010).	  If	  individuals	  with	  altitude	  illness	  are	  in	  an	  area	  with	  a	  medical	  facility,	  the	  use	  of	  supplemental	  oxygen	  and	  pharmacological	  agents	  such	  as	  carbonic	  anhydrase	  inhibitors	  or	  glucocorticoids	  can	  be	  used	  to	  improve	  oxygenation	  and	  rapidly	  relieve	  altitude	  illness	  (Imray	  et	  al.,	  2011;	  Luks	  et	  al.,	  2010).	  	  Acetazolamide,	  a	  carbonic	  anhydrase	  inhibitor,	  causes	  bicarbonate	  diuresis	  by	  way	  of	  renal	  carbonic	  anhydrase	  inhibition	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  Bicarbonate	  diuresis	  results	  in	  mild	  renal	  metabolic	  acidosis,	  which	  stimulates	  ventilation,	  thus	  improving	  oxygenation	  (Basnyat,	  2005;	  Imray	  et	  al.,	  2011;	  Leaf	  &	  Goldfarb,	  2006).	  Acetazolamide	  is	  most	  often	  prescribed	  in	  doses	  between	  125	  mg	  to	  250	  mg	  administered	  one	  to	  two	  times	  per	  day	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  Although	  acetazolamide	  helps	  to	  improve	  acclimatization	  it	  may	  not	  prevent	  altitude	  illness	  if	  ascent	  is	  too	  rapid	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  Carbonic	  anhydrase	  inhibitors	  are	  used	  as	  a	  first	  line	  prevention	  and	  treatment	  against	  AMS	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  Glucocorticoids	  such	  as	  dexamethasone	  are	  believed	  to	  modulate	  sympathetic	  activation,	  reduce	  capillary	  permeability,	  reduce	  the	  release	  of	  proinflammatory	  cytokines,	  and	  lower	  pulmonary	  artery	  pressure	  (Bärtsch	  &	  Swenson,	  2013;	  Eide	  &	  Asplund,	  2012;	  Imray	  et	  al.,	  2011).	  Dexamethasone	  is	  often	  prescribed	  in	  doses	  of	  between	  4	  mg	  to	  8	  mg	  administered	  every	  6	  to	  12	  hours	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  Dexamethasone	  is	  used	  to	  prevent	  and	  treat	  AMS,	  high	  altitude	  cerebral	  edema,	  and	  	   7	  high	  altitude	  pulmonary	  edema,	  however	  the	  potential	  for	  adverse	  effects	  limits	  its	  role	  in	  prevention	  (Bärtsch	  &	  Swenson,	  2013;	  Eide	  &	  Asplund,	  2012;	  Fiore	  et	  al.,	  2010).	  When	  dexamethasone	  is	  used	  as	  prophylaxis,	  it	  can	  cause	  hyperglycemia,	  psychosis,	  as	  well	  as	  suppress	  adrenal	  function	  and	  lead	  to	  glucocorticoid	  toxicity	  (Bärtsch	  &	  Swenson,	  2013;	  Eide	  &	  Asplund,	  2012).	  Additionally,	  since	  it	  does	  not	  directly	  improve	  acclimatization,	  once	  the	  use	  of	  dexamethasone	  is	  initiated,	  cessation	  of	  therapy	  while	  still	  at	  altitude	  can	  cause	  a	  relapse	  of	  altitude	  illness	  (Eide	  &	  Asplund,	  2012).	  	  Supplemental	  oxygen	  and	  pharmacological	  agents	  such	  as	  acetazolamide	  and	  dexamethasone	  should	  be	  used	  to	  improve	  oxygenation	  if	  an	  individual	  is	  developing	  altitude	  illness.	  Treatment	  and	  descent	  from	  altitude	  should	  be	  continued	  until	  the	  individual	  has	  increased	  their	  SpO2	  to	  90%	  or	  greater	  (Luks	  et	  al.,	  2010).	  Further	  ascent	  should	  only	  be	  undertaken	  once	  all	  symptoms	  have	  been	  alleviated	  (Imray	  et	  al.,	  2011).	  	  Subjective	  Determination	  of	  Acclimatization	  Altitude	  illness	  is	  a	  potentially	  life	  threatening	  condition	  that	  often	  occurs	  in	  remote	  locations	  at	  high	  altitude	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001).	  Because	  this	  condition	  typically	  develops	  in	  remote	  areas,	  tools	  have	  been	  developed	  which	  can	  be	  used	  to	  monitor	  the	  development	  of	  altitude	  illness.	  The	  most	  common	  method	  of	  monitoring	  acclimatization	  is	  by	  using	  subjective	  questionnaires	  that	  ask	  the	  subject	  to	  rate	  the	  severity	  of	  commonly	  occurring	  symptoms.	  The	  two	  questionnaires	  most	  often	  used	  are	  the	  Environmental	  Symptom	  Questionnaire	  (ESQ)	  and	  the	  Lake	  Louise	  Score	  (LLS).	  The	  ESQ	  is	  comprised	  of	  a	  list	  of	  eleven	  symptoms,	  which	  include:	  light-­‐headedness,	  	   8	  headache,	  dizziness,	  sensations	  of	  faintness,	  visual	  symptoms,	  coordination,	  weakness,	  nausea,	  appetite,	  sick,	  and	  feeling	  hungover	  (Dellasanta,	  Gaillard,	  Loutan,	  &	  Kayser,	  2007).	  Subjects	  rate	  these	  symptoms	  from	  0	  to	  5	  where	  0	  represents	  the	  absence	  of	  a	  symptom	  and	  5	  represents	  the	  extreme	  presence	  of	  a	  symptom	  (Beidleman,	  Muza,	  Fulco,	  Rock,	  &	  Cymerman,	  2007).	  The	  rating	  for	  each	  symptom	  is	  multiplied	  by	  a	  weighting	  factor	  and	  summed	  (Sampson,	  1983).	  The	  summed	  score	  is	  divided	  by	  a	  predetermined	  denominator	  to	  calculate	  a	  composite	  ESQ	  score	  (Sampson,	  1983).	  Originally	  the	  ESQ	  was	  developed	  with	  67	  questions,	  however,	  Beidleman	  and	  her	  colleagues	  (2007)	  were	  able	  to	  show	  that	  a	  shortened	  11-­‐question	  version	  is	  equally	  as	  accurate	  in	  measuring	  the	  incidence	  of	  acute	  mountain	  sickness.	  The	  most	  commonly	  used	  questionnaire	  for	  assessing	  acclimatization	  to	  high	  altitude	  is	  the	  Lake	  Louise	  Score	  (LLS)	  (Van	  Roo	  et	  al.,	  2011).	  The	  test	  is	  comprised	  of	  only	  5	  symptoms:	  headache,	  fatigue/weakness,	  dizziness/lightheadedness,	  difficulty	  sleeping,	  and	  gastrointestinal	  upset	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  Subjects	  rate	  their	  symptoms	  on	  a	  scale	  from	  0	  to	  3	  where	  0	  represents	  the	  absence	  of	  a	  symptom	  and	  3	  represents	  a	  very	  severe	  symptom	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  A	  subject	  is	  considered	  to	  have	  AMS	  if	  their	  LLS	  exceeds	  3	  in	  the	  presence	  of	  a	  headache	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  In	  an	  effort	  to	  make	  the	  monitoring	  of	  acclimatization	  as	  fast	  and	  accurate	  as	  possible,	  researchers	  have	  tried	  to	  determine	  if	  the	  use	  of	  a	  visual	  analog	  scale	  produces	  similar	  results	  compared	  to	  a	  numerical	  rating	  system.	  A	  visual	  analog	  scale	  presents	  the	  user	  with	  a	  symptom	  and	  a	  blank	  line	  next	  to	  it,	  the	  user	  places	  a	  mark	  along	  the	  line,	  which	  represents	  the	  absence	  of	  a	  symptom	  to	  the	  left	  and	  very	  severe	  symptoms	  to	  the	  	   9	  right.	  Van	  Roo	  and	  colleagues	  (2011)	  determined	  that	  not	  only	  did	  the	  use	  of	  a	  visual	  analog	  scale	  produce	  similar	  results	  to	  the	  standard	  LLS	  it	  also	  allowed	  for	  subjects	  to	  easily	  rate	  changes	  in	  their	  symptom	  severity	  on	  a	  smaller	  time	  scale.	  The	  LLS	  is	  the	  closest	  tool	  we	  have	  to	  a	  gold	  standard.	  Unfortunately	  specific	  sensitivities,	  specificities	  and	  accuracies	  are	  not	  available	  in	  the	  literature	  and	  diagnosis	  of	  acute	  mountain	  sickness	  still	  relies	  on	  the	  best	  judgement	  of	  the	  medical	  professional.	  The	  non-­‐specific	  nature	  of	  many	  of	  the	  commonly	  occurring	  symptoms	  can	  make	  it	  difficult	  to	  rely	  on	  subjective	  questionnaires	  to	  diagnose	  acute	  mountain	  sickness	  with	  good	  certainty.	  It	  is	  common	  for	  poor	  nutrition,	  dehydration,	  impaired	  circulation	  or	  infection	  to	  produce	  similar	  symptoms	  when	  compared	  to	  acute	  mountain	  sickness	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001).	  To	  improve	  the	  correct	  diagnosis	  of	  acute	  mountain	  sickness,	  clinicians	  should	  consider	  using	  more	  objective	  measures	  of	  acclimatization	  in	  conjunction	  with	  subjective	  questionnaires.	  	  Objective	  Determination	  of	  Acclimatization	  Researchers	  have	  made	  use	  of	  heart	  rate	  monitoring	  to	  assess	  the	  degree	  of	  acclimatization.	  O’Connor	  and	  colleagues	  (2004)	  observed	  that	  AMS	  was	  worse	  in	  those	  subjects	  who	  had	  a	  higher	  mean	  heart	  rate	  (O'Connor,	  Dubowitz,	  &	  Bickler,	  2004).	  Specifically,	  subjects	  who	  had	  a	  heart	  rate	  between	  71-­‐80	  bpm	  had	  1.4	  times	  increased	  odds	  of	  developing	  AMS	  compared	  to	  subjects	  who	  had	  a	  heart	  rate	  of	  less	  than	  71	  bpm	  (O'Connor	  et	  al.,	  2004).	  While	  Wagner	  and	  colleagues	  did	  not	  find	  this	  relationship	  between	  heart	  rate	  and	  AMS	  they	  did	  find	  that	  those	  who	  were	  successful	  summiteers	  	   10	  had	  lower	  heart	  rates	  as	  compared	  to	  those	  who	  failed	  to	  reach	  the	  summit	  (Wagner	  et	  al.,	  2012).	  	   Pulse	  oximetry	  is	  another	  tool	  commonly	  used	  to	  objectively	  assess	  acclimatization.	  Pulse	  oximetry	  estimates	  arterial	  hemoglobin	  saturation	  which	  is	  the	  percentage	  of	  hemoglobin	  binding	  sites	  occupied	  by	  oxygen	  at	  any	  given	  time	  (Luks	  &	  Swenson,	  2011).	  Oxygen	  saturation	  changes	  as	  a	  function	  of	  the	  inspired	  partial	  pressure	  of	  oxygen,	  therefore	  with	  increasing	  altitude,	  oxygen	  saturation	  decreases	  (Luks	  &	  Swenson,	  2011).	  Those	  individuals	  who	  are	  able	  to	  maintain	  or	  minimize	  their	  decrease	  of	  SpO2,	  especially	  following	  exercise,	  could	  be	  less	  likely	  to	  develop	  AMS	  (Karinen,	  Peltonen,	  Kähönen,	  &	  Tikkanen,	  2010;	  Mandolesi	  et	  al.,	  2014).	  	  Arterial	  hemoglobin	  saturation	  changes	  with	  exposure	  to	  hypoxia.	  Studies	  have	  shown	  that	  with	  an	  acute	  exposure	  to	  hypoxia,	  oxygen	  saturation	  can	  drop	  by	  up	  to	  5.75%	  per	  1000	  m	  between	  2000	  and	  6000	  m	  (Burtscher	  &	  Flatz,	  2004).	  The	  decline	  in	  pulse	  oxygen	  saturation	  is	  progressive	  and	  explained	  by	  ventilation.	  Ventilation	  abruptly	  increases	  within	  five	  minutes	  of	  hypoxic	  exposure,	  and	  then	  ventilation	  will	  decrease	  for	  30	  minutes	  before	  reaching	  steady	  state	  (Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  This	  process	  is	  referred	  to	  as	  hypoxic	  ventilatory	  decline	  (Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  Pulse	  oxygen	  saturation	  mirrors	  this	  process	  by	  not	  reaching	  steady	  state	  until	  after	  30	  minutes	  (Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  Large	  decreases	  in	  oxyhemoglobin	  within	  an	  hour	  in	  hypoxia	  may	  have	  predictive	  power	  of	  whether	  an	  individual	  is	  likely	  to	  develop	  AMS	  (Imray	  et	  al.,	  2011;	  Karinen	  et	  al.,	  2010;	  Loeppky	  et	  al.,	  2008;	  Mandolesi	  et	  al.,	  2014).	  In	  contrast,	  some	  studies	  have	  	   11	  not	  found	  this	  relationship	  between	  pulse	  oximetry	  and	  AMS	  or	  even	  the	  likelihood	  of	  summit	  success	  (Wagner	  et	  al.,	  2012).	  Standing	  Balance	  	   While	  subjective	  questionnaires	  such	  as	  the	  LLS	  and	  ESQ	  have	  become	  a	  common	  assessment	  tool	  in	  the	  diagnosis	  of	  AMS	  in	  the	  scientific	  literature,	  their	  use	  is	  problematic	  in	  the	  differential	  diagnosis	  of	  other	  possible	  conditions	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  Conditions	  such	  as	  dehydration,	  carbon	  monoxide	  poisoning,	  alcohol	  hangover,	  migraine	  or	  subarachnoid	  hemorrhage	  can	  be	  misdiagnosed	  as	  acute	  mountain	  sickness	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  The	  use	  of	  more	  objective	  evaluations	  associated	  with	  altitude	  illness	  such	  as	  measures	  of	  balance	  can	  help	  rule	  out	  commonly	  mistaken	  pathologies.	  	   Ataxia	  is	  defined	  as	  incoordination	  in	  the	  absence	  of	  significant	  weakness	  and	  results	  from	  disorders	  of	  the	  cerebellum	  or	  cerebellar	  pathways	  (Bird	  et	  al.,	  2011).	  Measurable	  disturbances	  in	  the	  performance	  of	  voluntary	  motor	  actions	  which	  may	  affect	  the	  limbs,	  trunk	  or	  gait	  mark	  the	  development	  of	  ataxia	  (Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005a).	  The	  accepted	  diagnosis	  of	  high	  altitude	  cerebral	  edema	  includes	  neurological	  deficits,	  which	  cause	  ataxia	  and	  lead	  to	  poor	  coordination	  and	  balance.	  The	  literature	  is	  inconclusive	  concerning	  whether	  ataxic	  deficits	  can	  be	  identified	  in	  less	  severe	  forms	  of	  altitude	  illness	  such	  as	  AMS	  (Bärtsch	  &	  Saltin,	  2008;	  Imray	  et	  al.,	  2011).	  If	  ataxia	  is	  present	  in	  AMS	  it	  might	  be	  in	  relation	  to	  hypoxia	  alone	  as	  opposed	  to	  edema.	  	  	  	   12	  	   Literature	  on	  balance	  and	  hypoxia	  can	  be	  grouped	  into	  two	  categories:	  studies	  that	  show	  a	  correlation	  between	  the	  development	  of	  poor	  balance	  and	  acute	  mountain	  sickness	  and	  studies	  that	  show	  no	  correlation	  between	  poor	  balance	  and	  acute	  mountain	  sickness	  (Table	  1).	   13	  	  	  	  Balance	  &	  Hypoxia	  Author	   Intervention	   Result	  Correlated	   Hydren	  et	  al.	  2013	  Examine	  the	  impact	  of	  high	  altitude	  exposure	  on	  balance	  and	  other	  performance	  parameters	  on	  a	  group	  of	  11	  early	  teens	  at	  2828	  m	  for	  6	  days	  Balance	  and	  AMS	  (LLS)	  improved	  over	  3	  through	  6	  days	  of	  exposure	  to	  altitude	  	  Correlated	   Johnson	  et	  al.	  2005a	  AMS	  (LLS)	  and	  balance	  scores	  on	  a	  wobble	  board	  were	  compared	  to	  results	  taken	  at	  altitude	  during	  a	  19	  day	  trek	  (1345,	  1600,	  3300,	  4650,	  and	  5005	  m)	  Subjects	  with	  AMS	  had	  a	  significantly	  greater	  number	  of	  contacts	  (errors)	  on	  the	  wobble	  board	  as	  compared	  to	  those	  without	  AMS	  Correlated	   MacInnis,	  Rupert	  &	  Koehle	  2012	  BESS	  and	  AMS	  (LLS)	  were	  assessed	  at	  4380	  m	  after	  a	  48	  hour	  ascent	  from	  below	  2000	  m	  Subjects	  with	  AMS	  scored	  significantly	  higher	  on	  mBESS	  and	  BESS	  when	  compared	  to	  subjects	  without	  AMS	  Uncorrelated	   Baumgartner,	  Eichenberger,	  &	  Bartsch	  2002	  22	  subjects	  performed	  static	  posturography	  at	  450	  m	  and	  at	  4559	  m	  after	  a	  24	  hour	  ascent	  No	  difference	  in	  ataxia	  between	  subjects	  with	  or	  without	  AMS	  (ESQ)	  Table	  1.	  Balance	  and	  Acute	  Mountain	  Sickness	  	   14	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  Balance	  &	  Hypoxia	  Author	   Intervention	   Result	  	  Uncorrelated	   Cymerman	  et	  al.	  2001	  19	  subjects	  were	  measured	  for	  postural	  stability	  on	  a	  force	  plate	  over	  a	  24	  hour	  continuous	  exposure	  to	  a	  simulated	  4300	  m	  No	  significant	  correlations	  were	  found	  between	  AMS	  (ESQ)	  and	  postural	  stability	  Uncorrelated	  	   	  Johnson	  et	  al.	  2005b	  23	  subjects	  performed	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test	  at	  150	  m	  as	  well	  as	  during	  an	  8	  day	  ascent	  to	  5260	  m	  	  Lack	  of	  a	  correlation	  between	  ataxia	  and	  AMS	  (LLS)	  below	  5260	  m	  Uncorrelated	  	  Baumgartner	  &	  Bartsch	  2002	  Using	  short-­‐term	  oxygen	  inhalation	  to	  assess	  improvements	  in	  static	  posturography	  and	  AMS	  (ESQ)	  of	  20	  subjects	  after	  an	  overnight	  stay	  at	  	  	  	  	  4559	  m	  	  Impairments	  in	  balance	  need	  more	  time	  to	  recover	  when	  compared	  to	  symptoms	  of	  AMS	  Table	  1.	  Balance	  and	  Acute	  Mountain	  Sickness	  	   15	  Hydren	  et	  al.	  (2013)	  followed	  a	  youth	  ski	  camp	  of	  athletes	  from	  below	  450m	  who	  were	  training	  for	  six	  days	  between	  3328	  m	  and	  3802	  m,	  and	  sleeping	  at	  2828	  m.	  Measures	  of	  balance,	  power,	  quickness,	  flexibility,	  strength	  endurance	  and	  VO2max	  were	  assessed	  during	  a	  week-­‐long	  camp.	  Eleven	  athletes	  (mean	  age	  of	  13	  years)	  participated	  in	  the	  study.	  Balance	  was	  measured	  by	  using	  the	  Y-­‐Balance	  Test	  that	  has	  the	  subject	  reach	  for	  a	  maximum	  distance	  with	  one	  leg	  in	  3	  directions	  while	  balancing	  on	  their	  dominant	  foot.	  During	  this	  task	  the	  balance	  foot	  has	  to	  remain	  on	  the	  floor	  and	  hands	  must	  remain	  on	  the	  hips.	  Scores	  are	  given	  by	  a	  sum	  of	  all	  three	  distances	  divided	  by	  leg	  length.	  Y-­‐Balance	  improved	  on	  day	  3	  through	  6,	  a	  main	  effect	  between	  days	  was	  found	  (p<0.001).	  AMS	  scores	  assessed	  by	  the	  LLS	  were	  highest	  on	  day	  1	  immediately	  after	  skiing,	  with	  three	  subjects	  reporting	  5,	  6,	  and	  7	  however	  by	  4:30	  pm	  those	  values	  changed	  to	  2,	  4,	  and	  6	  respectively.	  After	  the	  third	  day	  no	  subjects	  reported	  a	  headache	  and	  no	  AMS	  scores	  were	  reported	  greater	  than	  2,	  indicating	  decent	  acclimatization	  to	  the	  current	  altitude.	  Performance	  of	  the	  Y-­‐Balance	  task	  improved	  after	  subjects	  had	  been	  acclimatizing	  for	  3	  days.	  During	  acclimatization	  AMS	  scores	  also	  decreased	  suggesting	  a	  relationship	  between	  improvements	  in	  balance	  and	  recovery	  from	  AMS.	  	  Johnson	  et	  al.	  2005a	  developed	  a	  balance	  board	  that	  sat	  on	  a	  metal	  plate.	  When	  the	  edge	  of	  the	  board	  made	  contact	  with	  the	  plate	  a	  buzzer	  would	  sound	  and	  the	  number	  of	  contacts	  were	  recorded.	  They	  assessed	  wobble	  board	  balance	  and	  LLS	  on	  twenty	  subjects	  as	  they	  took	  part	  in	  a	  trek	  to	  5005	  m.	  Measurements	  were	  made	  at	  1345	  m,	  1600	  m,	  3300	  m,	  4650	  m,	  and	  5005	  m.	  Johnson	  et	  al	  (2005a)	  found	  a	  correlation	  between	  AMS	  and	  balance.	  At	  4650m	  the	  8	  subjects	  who	  had	  AMS	  also	  had	  	   16	  a	  greater	  number	  of	  contacts	  on	  the	  wobble	  board	  (4.3	  ±	  4.6)	  as	  compared	  to	  subjects	  who	  did	  not	  develop	  AMS	  (1.1	  ±	  1.8).	  This	  trend	  was	  also	  seen	  at	  5005	  m	  where	  subjects	  with	  AMS	  (4.5	  ±	  3.3)	  continued	  to	  have	  greater	  number	  of	  contacts	  when	  compared	  to	  subjects	  without	  AMS	  (2.0	  ±	  3.3).	  These	  results	  leads	  to	  the	  conclusion	  that	  there	  is	  likely	  a	  relationship	  between	  poor	  balance	  and	  AMS	  as	  diagnosed	  by	  the	  LLS.	  	  	   MacInnis	  and	  colleagues	  (2012)	  used	  a	  standardized	  measure	  of	  balance	  called	  the	  Balance	  Error	  Scoring	  System	  (BESS)	  as	  well	  as	  a	  modified	  version	  of	  the	  BESS	  (mBESS)	  to	  evaluate	  the	  relationship	  between	  balance	  and	  AMS	  at	  altitude	  (4380	  m).	  The	  BESS	  consists	  of	  three	  static	  stance	  positions;	  a	  feet-­‐together	  double	  leg	  stance,	  a	  non-­‐dominant	  single	  leg	  stance,	  and	  a	  non-­‐dominant	  leg	  behind	  tandem	  stance	  which	  was	  performed	  twice:	  once	  on	  a	  firm	  surface,	  and	  once	  on	  a	  foam	  surface.	  Failure	  to	  maintain	  the	  stance	  is	  counted	  as	  an	  error.	  The	  mBESS	  test	  was	  similar	  to	  BESS	  however	  it	  was	  only	  performed	  on	  a	  firm	  surface.	  They	  measured	  37	  subjects,	  most	  subjects	  completed	  the	  full	  BESS	  (n=27)	  and	  a	  small	  group	  (n=10)	  only	  completed	  the	  modified	  version.	  Subjects	  with	  AMS	  scored	  significantly	  higher	  on	  mBESS	  (6.6	  ±	  3.5)	  as	  compared	  to	  those	  without	  AMS	  (2.7	  ±	  1.7)	  (p	  =	  0.018).	  The	  difference	  between	  subjects	  with	  (19.2	  ±	  8.0)	  and	  without	  AMS	  (10.4	  ±	  6.0)	  was	  greater	  when	  using	  the	  full	  BESS	  assessment	  due	  to	  the	  addition	  of	  tests	  using	  the	  foam	  pad	  (p	  =	  0.001).	  Additionally,	  the	  correlations	  between	  mBESS	  as	  well	  as	  BESS	  and	  LLS	  were	  significant	  (mBESS	  r	  =	  0.413,	  p	  =	  0.011:	  BESS	  r	  =	  0.606,	  p<0.001).	  The	  results	  of	  this	  investigation	  suggest	  that	  the	  BESS	  would	  be	  useful	  in	  conjunction	  with	  the	  LLS	  because	  the	  LLS	  alone	  may	  mistakenly	  diagnose	  other	  pathologies	  as	  acute	  mountain	  sickness.	  	   17	  	   Despite	  the	  findings	  by	  Hydren	  et	  al.	  (2013),	  Johnson	  et	  al.	  (2005a),	  and	  MacInnis	  et	  al.	  (2012),	  other	  experiments	  have	  failed	  to	  detect	  a	  relationship	  between	  poor	  balance	  and	  AMS.	  Baumgartner,	  Eichenberger	  and	  Bartsch	  (2002)	  assessed	  posturography	  and	  AMS	  of	  22	  subjects	  by	  using	  the	  ESQ	  at	  baseline	  (450	  m)	  and	  at	  altitude	  (4559	  m).	  Subjects	  were	  transported	  to	  an	  altitude	  of	  3200	  m.	  After	  staying	  overnight	  at	  3200	  m	  subjects	  then	  hiked	  to	  4559	  m.	  Sway	  velocity	  was	  measured	  within	  3	  hours	  of	  arrival	  at	  4559	  m.	  Posturography	  was	  analyzed	  while	  standing	  with	  feet	  7	  cm	  apart	  on	  a	  force	  plate	  for	  20	  seconds.	  Subjects	  were	  instructed	  to	  look	  straight	  ahead	  and	  keep	  their	  arms	  at	  their	  sides.	  The	  force	  plate	  determined	  overall	  sway	  velocity,	  sway	  velocity	  in	  the	  anteroposterior	  and	  mediolateral	  direction	  with	  eyes	  open	  and	  eyes	  closed.	  At	  altitude,	  the	  overall	  sway	  velocity	  and	  sway	  velocity	  in	  the	  mediolateral	  direction	  increased,	  indicating	  postural	  instability.	  Postural	  instability	  was	  not	  different	  between	  subjects	  with	  or	  without	  AMS.	  Additionally,	  the	  investigators	  were	  unable	  to	  find	  a	  correlation	  between	  posturographic	  parameters	  and	  arterial	  blood	  gas.	  Therefore,	  although	  balance	  seemed	  to	  deteriorate	  with	  hypoxia,	  this	  study	  did	  not	  show	  any	  correlation	  between	  balance	  and	  AMS	  as	  assessed	  by	  the	  ESQ.	  This	  is	  possibly	  because	  standing	  on	  a	  firm	  surface	  did	  not	  challenge	  the	  balance	  system	  enough.	  	  	   Cymerman	  and	  colleagues	  (2001)	  assessed	  balance	  with	  the	  performance	  of	  both	  a	  static	  stance	  with	  eyes	  open	  and	  closed	  as	  well	  as	  a	  dynamic	  task	  performed	  with	  eyes	  open.	  Subjects	  stood	  on	  a	  force	  plate	  with	  feet	  25	  cm	  apart.	  The	  goal	  of	  the	  static	  task	  was	  to	  minimize	  any	  movements,	  while	  the	  dynamic	  task	  involved	  tracking	  a	  moving	  target	  in	  a	  circle	  on	  a	  computer	  monitor.	  During	  the	  dynamic	  task	  subjects	  	   18	  controlled	  the	  position	  of	  cursor	  on	  a	  two-­‐dimensional	  computerized	  target	  and	  tried	  to	  keep	  the	  cursor	  in	  the	  centre	  of	  the	  target.	  The	  static	  and	  dynamic	  produced	  a	  computerized	  score,	  which	  was	  based	  on	  the	  timed	  sum	  of	  absolute	  distances	  from	  the	  central	  reference	  point.	  Nineteen	  subjects	  were	  assessed	  over	  a	  continuous	  24-­‐hour	  exposure	  to	  a	  simulated	  altitude	  of	  4300	  m	  after	  an	  ascent	  rate	  of	  610	  m/min.	  When	  subjects	  performed	  the	  eyes-­‐open	  test	  after	  3	  hours	  of	  exposure	  to	  hypoxia,	  postural	  instability	  increased	  by	  30%	  (p	  =	  0.002).	  This	  effect	  persisted	  until	  the	  end	  of	  the	  24-­‐hour	  exposure	  (21%,	  p	  =	  0.036).	  The	  eyes-­‐closed	  task	  showed	  similar	  results	  with	  increased	  postural	  instability	  after	  3	  hours	  (25%,	  p<0.001)	  followed	  by	  a	  further	  increase	  of	  postural	  instability	  until	  the	  end	  of	  the	  exposure	  (31%,	  p<0.001).	  The	  dynamic	  test	  showed	  no	  significant	  difference	  over	  the	  entire	  exposure.	  Although	  instability	  developed	  over	  the	  exposure	  of	  hypoxia,	  this	  was	  not	  found	  to	  correlate	  with	  severity	  of	  AMS	  assessed	  by	  ESQ.	  The	  lack	  of	  relationship	  could	  be	  accounted	  for	  by	  the	  small	  changes	  seen	  in	  postural	  stability	  with	  hypoxic	  exposure	  due	  to	  the	  fact	  that	  a	  double	  leg	  firm	  surface	  stance	  does	  not	  challenge	  balance	  as	  much	  as	  other	  balance	  tests.	  	  	   Johnson	  et	  al.	  (2005b)	  measured	  balance	  with	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test.	  The	  Sharpened	  Romberg	  Test	  directs	  an	  individual	  to	  stand	  with	  their	  feet	  heel-­‐to-­‐toe	  in	  a	  straight	  line	  (tandem	  stance),	  hands	  are	  placed	  on	  the	  opposing	  shoulders	  and	  eyes	  are	  closed	  for	  60	  seconds.	  Failure	  to	  maintain	  this	  position	  is	  an	  indication	  of	  a	  failed	  test.	  If	  the	  first	  trial	  has	  no	  errors,	  the	  test	  is	  complete,	  however,	  if	  errors	  occur	  in	  the	  first	  trial,	  the	  task	  is	  performed	  three	  more	  times	  for	  a	  total	  of	  four	  trials.	  Measurements	  were	  taken	  from	  23	  subjects	  at	  150	  m,	  3610	  m,	  4750	  m,	  and	  5260	  m.	  Portions	  of	  the	  group	  	   19	  experienced	  abnormal	  performance	  of	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test	  at	  3610	  m	  (43%),	  4750	  m	  (23%),	  and	  at	  5260	  m	  (43%);	  however,	  this	  was	  not	  correlated	  with	  the	  presence	  of	  AMS	  as	  assessed	  by	  the	  LLS.	  The	  sensitivity	  of	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test	  at	  predicting	  the	  development	  of	  AMS,	  which	  is	  a	  measure	  of	  true	  positive	  findings,	  was	  found	  to	  be	  71%	  at	  3610	  m	  and	  60%	  at	  5260	  m.	  The	  specificity	  of	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test	  at	  predicting	  which	  individuals	  will	  not	  develop	  AMS,	  which	  is	  a	  measure	  of	  true	  negative	  findings,	  was	  found	  to	  be	  69%	  at	  3610	  m	  and	  89%	  at	  5260	  m.	  Johnson	  et	  al.	  (2005b)	  did	  not	  show	  a	  significant	  relationship	  between	  LLS	  and	  balance	  assessed	  by	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test.	  	  Baumgartner	  and	  Bartsch	  (2002)	  gave	  supplemental	  oxygen	  to	  20	  subjects	  exposed	  to	  4559m.	  Posturography	  was	  analyzed	  while	  standing	  with	  feet	  7cm	  apart	  on	  a	  force	  plate	  for	  20	  seconds.	  Subjects	  were	  instructed	  to	  look	  straight	  ahead	  and	  keep	  their	  arms	  at	  their	  sides.	  Sway	  velocity	  was	  calculated	  for	  trials	  both	  with	  eyes	  open	  and	  eyes	  closed.	  With	  inhalation	  of	  supplemental	  oxygen,	  balance	  measurements	  remained	  unchanged,	  whereas	  the	  ESQ	  scores	  decreased	  from	  1.2	  ±	  0.1	  to	  0.6	  ±	  0.1.	  This	  finding	  led	  Baumgartner	  and	  Bartsch	  (2002)	  to	  suggests	  that	  ataxia	  is	  caused	  by	  a	  different	  mechanism	  than	  AMS	  and	  that	  ataxic	  symptoms	  may	  need	  more	  time	  to	  recover	  than	  other	  indicators	  of	  AMS.	  Baumgartner	  and	  Bartsch	  (2002)	  further	  suggested	  that	  ataxia	  might	  be	  caused	  by	  cerebral	  edema	  whereas	  AMS	  might	  be	  caused	  by	  dilation	  of	  cerebral	  arteries,	  which	  recover	  at	  a	  faster	  rate.	  Alternatively	  they	  might	  not	  have	  shown	  decrements	  in	  balance	  in	  hypoxia	  due	  to	  the	  simplicity	  of	  their	  balance	  task.	  A	  	   20	  double	  leg	  firm	  surface	  stance	  might	  not	  be	  an	  appropriate	  challenge	  to	  the	  balance	  system	  to	  show	  changes	  in	  hypoxia.	  	  	   While	  the	  research	  is	  inconclusive	  about	  the	  time	  course	  development	  of	  AMS	  and	  balance	  impairments,	  many	  researchers	  support	  the	  notion	  that	  both	  balance	  and	  AMS	  are	  affected	  by	  hypoxia.	  The	  mechanisms	  by	  which	  instability	  and	  altitude	  illness	  develop	  may	  differ.	  This	  time-­‐dependent	  relationship	  may	  exist	  because	  of	  differing	  rates	  of	  acclimatization	  of	  these	  systems.	  While	  Hoshikawa	  et	  al.	  (2010)	  did	  not	  take	  measurements	  of	  AMS,	  they	  did	  study	  instability	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  5000	  m	  before	  and	  after	  an	  expedition	  to	  8201	  m.	  This	  group	  found	  that	  instability	  at	  altitude	  improved	  after	  the	  84-­‐day	  expedition,	  which	  corresponded	  to	  enhanced	  SpO2.	  Hoshikawa’s	  results	  suggest	  that	  exposure	  to	  high	  altitude	  enhanced	  their	  subject’s	  ability	  to	  tolerate	  hypoxia	  made	  evident	  by	  improved	  stability	  and	  enhanced	  SpO2.	  Cymerman	  et	  al.	  (2001)	  did	  not	  show	  a	  correlation	  between	  AMS	  and	  balance	  however	  they	  suggested	  that	  the	  loss	  of	  balance	  might	  precede	  the	  onset	  of	  AMS.	  They	  explain	  that	  the	  changes	  found	  in	  balance	  were	  very	  small	  and	  these	  would	  likely	  occur	  before	  AMS	  has	  sufficient	  time	  to	  develop.	  MacInnis	  and	  colleagues	  (2012)	  proposed	  that	  because	  Cymerman	  et	  al.	  (2001)	  and	  Baumgartner,	  Eichenberger,	  and	  Bartsch	  (2002)	  used	  ESQ,	  instead	  of	  LLS,	  to	  measure	  AMS	  their	  methods	  might	  not	  be	  sensitive	  enough	  to	  show	  a	  correlation	  between	  AMS	  and	  balance.	  MacInnis	  and	  colleagues	  (2012)	  identified	  that	  balance	  methods	  using	  tandem	  stance	  such	  as	  the	  Sharpened	  Romberg	  Test	  used	  by	  Johnson	  et	  al.	  (2005b)	  may	  not	  be	  sensitive	  enough	  to	  show	  differences	  in	  balance	  when	  compared	  to	  baseline.	  	  	   21	  We	  must	  be	  cautious	  when	  making	  conclusions	  based	  on	  the	  literature,	  as	  most	  of	  the	  available	  research	  used	  different	  measures	  of	  balance	  and	  altitude	  illness	  making	  it	  hard	  to	  translate	  findings	  between	  studies.	  With	  that	  said,	  the	  studies	  that	  show	  a	  correlation	  between	  balance	  and	  AMS	  tend	  to	  use	  the	  LLS	  for	  the	  diagnosis	  of	  AMS.	  Studies	  that	  do	  not	  show	  a	  correlation	  between	  balance	  and	  AMS	  either	  used	  ESQ	  or	  balance	  tasks	  that	  do	  not	  challenge	  the	  balance	  system	  such	  as	  double	  leg	  stance,	  firm	  surface	  stance	  and	  Sharpened	  Romberg	  Test.	  It	  has	  been	  suggested	  that	  the	  ESQ	  is	  not	  as	  sensitive	  as	  the	  LLS	  when	  assessing	  acute	  mountain	  sickness	  (Dellasanta	  et	  al.,	  2007).	  Tandem	  stance	  balance	  tests	  such	  as	  the	  Sharpened	  Romberg	  test	  fail	  to	  show	  differences	  at	  altitude	  when	  compared	  to	  baseline	  which	  brings	  into	  question	  their	  use	  as	  a	  measurement	  of	  acclimatization	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  Collectively,	  these	  studies	  support	  the	  notion	  that	  further	  research	  needs	  to	  be	  done	  comparing	  AMS	  (as	  assessed	  by	  LLS)	  to	  balance	  methods	  including	  tasks	  that	  do	  not	  use	  a	  tandem	  stance.	  	  Cognition	  	   The	  definition	  of	  ataxia	  is	  poor	  coordination	  in	  the	  absence	  of	  significant	  weakness;	  in	  the	  early	  stages	  of	  ataxia	  this	  can	  manifest	  as	  clumsiness	  in	  the	  hand	  and	  finger	  (Bird	  et	  al.,	  2011;	  T.	  Wu	  et	  al.,	  2006).	  While	  some	  studies	  used	  the	  performance	  of	  a	  balance	  task	  to	  assess	  ataxia	  at	  high	  altitude,	  other	  researchers	  have	  used	  the	  performance	  of	  a	  cognitive	  task	  (Table	  2).	  The	  best	  performance	  of	  a	  coordinated	  task	  relies	  on	  rhythm,	  posture,	  and	  equilibrium	  (Hatakenaka,	  2012)	  	  Author	   Intervention	   Result	  Asmaro	  et	  al.	  2013	  	   35	  subjects	  were	  assessed	  using	  Digit	  Span	  Task,	  Stroop	  Test	  and	  Trail	  Making	  Test	  at	  sea	  level	  as	  well	  as	  after	  30	  minutes	  of	  simulated	  altitudes	  of	  5334	  m	  and	  7620	  m	  Impairments	  were	  seen	  in	  all	  tests	  at	  all	  altitudes.	  Davranche	  et	  al.	  2016	  11	  subjects	  assessed	  using	  choice	  reaction	  test	  after	  being	  flown	  to	  4350	  m	  and	  tested	  immediately	  as	  well	  as	  over	  4	  days	  	  Choice	  reaction	  time	  increased	  by	  29	  ms	  immediately	  but	  was	  not	  detectable	  after	  2	  days	  at	  altitude.	  Error	  rate	  was	  twice	  as	  high	  as	  compared	  to	  baseline	  for	  duration	  of	  exposure	  to	  altitude.	  Dykiert	  et	  al.	  2010	   10	  subjects	  were	  assessed	  for	  AMS	  (LLS)	  and	  a	  4	  choice	  reaction	  time	  task	  on	  21	  occasions	  from	  sea	  level	  to	  5,565	  m	  over	  a	  20	  day	  trek	  	  Reaction	  time	  became	  impaired	  above	  4000	  m	  which	  had	  a	  strong	  correlation	  with	  AMS	  development	  Fowler	  et	  al.	  1987	   6	  subjects	  were	  given	  low	  oxygen	  mixtures	  to	  reduce	  SaO2	  to	  hypoxic	  levels	  and	  response	  time	  was	  measured	  over	  a	  60	  minute	  trial	  Response	  time	  slowed	  significantly	  at	  an	  SaO2	  of	  82%	  which	  corresponds	  to	  an	  altitude	  of	  3000	  m	  Kida	  and	  Imai	  1993	   38	  subjects	  were	  tested	  in	  a	  decompression	  chamber	  where	  reaction	  time	  to	  an	  auditory	  stimulus	  was	  recorded	  during	  45	  minute	  exposures	  to	  sea	  level,	  3000	  m,	  	  4000	  m,	  5000	  m,	  and	  6000	  m	  12	  subjects	  showed	  no	  change	  in	  reaction	  time	  at	  high	  altitude,	  20	  subjects	  showed	  significant	  decrements	  in	  reaction	  time	  at	  5000	  and	  6000	  m,	  6	  subjects	  displayed	  abrupt	  changes	  in	  reaction	  time	  at	  4000	  m	  but	  were	  unable	  to	  complete	  the	  test	  Table	  2.	  Development	  of	  Ataxia	  with	  Hypoxia	  	   23	  	  	  Author	   Intervention	   Result	  MacKintosh	  et	  al.	  1988	  20	  subjects	  were	  assessed	  for	  reaction	  time	  on	  two	  expeditions	  that	  lasted	  20	  days	  and	  reached	  an	  elevation	  of	  5000	  m	  The	  positive	  correlation	  between	  reaction	  time	  and	  altitude	  was	  strongest	  for	  those	  subjects	  with	  symptoms	  of	  AMS	  and	  non	  significant	  for	  subjects	  with	  no	  symptoms	  	  Paul	  &	  Fraser	  1994	   14	  subjects	  were	  assessed	  for	  serial	  choice	  reaction	  time	  during	  a	  6	  hour	  ascent	  from	  sea	  level	  to	  1524	  m,	  2438	  m,	  3048	  m	  and	  3658	  m	  Reaction	  time	  increased	  by	  15ms	  from	  1524	  m	  to	  2438	  m	  	  Phillips,	  Hørning	  and	  Funke	  2015	  19	  subjects	  were	  assessed	  for	  reaction	  time	  at	  sea	  level	  and	  as	  well	  at	  after	  a	  30-­‐minute	  exposure	  to	  simulated	  5486	  m	  Reaction	  time	  was	  affected	  by	  the	  hypoxic	  exposure	  and	  did	  not	  return	  to	  baseline	  until	  24	  hours	  post	  exposure	  Turner	  2015	   22	  subjects	  were	  assessed	  using	  the	  CNS	  Vital	  Signs	  Test	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  5500	  m	  after	  90-­‐minute	  exposure	  All	  parameters	  indicated	  impairments	  as	  compared	  to	  baseline;	  20%	  neurocognitive	  index,	  30%	  composite	  memory,	  34%	  verbal	  memory,	  23%	  visual	  memory,	  36%	  processing	  speed,	  20%	  executive	  function,	  24%	  psychomotor	  speed,	  10%	  reaction	  time,	  19%	  complex	  attention,	  18%	  cognitive	  flexibility	  Table	  2.	  Development	  of	  Ataxia	  with	  Hypoxia	  	  	  Asmaro	  and	  colleagues	  (2013)	  assessed	  short-­‐term	  and	  working	  memory	  with	  the	  Digit	  Span	  Task,	  cognitive	  flexibility	  and	  selective	  attention	  with	  the	  Stroop	  Test,	  as	  well	  as	  executive	  function	  with	  the	  Trail	  Making	  Test.	  Thirty-­‐five	  subjects	  were	  tested	  at	  baseline	  as	  well	  as	  after	  30	  minutes	  of	  simulated	  altitudes	  5334	  m	  and	  7620	  m.	  Impairments	  were	  seen	  in	  all	  tests	  and	  all	  altitudes	  relative	  to	  baseline.	  	  	   Davranche	  and	  colleagues	  (2016)	  had	  subjects	  perform	  a	  congruent	  and	  incongruent	  choice	  reaction	  test.	  Subjects	  would	  focus	  on	  a	  target	  and	  a	  shape	  would	  appear	  at	  a	  fixed	  distance	  on	  either	  the	  left	  or	  the	  right	  side	  of	  the	  target.	  Subjects	  had	  to	  react	  by	  pressing	  a	  button	  that	  responded	  to	  the	  shape	  but	  not	  the	  side	  the	  shape	  appeared	  relative	  to	  the	  target.	  Eleven	  subjects	  were	  evaluated	  at	  sea	  level	  as	  well	  as	  immediately	  after	  being	  flown	  to	  4350	  m	  where	  they	  remained	  for	  4	  days.	  Choice	  reaction	  time	  increased	  by	  29	  ms	  immediately	  after	  the	  arrival	  to	  altitude	  (p<0.01),	  however	  this	  difference	  was	  no	  longer	  significant	  after	  2	  days	  at	  altitude.	  Decision	  error	  rate	  for	  congruent	  trials	  increased	  to	  twice	  that	  of	  baseline	  at	  altitude	  and	  remained	  elevated	  for	  the	  duration	  of	  the	  experiment	  (p<0.01).	  	  Dykiert	  and	  colleagues	  (2010)	  assessed	  choice	  reaction	  time	  at	  altitude	  while	  also	  measuring	  AMS	  using	  the	  LLS.	  Ten	  subjects	  were	  measured	  on	  21	  occasions	  both	  at	  sea	  level	  and	  during	  a	  hike	  to	  5565	  m.	  Reaction	  time	  was	  determined	  by	  using	  an	  Eagle	  Choice	  Reaction	  Time	  box,	  which	  included	  four	  small	  lamps	  and	  four	  push	  buttons	  (Eagle	  CRT	  box,	  Eagle	  Designs,	  Edinburgh,	  Scotland).	  Subjects	  were	  instructed	  to	  choose	  the	  corresponding	  button	  related	  to	  the	  correct	  lamp	  and	  push	  it	  as	  quickly	  and	  accurately	  as	  	   25	  possible.	  Lamps	  would	  light	  up	  at	  random	  intervals	  between	  one	  and	  three	  seconds.	  Each	  testing	  set	  would	  consist	  of	  eight	  practices	  followed	  by	  40	  trials.	  Four	  choice	  reaction	  times	  showed	  a	  significant	  effect	  above	  4000	  m,	  which	  correlated	  strongly	  with	  severity	  of	  AMS.	  Reaction	  time	  at	  1992	  m	  (261ms	  ±	  35)	  was	  28	  ms	  (±10.42)	  faster	  than	  reaction	  time	  at	  5565	  m	  (289	  ms	  ±	  33).	  Dykiert	  et	  al.	  (2010)	  found	  a	  relationship	  between	  AMS	  and	  reaction	  time;	  an	  increase	  of	  2ms	  for	  reaction	  time	  was	  associated	  with	  a	  one-­‐point	  increase	  of	  the	  LLS.	  This	  is	  the	  only	  group	  to	  assess	  both	  reaction	  time	  and	  LLS.	  	  	   Fowler	  et	  al.	  (1987)	  measured	  the	  response	  time	  of	  6	  subjects	  while	  giving	  a	  low	  oxygen	  mixture	  to	  lower	  SaO2.	  SaO2	  was	  lowered	  from	  86%,	  which	  is	  the	  equivalent	  of	  2700m,	  down	  to	  72%,	  which	  is	  the	  equivalent	  of	  3,474m.	  Response	  time	  was	  measured	  as	  the	  time	  it	  took	  to	  react	  to	  an	  illuminated	  disk	  and	  touch	  the	  appropriate	  disc	  with	  a	  wand.	  Reaction	  time	  measurements	  during	  this	  task	  slowed	  significantly	  (25	  ms)	  from	  an	  SaO2	  of	  86%	  (436	  ms)	  when	  compared	  to	  an	  SaO2	  of	  82%	  (461	  ms).	  This	  response	  comes	  at	  a	  lower	  altitude	  than	  the	  Dykiert	  study.	  In	  the	  Dykiert	  study,	  subjects	  were	  exposed	  to	  real	  altitude	  meaning	  their	  bodies	  could	  adjust	  by	  changing	  the	  rate	  of	  ventilation	  to	  improve	  arterial	  oxygen	  saturation.	  Fowler	  et	  al.	  (1987),	  however,	  exposed	  individuals	  to	  simulated	  hypoxia	  in	  a	  shorter	  period	  of	  time	  (60	  minutes).	  Hypoxia	  was	  determined	  by	  arterial	  oxygen	  saturation.	  Because	  of	  the	  relatively	  rapid	  onset	  of	  hypoxia	  and	  the	  inability	  to	  respond	  physiologically,	  subjects	  were	  more	  likely	  to	  show	  impairments	  in	  response	  time	  earlier	  in	  the	  exposure.	  	   26	  	   Kida	  and	  Imai	  (1993)	  performed	  a	  hypobaric	  hypoxia	  chamber	  study	  on	  38	  subjects	  and	  found	  both	  responders	  (n=26)	  and	  non-­‐responders	  (n=12)	  to	  hypoxia.	  Reaction	  time	  was	  measured	  as	  the	  speed	  a	  subject	  could	  react	  by	  pressing	  a	  microswitch	  in	  response	  to	  an	  auditory	  stimulus.	  Reaction	  time	  was	  measured	  at	  sea	  level,	  3000	  m,	  4000	  m,	  and	  5000	  m.	  Non-­‐responders	  had	  no	  change	  in	  reaction	  time	  to	  any	  altitude.	  Responders	  showed	  a	  significant	  increase	  in	  reaction	  time	  with	  a	  simulated	  altitude	  of	  5000	  m	  that	  persisted	  at	  6000	  m.	  Those	  subjects	  most	  affected	  by	  hypoxia	  (n=6)	  had	  abrupt	  increases	  in	  reaction	  time	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  4000	  m,	  however	  these	  subjects	  were	  unable	  to	  complete	  the	  rest	  of	  the	  trials	  due	  to	  the	  severity	  of	  their	  altitude	  illness.	  Kida	  and	  Imai’s	  results	  support	  the	  correlation	  between	  decrements	  of	  reaction	  time	  with	  increasing	  hypoxia	  because	  the	  majority	  (68%)	  of	  their	  subjects	  were	  responders.	  	  	   MacKintosh	  et	  al.	  (1988)	  measured	  reaction	  time	  of	  20	  subjects	  on	  expeditions	  to	  5008	  m	  or	  4790	  m.	  Subjects	  responded	  to	  a	  light	  cue	  by	  pressing	  a	  buzzer	  to	  assess	  reaction	  time.	  Reaction	  time	  was	  significantly	  greater	  above	  5000	  m	  (246ms	  ±	  16)	  compared	  to	  below	  5000	  m	  (236ms	  ±	  80).	  AMS	  was	  assessed	  by	  a	  visual	  analogue	  score	  of	  common	  symptoms.	  The	  correlation	  between	  altitude	  and	  reaction	  time	  was	  only	  significant	  for	  those	  subjects	  who	  had	  the	  most	  severe	  AMS	  on	  the	  first	  and	  second	  expedition	  (r	  =	  0.69,	  p<0.025;	  r	  =	  0.40,	  p<0.05).	  Subjects	  who	  had	  intermediate	  AMS	  (n	  =	  13)	  showed	  a	  positive	  trend	  between	  reaction	  time	  and	  altitude	  (r	  =	  0.42,	  r	  =	  0.28)	  however	  these	  results	  were	  not	  statistically	  significant.	  MacKintosh	  and	  colleagues’	  	   27	  (1988)	  results	  support	  the	  previously	  mentioned	  studies	  that	  found	  a	  correlation	  between	  reaction	  time	  decrements	  and	  hypoxia,	  however	  only	  significant	  correlations	  were	  only	  found	  with	  those	  subjects	  who	  developed	  severe	  AMS.	  	  	   Paul	  and	  Fraser	  (1994)	  had	  144	  subjects	  perform	  serial	  choice	  reaction	  time	  tasks	  at	  sea	  level	  and	  at	  altitudes	  of	  1524	  m,	  2438	  m,	  3048	  m,	  and	  at	  3658	  m.	  The	  serial	  choice	  reaction	  time	  task	  was	  performed	  on	  a	  61	  x	  61	  cm	  board	  with	  five	  push-­‐buttons	  arranged	  in	  a	  pentagon	  shape	  20cm	  apart	  from	  each	  other.	  LED	  lights	  mounted	  adjacent	  to	  the	  push-­‐buttons	  cue	  the	  subject	  as	  to	  which	  button	  to	  push.	  The	  subjects’	  reaction	  time	  increased	  over	  the	  exposure	  from	  1524	  m	  (540	  ms)	  to	  3658	  m	  (555	  ms)	  and	  this	  was	  mirrored	  by	  decreasing	  SaO2	  (from	  95%	  to	  86%).	  This	  study	  showed	  a	  time	  course	  relationship	  between	  decrements	  in	  coordination	  and	  SaO2	  that	  occurs	  with	  increasing	  hypoxia.	  It	  is	  important	  to	  note	  that	  this	  was	  not	  the	  main	  relationship	  evaluated	  for	  this	  study	  and	  that	  reaction	  time	  values	  were	  approximated	  to	  the	  nearest	  10	  ms	  based	  on	  the	  included	  graphs.	  	   Phillips	  and	  colleagues	  (2015)	  assessed	  the	  reaction	  time	  of	  19	  military	  personnel	  at	  sea	  level	  and	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  5486	  m.	  Simple	  reaction	  time	  was	  measured	  as	  the	  time	  it	  took	  a	  subject	  to	  remove	  their	  finger	  from	  one	  key	  and	  press	  another	  in	  response	  to	  a	  stimulus.	  Choice	  reaction	  time	  required	  the	  subject	  to	  remove	  their	  finger	  from	  one	  key	  and	  press	  one	  of	  three	  keys	  in	  response	  to	  a	  stimulus.	  The	  mean	  simple	  reaction	  time	  at	  simulated	  altitude	  (362	  ms)	  was	  found	  to	  be	  comparably	  slower	  to	  that	  at	  baseline	  (337	  ms),	  which	  paralleled	  similar	  studies.	  The	  decrement	  in	  reaction	  time	  (25	  	   28	  ms)	  did	  not	  return	  to	  baseline	  until	  24	  hours	  after	  the	  30-­‐minute	  hypoxic	  exposure.	  This	  was	  confirmed	  by	  repeated-­‐measures	  ANOVA	  for	  simple	  reaction	  time	  and	  choice	  reaction	  time.	  Phillips	  and	  colleagues	  (2015)	  have	  demonstrated	  that	  abrupt	  exposures	  to	  hypoxia	  can	  induce	  decrements	  in	  reaction	  time,	  requiring	  as	  many	  as	  24	  hours	  for	  recovery.	  	  Turner	  and	  colleagues	  (2015)	  evaluated	  22	  subjects	  after	  90-­‐minute	  exposure	  to	  a	  simulated	  altitude	  of	  5500m.	  They	  used	  a	  battery	  of	  tests	  called	  the	  CNS	  Vital	  Signs.	  CNS	  Vital	  Signs	  includes	  seven	  tests;	  verbal	  memory,	  visual	  memory,	  finger	  tapping,	  symbol	  digit	  coding,	  Stroop,	  test	  of	  shifting	  attention	  and	  continuous	  performance	  test.	  CNS	  Vital	  Signs	  produces	  a	  composite	  score	  of	  a	  variety	  of	  indexes	  and	  parameters.	  Turner	  found	  all	  parameters	  to	  be	  impaired	  at	  altitude;	  20%	  neurocognitive	  index,	  30%	  composite	  memory,	  34%	  verbal	  memory,	  23%	  visual	  memory,	  36%	  processing	  speed,	  20%	  executive	  function,	  24%	  psychomotor	  speed,	  10%	  reaction	  time,	  19%	  complex	  attention,	  18%	  cognitive	  flexibility.	  	  	   In	  summary,	  the	  research	  that	  has	  examined	  the	  relationship	  between	  altitude	  and	  reaction	  time	  has	  consistently	  shown	  increasing	  reaction	  time	  with	  increasing	  hypoxia.	  Each	  study	  used	  a	  different	  reaction	  time	  task,	  meaning	  that	  the	  time	  taken	  to	  complete	  each	  task	  varied	  both	  at	  baseline	  (236-­‐540	  ms)	  and	  in	  hypoxia	  (246-­‐555	  ms).	  The	  decrement	  in	  performance	  of	  each	  task	  was	  relatively	  similar	  (20	  ms	  ±	  8).	  This	  suggests	  that,	  regardless	  of	  the	  nature	  of	  the	  reaction	  time	  task,	  it	  is	  reasonable	  to	  expect	  a	  decrement	  in	  reaction	  time	  of	  approximately	  20	  ms	  during	  a	  hypoxic	  exposure.	  	   29	  Existing	  literature	  is	  inconclusive	  as	  to	  the	  pathophysiology	  of	  the	  increase	  in	  reaction	  time	  and	  its	  association	  with	  hypoxic	  exposure.	  	  Purpose	  and	  Objectives	  	   Existing	  literature	  regarding	  ataxia	  and	  acute	  mountain	  sickness	  is	  inconclusive.	  Ataxia	  research	  has	  been	  grouped	  into	  two	  categories	  either	  balance-­‐related	  research	  or	  reaction	  time	  research.	  Balance	  research	  is	  less	  conclusive,	  with	  some	  studies	  showing	  a	  correlation	  between	  balance	  and	  AMS	  (Hydren	  et	  al.,	  2013;	  Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005a;	  MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b)	  and	  others	  showing	  no	  correlation	  (Baumgartner	  &	  Bärtsch,	  2002;	  Cymerman,	  Muza,	  Beidleman,	  Ditzler,	  &	  Fulco,	  2001;	  Johnson,	  Wright,	  Beazley,	  Harvey,	  Hillenbrand,	  Imray,	  Birmingham	  Medical	  Research	  Expeditionary	  Society,	  2005d).	  Most	  of	  the	  research	  in	  this	  field	  supports	  the	  notion	  of	  a	  time-­‐course	  relationship	  between	  the	  development	  of	  balance	  impairments	  and	  the	  development	  of	  AMS.	  As	  mentioned	  above,	  reaction	  time	  and	  AMS	  studies	  show	  very	  consistent	  decrements	  in	  hypoxia	  regardless	  of	  the	  specific	  nature	  of	  the	  task.	  Our	  research	  sought	  to	  investigate	  if	  ataxia	  early	  in	  the	  onset	  of	  altitude	  illness	  could	  be	  monitored	  by	  finger	  tap	  accuracy.	  To	  our	  knowledge,	  no	  study	  has	  used	  an	  assessment	  of	  ataxia	  as	  evaluated	  by	  finger	  tap	  accuracy	  and	  reaction	  time	  using	  a	  cognitive	  task	  on	  a	  mobile	  device	  to	  monitor	  acclimatization	  to	  hypoxia.	  Our	  research	  evaluated	  the	  utility	  of	  this	  tool	  in	  	   30	  assessing	  human	  acclimatization	  to	  hypoxia,	  while	  monitoring	  the	  development	  of	  AMS.	  This	  research	  compared	  our	  novel	  coordination	  task	  to	  pulse	  oximetry,	  BESS	  and	  LLS.	  	  The	  objectives	  of	  this	  study	  were	  to	  1)	  Test	  the	  effect	  of	  hypoxic	  exposure	  on	  inter-­‐response	  intervals,	  movement	  time,	  reaction	  time,	  response	  time,	  time	  to	  completion	  and	  tapping	  accuracy	  of	  novel	  coordination	  tasks	  over	  time.	  (2)	  Test	  the	  correlation	  between	  reaction	  time	  and	  time	  to	  completion	  of	  a	  novel	  coordination	  task	  and	  arterial	  oxygen	  saturation,	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS,	  and	  LLS.	  (3)	  Test	  the	  correlation	  between	  tapping	  accuracy	  of	  novel	  coordination	  tasks	  and	  arterial	  oxygen	  saturation,	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS,	  and	  LLS.	  	  We	  hypothesized	  that	  (1)	  Coordination	  (as	  measured	  by	  a	  finger	  tap	  accuracy	  and	  delay)	  during	  hypoxic	  exposures	  is	  impaired	  compared	  to	  sham	  exposures.	  (2)	  Reaction	  time	  of	  a	  novel	  coordination	  task	  positively	  correlates	  with	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS,	  and	  LLS,	  as	  well	  as,	  negatively	  correlates	  with	  arterial	  oxygen	  saturation.	  (3)	  Tapping	  accuracy	  of	  a	  novel	  coordination	  task	  positively	  correlates	  with	  arterial	  oxygen	  saturation,	  as	  well	  as,	  negatively	  correlates	  with	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS,	  and	  LLS.	  	  Methods	  This	  study	  used	  a	  single-­‐blind	  repeated	  measures	  randomized	  crossover	  design.	  Subjects	  were	  randomly	  assigned	  to	  one	  of	  two	  groups:	  the	  first	  group	  underwent	  the	  following	  order	  of	  exposures:	  familiarization	  visit,	  sham,	  and	  then	  hypoxia	  exposures.	  The	  	   31	  second	  group	  underwent	  a	  familiarization	  visit,	  then	  the	  hypoxia	  exposure,	  followed	  by	  the	  sham	  exposure	  (see	  Table	  3).	  This	  was	  done	  to	  familiarize	  the	  subjects	  since	  previous	  work	  has	  shown	  an	  decrease	  in	  severity	  of	  AMS	  symptoms	  from	  the	  initial	  exposure	  to	  the	  sham	  condition	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  Measurements	  of	  balance,	  heart	  rate,	  pulse	  oxygen	  saturation,	  development	  of	  AMS,	  reaction	  time,	  movement	  time,	  response	  time	  and	  tap	  accuracy	  were	  taken	  at	  four	  time	  points	  during	  each	  trial:	  prior	  to	  exposure,	  5	  minutes,	  4	  and	  12	  hours	  into	  the	  hypoxic	  exposure.	  	  AMS	  Monitor	  is	  an	  Android™-­‐based	  application	  which	  measures	  pulse	  oximetry,	  LLS,	  barometric	  elevation,	  orientation,	  memory,	  concentration	  as	  well	  as	  coordination.	  This	  application	  was	  developed	  as	  an	  undergraduate	  engineering	  student	  capstone	  project.	  The	  project	  was	  undertaken	  by	  a	  group	  of	  five	  computer	  and	  electrical	  engineering	  students	  from	  UBC.	  The	  supervisors	  for	  this	  project	  were	  Dr.	  Walter	  Karlen,	  a	  post-­‐doctoral	  engineering	  fellow	  at	  the	  University	  of	  British	  Columbia,	  now	  Assistant	  Professor	  at	  ETH	  Zurich,	  as	  well	  as,	  Dr.	  Michael	  Koehle	  from	  the	  Environmental	  Physiology	  Laboratory	  in	  the	  School	  of	  Kinesiology	  at	  the	  University	  of	  British	  Columbia.	  The	  current	  study	  is	  an	  extension	  of	  the	  research	  recently	  performed	  under	  the	  supervision	  of	  Dr.	  Karlen	  (Bünter	  2015).	  Our	  research	  elaborates	  on	  the	  previous	  study	  by	  increasing	  the	  repetitions	  of	  each	  cognitive	  task	  as	  well	  increasing	  the	  duration	  of	  the	  hypoxic	  exposure.	  	  For	  the	  purpose	  of	  this	  experiment	  the	  AMS	  Monitor	  application	  was	  performed	  on	  an	  HTC®	  Nexus	  9	  Tablet.	  The	  tablet	  screen	  size	  of	  this	  device	  was	  22.6cm	  across	  with	  a	  	   32	  resolution	  of	  2048	  x	  1536	  pixels.	  When	  using	  the	  application	  itself	  the	  Trail	  Making	  Test	  used	  a	  9.6	  cm	  x	  9.6	  cm	  area	  of	  the	  screen,	  the	  Coordination	  Test	  used	  9.6	  cm	  x	  9.6	  cm	  and	  The	  Response	  Time	  Test	  used	  13.5	  cm	  x	  15.7	  cm.	  	  	   	   	   	   	  Figure	  1.	  Trail	  Making	  Test	  –	  Numeric	  Version	  Figure	  2.	  Trail	  Making	  Test	  –	  Alphanumeric	  Version	  	  AMS	  Monitor	  measured	  coordination	  with	  a	  cognitive	  task	  through	  three	  distinct	  modules.	  The	  Trail	  Making	  Task	  had	  subjects	  connect	  dots	  in	  a	  particular	  order.	  There	  was	  a	  numeric	  and	  alphanumeric	  version	  of	  this	  task	  (Figure	  1	  &	  2).	  The	  main	  outcome	  for	  this	  module	  was	  time	  to	  completion.	  The	  second	  module	  was	  the	  Coordination	  Test.	  In	  this	  test	  three	  shapes	  appeared	  in	  a	  queue	  in	  a	  specific	  order,	  these	  shapes	  then	  appeared	  in	  the	  space	  below	  the	  queue	  (Figure	  3).	  The	  subject	  was	  required	  to	  tap	  all	  three	  shapes	  in	  the	  correct	  sequence.	  The	  time	  taken	  to	  tap	  the	  first	  shape	  comprises	  the	  first	  response	  time	  (Schmidt	  &	  Lee,	  2011).	  The	  elapsed	  time	  to	  move	  from	  the	  first	  shape	  	   33	  to	  the	  second	  and	  from	  second	  to	  third	  comprises	  the	  inter-­‐response	  intervals.	  The	  length	  of	  time	  it	  took	  to	  complete	  the	  entire	  task	  comprises	  the	  full	  response	  time	  (Schmidt	  &	  Lee,	  2011).	  Tapping	  accuracy	  for	  all	  three	  taps	  is	  measured	  as	  displacement	  in	  millimetres	  from	  where	  the	  finger	  is	  placed	  and	  the	  actual	  centre	  of	  the	  shape.	  The	  third	  module	  was	  the	  Response	  Time	  Test,	  once	  the	  module	  has	  started;	  a	  dot	  appeared	  on	  the	  screen	  at	  random	  time	  intervals	  (Figure	  4).	  The	  user	  was	  required	  to	  move	  from	  a	  home	  position,	  tap	  the	  target	  as	  rapidly	  as	  possible	  and	  return	  back	  to	  home.	  Tapping	  accuracy	  was	  determined	  as	  the	  magnitude	  of	  the	  distance	  from	  the	  centre	  of	  the	  target	  to	  where	  the	  centre	  of	  pressure	  of	  the	  finger	  tap	  measured	  in	  millimetres.	  Reaction	  time	  was	  measured	  as	  the	  time	  in	  milliseconds	  between	  when	  the	  target	  appears	  and	  when	  the	  finger	  leaves	  the	  home	  position	  (Schmidt	  &	  Lee,	  2011).	  Movement	  time	  was	  measured	  as	  the	  difference	  in	  time	  between	  when	  the	  finger	  leaves	  home	  and	  taps	  the	  target	  (Schmidt	  &	  Lee,	  2011).	  Response	  time	  was	  calculated	  as	  the	  sum	  of	  movement	  time	  and	  reaction	  time	  (Schmidt	  &	  Lee,	  2011).	  	  	  	   34	  	   	  Figure	  3.	  Coordination	  Test	   Figure	  4.	  Response	  Time	  Test	  Secondary	  outcomes	  included	  Balanced	  Error	  Scoring	  System	  (BESS),	  heart	  rate,	  arterial	  oxygen	  saturation	  and	  LLS.	  BESS	  consists	  of	  a	  series	  of	  three	  static	  stance	  positions;	  a	  feet-­‐together	  double	  leg	  stance,	  a	  non-­‐dominant	  single	  leg	  stance,	  and	  a	  non-­‐dominant	  leg	  behind	  tandem	  stance,	  which	  were	  performed	  both	  on	  a	  firm	  surface	  as	  well	  as	  on	  a	  foam	  surface.	  Subjects	  were	  instructed	  to	  close	  their	  eyes	  and	  rest	  their	  hands	  on	  their	  iliac	  crests	  for	  twenty	  seconds.	  Errors	  were	  recorded	  during	  this	  twenty-­‐second	  interval.	  Errors	  included:	  opening	  their	  eyes,	  removing	  their	  hands	  from	  their	  hips,	  flexing	  or	  abducting	  their	  hips	  by	  more	  than	  30	  degrees,	  exaggerated	  lateral	  flexion	  or	  changing	  their	  foot	  position.	  Errors	  were	  totalled	  and	  recorded	  for	  each	  stance.	  All	  tests	  were	  graded	  externally	  by	  a	  blinded	  kinesiologist	  with	  daily	  clinical	  experience	  grading	  BESS	  tests.	  	  Heart	  rate	  and	  arterial	  oxygen	  saturation	  were	  measured	  using	  a	  Nonin	  pulse	  oximeter	  (Nonin	  9600,	  Nonin	  Medical	  Inc,	  Plymouth	  MN).	  The	  pulse	  oximeter	  uses	  light	  	   35	  emitting	  diodes	  of	  specific	  wavelengths	  (660	  and	  940	  nm).	  This	  light	  passes	  through	  the	  vascular	  bed	  of	  the	  finger	  (Luks	  &	  Swenson,	  2011).	  The	  difference	  between	  the	  amount	  of	  emitted	  light	  and	  the	  light	  received	  represents	  arterial	  oxygen	  saturation	  (Luks	  &	  Swenson,	  2011).	  While	  taking	  these	  measures	  of	  oxygenation,	  a	  Nonin	  pulse	  oximeter	  also	  measures	  heart	  rate	  determined	  by	  pulsatile	  flow	  rates	  (Luks	  &	  Swenson,	  2011).	  	  The	  LLS	  is	  a	  commonly-­‐used	  questionnaire	  for	  assessing	  the	  development	  of	  altitude	  illness	  (Van	  Roo	  et	  al.,	  2011).	  The	  LLS	  has	  the	  subject	  rate	  5	  symptoms:	  headache,	  fatigue/weakness,	  dizziness/lightheadedness,	  difficulty	  sleeping	  and	  gastrointestinal	  upset	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  Symptoms	  were	  rated	  in	  terms	  of	  severity	  from	  0	  to	  3	  where	  0	  represents	  the	  absence	  of	  a	  symptom	  and	  3	  represents	  a	  very	  severe	  symptom	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  Individuals	  are	  considered	  to	  have	  AMS	  if	  their	  score	  exceeds	  a	  total	  of	  3	  with	  the	  presence	  of	  a	  headache	  (Kayser	  et	  al.,	  2010).	  	  	  	  Subjects	  	   Fifteen	  healthy	  subjects	  were	  recruited	  from	  the	  Vancouver	  area	  (7	  male,	  8	  female).	  Subjects	  were	  between	  19	  and	  25	  years	  of	  age	  (mean	  age	  of	  22.7	  years	  (±2.0)).	  Subjects	  had	  not	  traveled	  to	  an	  altitude	  of	  3000m	  or	  higher	  in	  the	  three	  months	  prior	  to	  testing.	  The	  subjects	  were	  excluded	  if	  they	  had	  cardiovascular	  or	  pulmonary	  conditions	  such	  as	  uncontrolled	  congestive	  heart	  failure,	  severe	  COPD,	  pulmonary	  hypertension	  or	  sickle	  cell	  disease	  (Fiore	  et	  al.,	  2010).	  	   36	  Sample	  Size	  	   The	  difference	  in	  reaction	  time	  between	  sea	  level	  and	  altitude	  was	  used	  as	  the	  primary	  outcome	  for	  sample	  size	  determination.	  In	  previously	  published	  studies,	  this	  decrement	  in	  reaction	  time	  ranged	  from	  10	  to	  30	  ms	  (Davranche	  et	  al.,	  2016;	  Dykiert	  et	  al.,	  2010;	  Fowler,	  Elcombe,	  Kelso,	  &	  Porlier,	  1987;	  Mackintosh,	  Thomas,	  Olive,	  Chesner,	  &	  Knight,	  1988;	  Paul	  &	  Fraser,	  1994;	  Phillips,	  Hørning,	  &	  Funke,	  2015).	  Research	  performed	  by	  Dykiert	  and	  colleagues	  (2010)	  was	  most	  similar	  to	  the	  current	  research	  study.	  Dykiert	  measured	  four	  choice	  reaction	  time	  over	  21	  occasions	  at	  altitudes	  ranging	  from	  1992	  m	  to	  5565	  m.	  The	  decrement	  in	  reaction	  time	  at	  altitude	  as	  compared	  to	  baseline	  was	  28	  ms.	  An	  effect	  size	  was	  calculated	  as	  the	  difference	  between	  the	  mean	  reaction	  times	  reported	  at	  baseline	  and	  at	  altitude	  divided	  by	  the	  standard	  deviation	  of	  the	  baseline	  measurements.	  An	  alpha	  error	  probability	  of	  0.05	  and	  power	  of	  0.8	  were	  used.	  A	  difference	  between	  two	  dependent	  means	  (matched	  pairs)	  statistical	  test	  was	  performed	  using	  an	  effect	  size	  of	  0.81,	  an	  alpha	  error	  probability	  of	  0.05	  and	  a	  power	  of	  0.8	  on	  G*Power	  software	  (G*Power,	  Heinrich	  Heine	  Universität	  Düsseldorf).	  The	  results	  of	  this	  calculation	  were	  a	  critical	  t	  value	  of	  1.81	  and	  a	  total	  sample	  size	  of	  11.	  For	  our	  study	  to	  detect	  a	  similar	  change	  of	  10%	  in	  reaction	  time	  over	  a	  12-­‐hour	  exposure	  to	  a	  simulated	  altitude	  of	  4200m,	  we	  recruited	  15	  subjects.	  Experimental	  Protocol	  	   Participants	  came	  to	  the	  laboratory	  in	  pairs	  on	  three	  different	  occasions;	  a	  familiarization	  trial,	  a	  sham	  trial,	  and	  a	  hypoxic	  trial.	  During	  each	  of	  these	  trials	  subjects	  	   37	  entered	  a	  normobaric	  hypoxic	  chamber	  (Colorado	  Exercise	  Systems,	  Colorado	  Altitude	  Training,	  Louisville	  CO),	  which	  simulated	  altitudes	  from	  sea	  level	  up	  to	  4200m.	  Subjects	  were	  constantly	  monitored	  for	  saturation	  of	  oxygen	  using	  a	  Nonin	  pulse	  oximeter	  (Nonin	  9600,	  Nonin	  Medical	  Inc.,	  Plymouth	  MN).	  One	  group	  of	  subjects	  completed	  the	  familiarization	  trial	  followed	  by	  the	  hypoxic	  and	  then	  the	  sham	  trial	  while	  the	  other	  group	  completed	  the	  familiarization	  trial	  followed	  by	  the	  sham	  and	  then	  the	  hypoxic	  trial	  	  (Table	  3).	  	  Group	  Number	   Trial	  1	  Condition	   Trial	  2	  Condition	   Trial	  3	  Condition	  Group	  1	   Familiarization	   Hypoxic	   Sham	  Group	  2	   Familiarization	   Sham	   Hypoxic	  Table	  3.	  Cross-­‐Over	  Design	  	   After	  being	  informed	  of	  the	  procedures,	  subjects	  read	  and	  signed	  a	  consent	  form.	  The	  subjects’	  arterial	  oxygen	  saturation	  and	  heart	  rate	  were	  measured	  and	  they	  completed	  the	  LLS,	  BESS,	  and	  coordination	  task.	  The	  subjects	  then	  entered	  the	  altitude	  chamber	  set	  either	  to	  a	  familiarization	  intermediate	  altitude	  of	  2000	  m,	  a	  hypoxic	  high	  altitude	  of	  4200	  m	  or	  a	  sham	  altitude	  to	  simulate	  sea	  level.	  After	  4	  hours	  of	  exposure	  to	  the	  chamber,	  all	  four	  tasks	  were	  repeated.	  The	  subjects	  then	  slept	  in	  bunk	  beds	  for	  eight	  hours	  during	  which	  the	  researcher	  monitored	  saturation	  of	  oxygen.	  If	  a	  subject’s	  oxygen	  saturation	  fell	  below	  60%	  they	  were	  removed	  from	  the	  chamber.	  Previous	  research	  in	  this	  chamber	  completed	  with	  11-­‐hour	  exposures	  found	  that	  the	  lowest	  SpO2	  readings	  were	  79.8%	  (±4)	  and	  subjects	  have	  never	  needed	  medical	  attention	  (MacInnis	  et	  al.,	  	   38	  2014).	  In	  the	  present	  study	  no	  subject’s	  pulse	  oxygen	  saturation	  fell	  below	  60%,	  therefore	  no	  subject	  needed	  to	  be	  removed.	  After	  eight	  hours,	  subjects	  repeated	  all	  four	  tests	  before	  exiting	  the	  chamber.	  	  	  	  Figure	  5.	  Timeline	  of	  Measurements	  	   Recent	  research	  in	  our	  laboratory	  has	  shown	  that	  subjects	  have	  symptoms	  following	  their	  first	  exposure	  in	  the	  chamber	  even	  in	  the	  sham	  condition	  (MacInnis	  et	  al.,	  2014).	  The	  crossover	  nature	  of	  Trials	  2	  and	  3	  allowed	  us	  to	  determine	  if	  there	  was	  a	  continued	  effect	  from	  the	  chamber	  exposure	  that	  persists	  due	  to	  unfamiliarity	  or	  to	  hypoxia	  alone.	  If	  there	  were	  an	  unfamiliarity	  effect,	  the	  subjects	  exposed	  to	  the	  sham	  on	  their	  second	  trial	  would	  produce	  worse	  outcomes	  as	  compared	  to	  those	  subjects	  who	  are	  exposed	  to	  sham	  on	  their	  third	  trial.	  	  	  Baseline	  Measurements	  LLS,	  BESS,	  HR,	  SpO2,	  AMS	  Monitor	  5	  Minute	  Rest	  in	  Chamber	  Second	  Measurements	  at	  5	  minutes	  	  LLS,	  BESS,	  HR,	  SpO2,	  AMS	  Monitor	  4	  Hour	  Rest	  in	  Chamber	  Third	  Measurements	  at	  4	  hours	  	  LLS,	  BESS,	  HR,	  SpO2,	  AMS	  Monitor	  8	  Hour	  Sleep	  in	  Chamber	  Fourth	  Measurements	  at	  12	  hours	  	  LLS,	  BESS,	  HR,	  SpO2,	  AMS	  Monitor	  	   39	  Statistical	  Analysis	  	   A	  3	  x	  2	  (Time	  x	  Condition)	  factorial	  repeated	  measures	  within-­‐subject	  ANOVA	  was	  used	  on	  all	  measures	  taken	  during	  the	  study.	  The	  three	  time	  points	  were	  5	  minutes,	  4	  and	  12	  hours	  into	  the	  exposure	  and	  the	  two	  conditions	  represented	  altitudes	  of	  sham	  (250	  m),	  and	  hypoxia	  (4200	  m)	  intervention.	  This	  allowed	  us	  to	  analyze	  our	  data	  for	  main	  effects	  and	  interactions	  of	  all	  measures	  during	  every	  visit	  to	  the	  laboratory.	  This	  statistical	  analysis	  grouped	  data	  based	  on	  either	  time	  or	  altitude	  and	  analyzed	  the	  results	  for	  significant	  differences.	  When	  significant	  main	  effects	  were	  found	  a	  Tukey	  post	  hoc	  HSD	  test	  would	  determine	  between	  which	  pairs	  these	  differences	  lay.	  Similarly	  pair-­‐wise	  comparisons	  were	  performed	  to	  find	  significant	  pair	  differences	  after	  an	  interaction	  effect	  was	  found.	  	  	   The	  BESS	  was	  analyzed	  as	  a	  total	  sum	  score	  as	  well	  as	  partitioned	  into	  each	  individual	  component.	  We	  decomposed	  the	  BESS	  in	  order	  to	  determine	  if	  there	  were	  specific	  components	  that	  were	  more	  useful	  than	  others.	  A	  similar	  process	  was	  undertaken	  by	  previous	  researchers	  from	  our	  laboratory	  group	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  	  The	  Coordination	  Test	  contained	  48	  sets	  within	  one	  test,	  meaning	  that	  subjects	  performed	  this	  task	  for	  approximately	  ten	  minutes.	  The	  Response	  Time	  Test	  contained	  64	  repetitions	  within	  one	  test,	  similarly,	  subjects	  performed	  this	  task	  for	  approximately	  ten	  minutes.	  Due	  to	  the	  length	  of	  time	  it	  took	  to	  complete	  these	  tasks,	  we	  analyzed	  the	  normality	  of	  frequency	  distributions	  of	  these	  measures	  to	  see	  if	  performance	  changed	  	   40	  within	  a	  test.	  In	  the	  Coordination	  Test,	  the	  tap	  accuracy	  measures	  for	  each	  shape	  were	  largely	  normally	  distributed,	  12%	  of	  all	  sets	  were	  not	  considered	  normally	  distributed.	  Reaction	  time	  was	  normally	  distributed	  in	  21%	  of	  the	  trials.	  The	  second	  and	  third	  inter-­‐response	  intervals	  were	  normally	  distributed	  20%	  and	  18%	  of	  the	  trials	  respectively.	  The	  full	  response	  time	  was	  normally	  distributed	  34%	  of	  the	  trials.	  In	  the	  Response	  Time	  Task,	  response	  time	  was	  normally	  distributed	  85%	  of	  the	  trials.	  Low	  normality	  of	  some	  measures	  indicated	  that	  outliers	  were	  skewing	  our	  means.	  In	  order	  to	  mitigate	  the	  effect	  of	  outliers,	  data	  were	  analyzed	  based	  on	  the	  first	  ten	  sets	  within	  each	  test	  as	  well	  as	  the	  last	  ten	  sets	  within	  each	  test.	  Additionally,	  log	  transformations	  of	  data	  sets	  were	  performed	  to	  reduce	  the	  effect	  of	  outliers.	  	  Although	  hypoxia	  was	  our	  main	  intervention,	  sleep	  quality	  can	  also	  effect	  cognitive	  measurements.	  Those	  measurements	  that	  appeared	  to	  get	  worse	  before	  sleep	  and	  improve	  after	  sleep	  were	  analyzed	  by	  sleep	  quality	  as	  assessed	  in	  the	  LLS.	  In	  this	  way	  we	  will	  be	  able	  to	  determine	  the	  effect	  of	  sleep	  quality	  on	  certain	  measurements.	  	  Pearson	  correlation	  assessments	  were	  performed	  to	  test	  how	  related	  measurements	  that	  changed	  based	  on	  altitude	  condition	  were	  to	  each	  other.	  We	  evaluated	  the	  relationship	  between	  LLS	  and	  the	  log	  transformation	  of	  reaction	  time	  of	  the	  first	  shape	  of	  the	  Coordination	  Test,	  foam	  single	  leg	  stance	  of	  the	  BESS	  and	  tapping	  accuracy	  of	  the	  Response	  Time	  Test.	  Another	  set	  of	  correlations	  was	  conducted	  between	  pulse	  oximetry	  and	  the	  same	  three	  measurements.	  	  	   41	  Receiver	  operator	  characteristic	  curves	  (ROC)	  were	  used	  to	  measure	  the	  validity	  of	  a	  diagnostic	  test	  against	  a	  gold	  standard	  (Kumar	  &	  Indrayan,	  2011).	  Although	  there	  is	  no	  true	  gold	  standard	  for	  determining	  the	  presence	  or	  absence	  of	  acute	  mountain	  sickness,	  for	  the	  purpose	  of	  this	  analysis,	  we	  used	  the	  LLS	  as	  our	  gold	  standard.	  ROC	  curves	  take	  an	  input	  dichotomous	  variable	  (in	  this	  case	  whether	  the	  individual	  has	  been	  diagnosed	  with	  acute	  mountain	  sickness)	  as	  well	  as	  a	  continuous	  variable.	  We	  used	  this	  technique	  to	  test	  response	  time	  against	  acute	  mountain	  sickness.	  Specifically,	  our	  continuous	  variables	  were	  the	  change	  in	  response	  time	  to	  the	  first	  shape	  from	  baseline	  and	  the	  log	  transformation	  of	  the	  response	  time	  to	  the	  first	  shape.	  ROC	  curves	  plot	  sensitivity	  on	  the	  y-­‐axis	  and	  one	  minus	  specificity	  on	  the	  x-­‐axis.	  Sensitivity	  or	  true	  positive	  rate	  represents	  the	  number	  of	  cases	  where	  an	  individual	  has	  been	  diagnosed	  as	  sick	  divided	  by	  the	  actual	  number	  of	  sick	  individuals	  (Kumar	  &	  Indrayan,	  2011).	  Specificity	  or	  true	  negative	  rate	  is	  the	  number	  of	  cases	  where	  an	  individual	  has	  been	  diagnosed	  as	  not	  sick	  divided	  by	  the	  actual	  number	  of	  not	  sick	  individuals.	  One	  minus	  specificity	  or	  false	  positive	  rate	  is	  the	  number	  of	  times	  someone	  is	  incorrectly	  diagnosed	  as	  sick	  divided	  by	  the	  total	  number	  of	  non-­‐sick	  individuals	  (Kumar	  &	  Indrayan,	  2011).	  The	  output	  of	  an	  ROC	  curve	  analysis	  is	  the	  area	  under	  the	  curve	  (AUC),	  cutoff	  threshold	  values,	  specificity	  and	  sensitivity.	  AUC	  represents	  the	  effectiveness	  of	  this	  tool	  to	  accurately	  diagnose	  a	  condition.	  AUC	  can	  range	  from	  0.5	  (which	  would	  suggest	  that	  the	  test	  is	  no	  more	  effective	  than	  chance	  alone)	  to	  1.0	  (which	  would	  suggest	  that	  the	  test	  can	  perfectly	  differentiate	  those	  with	  the	  condition	  from	  those	  without	  it)	  (Kumar	  &	  Indrayan,	  2011).	  AUC	  values	  ranging	  from	  0.5-­‐0.7	  are	  considered	  to	  have	  low	  accuracy,	  0.7-­‐0.9	  moderate	  	   42	  accuracy,	  above	  0.9	  high	  accuracy	  (Streiner	  &	  Cairney,	  2007).	  To	  determine	  the	  other	  three	  outputs,	  one	  must	  evaluate	  the	  results	  and	  find	  the	  point	  at	  which	  sensitivity	  and	  specificity	  are	  highest.	  This	  point	  will	  also	  correspond	  with	  a	  specific	  cut	  off	  threshold.	  	  Results	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Sham	  	   0.5	  (±0.6)	   0.6	  (±0.9)	   1.0	  (±1.1)	   1.7	  (±1.7)	  Hypoxia	  	   0.2	  (±0.6)	   0.7	  (±0.8)	   2.1	  (±1.6)	   4.7	  (±2.3)	  Table	  4.	  LLS	  means	  and	  standard	  deviations	  	   In	  terms	  of	  LLS,	  main	  effects	  were	  found	  for	  time	  (p<	  0.001,	  F=25.39)	  and	  altitude	  (p<	  0.001,	  F=35.48).	  For	  the	  LLS,	  there	  was	  also	  a	  significant	  interaction	  effect	  for	  time*altitude	  (p<0.018,	  F=5.54)	  with	  significant	  differences	  found	  in	  sham	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+1.1),	  in	  hypoxia	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours,	  in	  hypoxia	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+1.4),	  in	  hypoxia	  between	  4	  hours	  and	  12	  hours	  (+2.5),	  at	  the	  4-­‐hours	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (+1.1)	  and	  at	  the	  12-­‐hour	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (+2.9).	  The	  elevated	  LLS	  in	  the	  sham	  condition	  was	  mostly	  due	  to	  increases	  in	  the	  fatigue	  and	  weakness	  component	  of	  the	  score.	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  4	  &	  5	  and	  Figure	  6.	  	  	  Figure	  6.	  Lake	  Louise	  Score	  over	  time	  and	  condition	  	  	   	  Altitude	   Time	   Mean	  Difference	   Significance	  Sham	   5	  min	  &	  12	  hours	   1.13	   p<0.05	  Hypoxia	  	   5	  min	  &	  4	  hours	   1.40	   p<0.01	  Hypoxia	   5	  min	  &	  12	  hours	   3.93	   p<0.001	  Hypoxia	   4	  hours	  &	  12	  hours	  2.53	   p<0.001	  Hypoxia	  &	  Sham	   4	  hours	   1.13	   p<0.01	  Hypoxia	  &	  Sham	   12	  hours	   2.93	   p<0.005	  Table	  5.	  Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Lake	  Louise	  Score	  	  Pulse	  oxygen	  saturation	  produced	  significant	  main	  effects	  of	  time	  (p<0.01,	  F=7.11)	  and	  altitude	  (p<0.001,	  F=244.29).	  An	  interaction	  effect	  was	  also	  found	  (p<0.05,	  F=7.14)	  with	  significant	  differences	  found	  in	  hypoxia	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (-­‐3.5%),	  at	  the	  5-­‐minute	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (-­‐12.0%),	  at	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (-­‐13.9%)	  and	  at	  the	  12-­‐hour	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (-­‐15.3%).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  6	  &	  7	  and	  Figure	  7.	  	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Sham	  	   97.3%	  (±1.2)	   97.3%	  (±1.3)	   97.2%	  (±0.9)	   97.1%	  (±1.0)	  Hypoxia	  	   97.3%	  (±1.4)	   85.3%	  (±3.1)	   83.3%	  (±5.6)	   81.8%	  (±3.5)	  Table	  6.	  SpO2	  means	  and	  standard	  deviations	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  (%)	  	  	  Figure	  7.	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  over	  time	  and	  condition	  	   45	  	  Altitude	   Time	   Mean	  Difference	   Significance	  Hypoxia	   5	  min	  &	  12	  hours	   3.51	   p<0.005	  Hypoxia	  &	  Sham	   5	  min	   11.96	   p<0.001	  Hypoxia	  &	  Sham	   4	  hours	   13.92	   p<0.001	  Hypoxia	  &	  Sham	   12	  hours	   15.32	   p<0.001	  Table	  7.	  Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  Heart	  rate	  decreased	  over	  time	  with	  significant	  differences	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (-­‐4.71	  bpm)(p<0.05,	  F=6.64).	  Heart	  rate	  was	  also	  significantly	  elevated	  at	  altitude	  (+13.01)(p<0.01,	  F=10.05).	  No	  interaction	  existed	  for	  heart	  rate.	  	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  8	  and	  Figure	  8.	  	  	   0	  minutes	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Sham	  	   72.5	  bpm	  (±11.0)	   70.9	  bpm	  (±9.6)	   63.5	  bpm	  (±11.5)	   65.2	  bpm	  (±15.5)	  Hypoxia	  	   75.5	  bpm	  (±11.1)	   80.2	  bpm	  (±10.4)	   78.1	  bpm	  (±10.3)	   80.4	  bpm	  (±16.0)	  Table	  8.	  Heart	  Rate	  means	  and	  standard	  deviations	  	  	   46	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  Heart	  Rate	  (bpm)	  	  	  	  	  Significant	  differences	  for	  the	  tandem	  and	  double	  leg	  and	  total	  BESS	  scores	  were	  not	  found	  when	  analyzed	  based	  on	  time	  or	  altitude.	  Significant	  differences	  were	  detected	  for	  single	  leg	  stance	  of	  BESS.	  The	  firm	  surface	  single	  leg	  stance	  increased	  significantly	  over	  time	  (p<0.01,	  F=7.22)	  with	  significant	  differences	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+1.10),	  4	  hours	  and	  12	  hours	  (+1.03).	  The	  single-­‐leg	  stance	  performed	  on	  the	  foam	  surface	  produced	  a	  significant	  interaction	  effect	  (p<0.05,	  F=5.02)	  with	  significant	  differences	  found	  in	  the	  hypoxia	  condition	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+1.5),	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+1.6),	  as	  well	  as	  at	  the	  5-­‐minute	  time	  point	  between	  Baseline5 minutes4 hours12hours50100TimeHeartRateShamHypoxia*Sham BaselineHypoxia Baseline	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  *	   Significance	  between	  4	  hours	  and	  5	  minutes	   4.7	   p<0.01	  Figure	  8.	  Heart	  Rate	  over	  time	  and	  condition	   	   	  	   47	  sham	  and	  hypoxia	  (+1.6).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  9	  &	  10	  as	  well	  as	  Figure	  9	  and	  10.	  	  	   	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Firm	  Surface	  Sham	  	   1.8	  (±2.8)	   1.7	  (±2.0)	   1.6	  (±2.6)	   2.3	  (±2.1)	  Hypoxia	  	   1.6	  (±2.5)	   1.3	  (±1.3)	   1.5	  (±1.9)	   2.8	  (±2.0)	  Foam	  Surface	  Sham	   5.2	  (±2.0)	   6.0	  (±1.9)	   6.0	  (±2.0)	   5.1	  (±2.1)	  Hypoxia	   6.0	  (±2.1)	   4.4	  (±1.8)	   6.0	  (±1.8)	   6.0	  (±2.2)	  Table	  9.	  BESS	  Single	  Leg	  Stances	  Figure	  9.	  BESS	  Single	  Leg	  Stance	  on	  Firm	  Surface	  Baseline5 minutes4 hours12hours-20246TimeErrorsShamHypoxiaSham BaselineHypoxia Baseline	   48	  	  Figure	  10.	  BESS	  Single	  Leg	  Stance	  on	  Foam	  Surface	  	  Altitude	   Time	   Mean	  Difference	   Significance	  Hypoxia	   5	  min	  &	  4	  hours	   1.53	   p<0.01	  Hypoxia	   5	  min	  &	  12	  hours	   1.60	   p<0.01	  Hypoxia	  &	  Sham	   5	  min	   1.60	   p<0.05	  Table	  10.	  Significant	  Interaction	  Effects	  for	  BESS	  Single	  Leg	  Stance	  Foam	  Surface	  	  Time	  to	  completion	  of	  the	  numeric	  trail-­‐making	  task	  increased	  significantly	  over	  time	  as	  outlined	  in	  Table	  11	  with	  significant	  differences	  between	  5	  mins	  and	  12	  hours	  (+2.27)(p<0.05,	  F=5.98).	  The	  alpha-­‐numeric	  trail-­‐making	  test	  produced	  no	  significant	  results	  based	  on	  altitude	  or	  time.	  	  Baseline5 minutes4 hours12hours0246810TimeErrorsShamHypoxiaSham BaselineHypoxia Baseline	   49	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   19.0	  sec	  (±2.9)	  17.5	  sec	  (±2.5)	  18.5	  sec	  (±3.7)	  20.3	  sec	  (±3.9)	  18.8	  sec	  Hypoxia	  	   20.4	  sec	  (±5.2)	  17.0	  sec	  (±3.3)	  18.2	  sec	  (±4.5)	  18.7	  sec	  (±3.4)	  18.0	  sec	  Mean	  Time	  19.7	  sec	   17.3	  sec	   18.4	  sec	   19.5	  sec	   	  Table	  11.	  Numeric	  Trail	  Making	  Test	  	   The	  Coordination	  Test	  assessed	  response	  time	  and	  accuracy.	  When	  assessing	  parameters	  of	  the	  Coordination	  Test	  no	  significant	  differences	  were	  found	  for	  time	  or	  error	  rate.	  However,	  accuracy	  of	  tapping	  the	  first	  shape	  decreased	  over	  time	  with	  significant	  differences	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+0.12),	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+0.12)(p<0.005,	  F=8.88).	  Additionally,	  accuracy	  of	  tapping	  the	  third	  shape	  decreased	  over	  time	  with	  significant	  differences	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+0.15)(p<0.005,	  F=8.84).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  12	  and	  13.	  	  	  	  	  	  	  	   50	  	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   2.1	  mm	  (±0.3)	   2.1	  mm	  (±0.2)	   2.2	  mm	  (±0.3)	   2.2	  mm	  Hypoxia	  	   2.0	  mm	  (±0.2)	   2.2	  mm	  (±0.3)	   2.2	  mm	  (±0.2)	   2.2	  mm	  Mean	  Time	   2.1	  mm	   2.2	  mm	   2.2	  mm	   	  Table	  12.	  Coordination	  Test	  Accuracy	  of	  First	  Shape	  	  	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   2.3	  mm	  (±0.2)	   2.4	  mm	  (±0.2)	   2.4	  mm	  (±0.2)	   2.4	  mm	  Hypoxia	  	   2.4	  mm	  (±0.2)	   2.5	  mm	  (±0.3)	   2.4	  mm	  (±0.2)	   2.5	  mm	  Mean	  Time	   2.4	  mm	   2.5	  mm	   2.4	  mm	   	  Table	  13.	  Coordination	  Test	  Accuracy	  of	  Third	  Shape	  	  When	  all	  measures	  were	  evaluated	  looking	  only	  at	  the	  first	  ten	  tap	  sets,	  a	  significant	  difference	  was	  found	  for	  response	  time	  of	  the	  first	  shape	  over	  time	  that	  was	  not	  produced	  when	  evaluating	  all	  sets	  (p<0.005,	  F=10.41).	  Response	  time	  to	  the	  first	  shape	  increased	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+345.28)	  and	  4	  hours	  and	  12	  hours	  (+303.95).	  Finger	  tap	  accuracy	  of	  the	  second	  shape	  also	  decreased	  significantly	  over	  time	  when	  analyzing	  only	  the	  first	  10	  sets	  (p<0.05,	  F=4.87).	  Finger	  tap	  accuracy	  decreased	  significantly	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+0.17).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  14	  and	  15	  as	  well	  as	  Figure	  11.	  	  	   51	  	  Table	  14.	  First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  -­‐	  Response	  Time	  of	  First	  Shape	  Table	  15.	  First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Accuracy	  of	  Second	  Shape	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Sham	  	   1293.5	  ms	  (±253.8)	   1307.0	  ms	  (±249.0)	   1271.7	  ms	  (±284.5)	   1680.9	  ms	  (±384.1)	  Hypoxia	  	   1612.2	  ms	  (±883.8)	   1279.2	  ms	  (±274.6)	   1397.1	  ms	  (±362.9)	   1595.8	  ms	  (±629.9)	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	  Sham	  	   2.1	  mm	  (±0.2)	   2.2	  mm	  (±0.2)	   2.4	  mm	  (±0.4)	   2.5	  mm	  (±0.2)	  Hypoxia	  	   2.3	  mm	  (±0.5)	   2.3	  mm	  (±0.4)	   2.2	  mm	  (±0.3)	   2.4	  mm	  (±0.4)	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  Accuracy	  (mm)	  	  	  Figure	  11.	  First	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Accuracy	  of	  Second	  Shape	  	  When	  all	  measures	  were	  evaluated	  looking	  only	  at	  the	  last	  ten	  tap	  sets,	  there	  was	  a	  significant	  increase	  in	  the	  number	  of	  errors	  made	  based	  on	  the	  interaction	  between	  the	  effect	  of	  altitude	  and	  time	  (p<0.05,	  F=6.29).	  The	  significant	  differences	  of	  this	  interaction	  were	  in	  the	  sham	  condition	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+2.0	  errors)	  as	  well	  as	  at	  the	  4	  hour	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (+2.6	  errors).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  16	  and	  17	  as	  well	  as	  Figure	  12.	  The	  unique	  nature	  of	  this	  trend	  stimulated	  further	  investigation.	  Figure	  13	  and	  14	  below	  show	  errors	  when	  grouped	  by	  sleep	  quality.Baseline5 minutes4 hours12hours1.*Sham BaselineHypoxia Baseline	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  *	   Significance	  between	  12	  hours	  and	  5	  minutes	   0.171	   p<0.05	  	  	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   3.3	  (±2.7)	   3.9	  (±2.7)	   2.5	  (±2.5)	   4.5	  (±3.9)	   3.6	  Hypoxia	  	   4.1	  (±2.8)	   3.2	  (±2.5)	   5.1	  (±4.1)	   4.3	  (±3.9)	   4.2	  Mean	  Time	  3.7	   3.6	   3.8	   4.4	   	  Table	  16.	  Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  -­‐	  Errors	  	  Figure	  12.	  Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  grouped	  by	  condition	  Altitude	   Time	   Mean	  Difference	   Significance	  Sham	   5	  min	  &	  4	  hours	   2.0	   p<0.05	  Hypoxia	  &	  Sham	   4	  hours	   2.6	   p<0.01	  Table	  17.	  Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Errors	  in	  Coordination	  Test	  Baseline5 minutes4 hours12hours0246810TimeErrorsShamHypoxiaSham BaselineHypoxia Baseline	   54	  	  Figure	  13.	  Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  colored	  by	  sleep	  quality	  (red	  poor	  sleep,	  blue	  good	  sleep)	  	  	  Figure	  14.	  Last	  10	  Sets	  of	  Coordination	  Test	  –	  Errors	  grouped	  by	  sleep	  quality	  (orange	  poor	  sleep,	  blue	  good	  sleep)	  After	  performing	  log	  transformations	  an	  interaction	  effect	  of	  time	  and	  altitude	  was	  found	  for	  the	  response	  time	  of	  the	  first	  shape	  (p<0.05,	  F=4.33)	  with	  significant	  differences	  in	  sham	  between	  4	  hours	  and	  12	  hours	  (+0.05),	  in	  hypoxia	  between	  5	  0	  2	  4	  6	  8	  10	  12	  14	  5	  mins	   4	  hours	   12	  hours	  Errors	  Time	  3	  4	  5	  6	  7	  8	  9	  10	  11	  12	  0	  2	  4	  6	  8	  10	  12	  Baseline	    5	  mins	    4	  hours	   12	  hours	  Errors	  Time	  	   55	  minutes	  and	  4	  hours	  (+0.03)	  and	  at	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  between	  sham	  and	  hypoxia	  (+0.04).	  These	  results	  are	  outlined	  in	  Table	  18.	  The	  unique	  nature	  of	  this	  trend	  stimulated	  further	  investigation.	  The	  figures	  below	  show	  response	  time	  when	  grouped	  by	  sleep	  quality	  that	  is	  outlined	  in	  Figure	  15	  and	  16.	  	  Altitude	   Time	   Mean	  Difference	   Significance	  Sham	   4	  hours	  and	  12	  hours	   0.05	   p<0.05	  Hypoxia	   5	  min	  and	  4	  hours	   0.03	   p<0.05	  Hypoxia	  &	  Sham	   4	  hours	   0.04	   p<0.05	  Table	  18.	  Significant	  Interaction	  Effects	  for	  Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  to	  First	  Shape	  in	  Coordination	  Task	  	  Figure	  15.	  Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  of	  the	  first	  shape	  grouped	  by	  sleep	  quality	  (red	  is	  poor	  sleep,	  blue	  is	  good	  sleep)	  	  2.8	  2.85	  2.9	  2.95	  3	  3.05	  3.1	  3.15	  3.2	  3.25	  3.3	  5	  mins	   4	  hours	   12	  hours	  Response	  Time	  Time	  3	  4	  5	  6	  7	  8	  9	  10	  11	  12	  15	  16	  	   56	  	  Figure	  16.	  Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  of	  the	  first	  shape	  grouped	  by	  sleep	  quality	  (orange	  poor	  sleep,	  blue	  good	  sleep)	  	   The	  Response	  Time	  Test	  assesses	  reaction	  time,	  movement	  time	  and	  response	  time	  of	  a	  simple	  reaction	  task.	  Reaction	  time	  increased	  significantly	  over	  time	  as	  outlined	  in	  Table	  19	  and	  Figure	  17	  (p<0.005,	  F=11.40).	  Reaction	  time	  increased	  significantly	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+37.71	  ms)	  and	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+28.74	  ms).	  Movement	  time	  increased	  significantly	  over	  time	  as	  outlined	  in	  Figure	  18	  (p<0.01,	  F=8.11).	  Movement	  time	  increased	  significantly	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+45.85	  ms)	  and	  4	  hours	  and	  12	  hours	  (+45.90	  ms).	  Response	  time	  increased	  significantly	  over	  time	  as	  outlined	  in	  Figure	  19	  (p<0.005,	  F=11.41).	  Response	  time	  increased	  significantly	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	  (+36.10	  ms)	  and	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	  (+66.33	  ms)(p<0.05	  and	  p<0.005	  respectively).	  	  	  2.95	  3.05	  3.15	  3.25	  Baseline	   5	  mins	   4	  hours	   12	  hours	  Log	  Transforma`on	  of	  Response	  Time	  Time	  	   57	  	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   458.3	  ms	  (±60.6)	  450.9	  ms	  (±41.1)	  489.1	  ms	  (±88.6)	  481.6	  ms	  (±79.7)	  473.9	  ms	  Hypoxia	  	   449.0	  ms	  (±75.0)	  445.3	  ms	  (±55.9)	  482.6	  ms	  (±84.5)	  472.1	  ms	  (±64.7)	  466.7	  ms	  Mean	  Time	  453.7	  ms	   448.1	  ms	   485.9	  ms	   476.9	  ms	   	  Table	  19.	  Response	  Time	  Test	  –	  Reaction	  Time	  	  Figure	  17.	  Response	  Time	  Test	  -­‐	  Reaction	  Time	  	  Baseline5 minutes4 hours12hours350400450500550600TimeReactionTIme(ms)ShamHypoxia*gSham BaselineHypoxia Baseline	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  γ	   Significance	  between	  12	  hours	  and	  5	  minutes	   28.7	  ms	   p<0.01	  *	   Significance	  between	  4	  hours	  and	  5	  minutes	  	   37.7	  ms	   p<0.01	  	   58	  	  	  	  Figure	  18.	  Response	  Time	  Test	  -­‐	  Movement	  Time	  	  	  Baseline5 minutes4 hours12hours200300400500TimeMovementTime(ms)ShamHypoxia*gSham BaselineHypoxia Baseline	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  γ	   Significance	  between	  12	  hours	  and	  5	  minutes	   45.9	  ms	   p<0.005	  *	   Significance	  between	  12	  hours	  and	  4	  hours	  	   45.9	  ms	   p<0.005	  	   59	  	  	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  *	   Significance	  between	  5	  minutes	  and	  4	  hours	   36.1	  ms	   p<0.05	  γ	   Significance	  between	  5	  minutes	  and	  12	  hours	   66.3	  ms	   p<0.005	  Figure	  19.	  Response	  Time	  Test	  -­‐	  Response	  Time	  	  Finger	  tap	  accuracy	  of	  the	  Response	  Time	  Test	  decreased	  significantly	  on	  trials	  at	  altitude	  (+0.19)	  as	  compared	  to	  as	  outline	  in	  Table	  20	  and	  Figure	  20	  (p<0.05,	  F=5.07).	  However,	  this	  significant	  difference	  was	  only	  present	  when	  the	  raw	  value	  was	  analyzed	  and	  not	  present	  when	  the	  changes	  from	  baseline	  were	  analyzed	  which	  contrasts	  the	  measures	  of	  time	  discussed	  above.	  	  	  	  	  Baseline5 minutes4 hours12hours6007008009001000TimeResponseTime(ms)ShamHypoxia*gSham BaselineHypoxia Baseline	   60	  	  	  	  	  	  ShamHypoxia2. (pixels)*	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   3.1	  (±0.9)	   3.2	  (±0.8)	   3.3	  (±1.0)	   3.6	  (±1.3)	   3.4	  Hypoxia	  	   3.3	  (±0.8)	   3.5	  (±1.1)	   3.6	  (±1.1)	   3.5	  (±0.9)	   3.5	  Mean	  Time	   3.2	   3.4	   3.5	   3.6	   	  Table	  20.	  Response	  Time	  Test	  –	  Accuracy	  	   	  	   Pairwise	  Comparison	   Mean	  Difference	   Significance	  *	   Significance	  between	  Hypoxia	  and	  Sham	   0.19	   p<0.05	  Figure	  20.	  Response	  Time	  Test	  –	  Accuracy	  	  Accuracy	  (mm)	  	   61	  	  Unlike	  the	  Coordination	  Test	  in	  which	  data	  was	  not	  normally	  distributed,	  in	  the	  Response	  Time	  Test	  85%	  of	  frequency	  distributions	  were	  normal,	  outliers	  did	  not	  skew	  these	  data	  sets.	  Therefore	  log	  transformations	  were	  not	  necessary	  based	  on	  the	  strong	  normality	  of	  this	  data.	  Data	  sets	  were	  however	  analyzed	  based	  on	  the	  first	  ten	  and	  last	  ten	  sets	  within	  each	  test	  to	  determine	  if	  boredom,	  effort	  or	  fatigue	  might	  have	  affected	  the	  results.	  	  	   The	  movement	  time	  of	  the	  first	  ten	  sets	  was	  the	  only	  parameter	  in	  the	  first	  or	  last	  ten	  sets	  to	  increase	  significantly	  with	  time	  (p<0.05,	  F=6.30).	  Movement	  time	  decreased	  significantly	  between	  4	  hours	  and	  12	  hour	  (-­‐38.6	  ms).	  These	  results	  are	  presented	  in	  Table	  21	  and	  Figure	  21.	  	  	  	   Baseline	   5	  minutes	  	   4	  hours	  	   12	  hours	  	   Mean	  Condition	  after	  Baseline	  Sham	  	   259.3	  ms	  (79.9)	   296.4	  ms	  (71.2)	   275.0	  ms	  (81.0)	   328.6	  ms	  (86.3)	   300.0	  ms	  Hypoxia	  	   254.7	  ms	  (76.9)	   280.1	  ms	  (61.9)	   274.4	  ms	  (74.8)	   297.9	  ms	  (118.5)	   284.1	  ms	  Mean	  Time	  257.0	  ms	   288.3	  ms	   274.7	  ms	   313.3	  ms	   	  Table	  21.	  First	  10	  Sets	  of	  Response	  Time	  Test	  -­‐	  Movement	  Time	  	   62	  	  Figure	  21.	  First	  10	  Sets	  of	  Response	  Time	  Test	  -­‐	  Movement	  Time	  	  In	  addition	  to	  repeated	  measures	  ANOVAs	  a	  series	  of	  Pearson	  correlations	  were	  performed.	  We	  analyzed	  correlations	  between	  LLS	  and	  the	  log	  transformation	  of	  reaction	  time	  of	  the	  first	  shape,	  foam	  single	  leg	  stance	  of	  BESS	  and	  accuracy	  of	  response	  time	  test.	  Another	  set	  of	  correlations	  were	  conducted	  between	  pulse	  oximetry	  and	  the	  log	  transformation	  of	  reaction	  time	  of	  the	  first	  shape,	  foam	  single	  leg	  stance	  of	  BESS	  and	  accuracy	  of	  response	  time	  test.	  All	  Pearson	  correlations	  were	  found	  to	  be	  insignificant	  based	  on	  their	  R	  and	  p	  values.	  These	  results	  can	  be	  found	  in	  the	  Table	  below	  (Table	  22).	  	  	  	  	  	  	  Baseline5 minutes4 hours12hours200300400TimeMovementTime(ms)ShamHypoxia*Sham BaselineHypoxia Baseline	   63	  Pearson	  Correlation	  Assessment	   R	  Value	   P	  Value	  LLS	  compared	  with	  Log	  Transformation	  of	  First	  Response	  Time	  of	  the	  Coordination	  Test	  0.13	   0.23	  LLS	  compared	  with	  Single	  Leg	  Foam	  Stance	  -­‐	  BESS	   0.12	   0.25	  LLS	  compared	  with	  Accuracy	  of	  Response	  Time	  Task	   -­‐0.02	   0.82	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  compared	  with	  Log	  Transformation	  of	  First	  Response	  Time	  of	  the	  Coordination	  Test	  0.09	   0.41	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  compared	  with	  Single	  Leg	  Foam	  Stance	  -­‐	  BESS	  0.11	   0.28	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	  compared	  with	  Accuracy	  of	  Response	  Time	  Task	  0.07	   0.50	  Table	  22.	  Non-­‐significant	  Pearson	  Correlation	  Assessments	  	   Two	  receiver	  operator	  characteristic	  (ROC)	  curves	  were	  made	  to	  measure	  the	  validity	  of	  coordinated	  tasks	  performed	  on	  a	  tablet	  as	  a	  diagnostic	  test	  against	  a	  gold	  standard	  (Kumar	  &	  Indrayan,	  2011).	  For	  the	  purposes	  of	  this	  analysis	  AMS	  as	  diagnosed	  by	  the	  LLS	  was	  our	  gold	  standard	  although	  we	  do	  realize	  that	  to	  date	  there	  is	  no	  true	  gold	  standard	  test	  for	  AMS.	  	  	   64	  	  Figure	  22.	  ROC	  curve	  for	  LLS	  and	  log	  transformation	  of	  response	  time	  to	  first	  shape	  In	  the	  figure	  above,	  the	  log	  transformation	  of	  response	  time	  to	  first	  shape	  had	  an	  area	  of	  0.71,	  which	  is	  considered	  moderate	  accuracy	  to	  detect	  acute	  mountain	  sickness.	  Using	  a	  threshold	  log	  transform	  response	  time	  of	  3.12,	  the	  sensitivity	  and	  specificity	  were	  0.636	  and	  1.00,	  respectively.	  Therefore,	  using	  this	  threshold,	  this	  test	  is	  moderate	  at	  case	  detection,	  but	  would	  have	  a	  low	  false	  positive	  rate.	  	  	  0.00	  0.10	  0.20	  0.30	  0.40	  0.50	  0.60	  0.70	  0.80	  0.90	  1.00	  0.00	   0.10	   0.20	   0.30	   0.40	   0.50	   0.60	   0.70	   0.80	   0.90	   1.00	  True	  Posi`ve	  Frac`on	  False	  Posi`ve	  Frac`on	  	   65	  	  Figure	  23.	  ROC	  curve	  for	  LLS	  and	  change	  in	  response	  time	  to	  first	  shape	  from	  baseline	  In	  the	  figure	  above,	  the	  change	  in	  response	  time	  to	  the	  first	  shape	  from	  baseline	  had	  an	  area	  of	  0.66,	  which	  is	  considered	  low	  accuracy	  to	  detect	  acute	  mountain	  sickness.	  Using	  a	  threshold	  change	  in	  response	  time	  of	  15.78ms,	  the	  sensitivity	  and	  specificity	  were	  0.545	  and	  0.50,	  respectively.	  Therefore,	  using	  this	  threshold,	  this	  test	  is	  poor	  at	  case	  detection,	  and	  has	  low	  true	  positive	  and	  true	  negative	  rates.	  	  .	  	  	  	  	  	  0	  0.1	  0.2	  0.3	  0.4	  0.5	  0.6	  0.7	  0.8	  0.9	  1	  0	   0.1	   0.2	   0.3	   0.4	   0.5	   0.6	   0.7	   0.8	   0.9	   1	  True	  Posi`ve	  Frac`on	  False	  Posi`ve	  Frac`on	  	   66	  Test	   Significant	  Finding	  Lake	  Louise	  Score	   Time,	  Altitude,	  Time*Altitude	  Pulse	  Oxygen	  Saturation	   Time,	  Altitude,	  Time*Altitude	  Heart	  Rate	   Time,	  Altitude	  BESS	  FSL	   Time*Altitude	  	  Response	  Time	  Task	  –	  Accuracy	   Altitude	  Coordination	  Task	  -­‐	  Log	  Transformation	  of	  Response	  Time	  Time*Altitude	  Coordination	  Task	  -­‐	  Errors	   Time*Altitude	  	  Table	  23.	  Most	  Important	  Statistical	  Findings	  	  	  	   	  	   67	  Discussion	  Introduction	  	   To	  our	  knowledge,	  no	  study	  has	  explored	  the	  utility	  of	  a	  neurocognitive	  test	  on	  a	  mobile	  device	  to	  monitor	  acclimatization	  to	  hypoxia.	  Our	  objective	  was	  to	  test	  the	  effect	  of	  hypoxic	  exposure	  on	  inter-­‐response	  intervals,	  movement	  time,	  response	  time,	  time	  to	  completion	  and	  finger	  tap	  accuracy	  of	  novel	  cognitive	  tasks	  over	  time.	  We	  sought	  out	  to	  evaluate	  correlations	  between	  reaction	  time	  and	  time	  to	  completion	  of	  novel	  coordination	  tasks	  and	  pulse	  oxygen	  saturation,	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS	  and	  the	  LLS.	  We	  also	  sought	  out	  to	  evaluate	  correlations	  between	  finger	  tap	  accuracy	  of	  novel	  coordination	  tasks	  and	  pulse	  oxygen	  saturation,	  heart	  rate,	  performance	  of	  BESS	  and	  LLS.	  We	  successfully	  assessed	  the	  effect	  of	  hypoxia	  on	  inter-­‐response	  intervals,	  movement	  time,	  response	  time,	  time	  to	  completion	  and	  finger	  tap	  accuracy	  of	  our	  novel	  tasks.	  However	  the	  limited	  number	  of	  significant	  results	  of	  these	  measurements	  meant	  that	  no	  significant	  correlations	  were	  found	  between	  our	  measurements.	  	  This	  discussion	  will	  begin	  by	  outlining	  how	  LLS	  increased,	  heart	  rate	  remained	  elevated	  and	  oxygen	  saturation	  decreased	  in	  hypoxia.	  We	  will	  also	  discuss	  how	  finger	  tap	  accuracy	  of	  a	  coordinated	  task	  decreased	  while	  response	  time,	  cognitive	  errors	  and	  balance	  did	  not	  show	  as	  clear	  of	  a	  relationship	  to	  hypoxia.	  	  The	  LLS,	  our	  measure	  of	  AMS	  severity,	  increased	  over	  time	  in	  both	  sham	  and	  hypoxia	  conditions.	  The	  mean	  LLS	  was	  higher	  after	  12	  hours	  in	  hypoxia	  (4.7±2.3)	  when	  compared	  to	  sham	  (1.7±1.7).	  In	  addition,	  there	  was	  a	  combined	  effect	  of	  an	  increase	  in	  LLS	  over	  time	  as	  well	  as	  condition.	  The	  difference	  over	  time	  during	  the	  sham	  exposure	  	   68	  suggests	  that	  the	  LLS	  may	  also	  be	  sensitive	  to	  comfort,	  sleep	  quality	  and	  fatigue	  (MacInnis	  et	  al.,	  2014).	  The	  non-­‐specific	  nature	  of	  this	  test	  is	  what	  guided	  the	  direction	  of	  this	  study.	  	  Cardiovascular	  As	  outlined	  in	  the	  introduction,	  in	  hypoxia	  the	  oxygen	  content	  in	  the	  environment	  decreases,	  as	  such	  pulse	  oxygen	  saturation	  decreases	  rapidly.	  Oxygen	  saturation	  in	  this	  study	  decreased	  by	  12%	  (97.3%±1.36	  to	  85.3%±3.25)	  within	  five	  minutes	  of	  simulated	  hypoxia,	  while	  during	  sham	  it	  remained	  unchanged	  for	  the	  duration	  of	  the	  exposure.	  Pulse	  oxygen	  saturation	  continued	  to	  drop	  by	  3.5%	  after	  12	  hours	  in	  hypoxia	  (81.8±3.5%).	  This	  progressive	  decline	  of	  pulse	  oxygen	  saturation	  is	  thought	  to	  relate	  to	  ventilation	  and	  is	  termed	  the	  hypoxic	  ventilatory	  decline	  as	  outlined	  in	  the	  literature	  (Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  Richard	  et	  al.	  (2014)	  exposed	  subjects	  to	  hypoxia	  for	  6-­‐hour	  durations	  and	  found	  that	  pulse	  oxygen	  saturation	  did	  not	  reach	  steady-­‐state	  until	  30	  minutes	  after	  the	  onset	  of	  exposure	  (Richard	  et	  al.,	  2014).	  Similarly	  in	  our	  research,	  pulse	  oxygen	  saturation	  was	  significantly	  lower	  after	  4	  hours	  and	  12	  hours	  than	  at	  5	  minutes	  into	  the	  exposure.	  In	  our	  study,	  heart	  rate	  was	  increased	  in	  hypoxia	  and	  remained	  elevated	  over	  the	  course	  of	  the	  exposure,	  whereas	  heart	  rate	  decreased	  over	  time	  in	  the	  sham	  condition.	  Acute	  hypoxia	  is	  thought	  to	  be	  an	  activator	  of	  sympathetic	  activity	  through	  a	  reflex	  response	  initiated	  by	  chemoreceptors	  (Lumb	  2005).	  This	  response	  results	  in	  elevated	  heart	  rate	  and	  blood	  pressure	  (Hackett	  &	  Roach,	  2001;	  Imray	  et	  al.,	  2011;	  Saito,	  Mano,	  Iwase,	  &	  Koga,	  1988).	  The	  increase	  in	  sympathetic	  tone	  leads	  to	  redistribution	  of	  blood	  	   69	  to	  the	  vital	  organs	  through	  peripheral	  vasoconstriction	  and	  an	  increase	  of	  organ	  perfusion	  from	  an	  increase	  of	  cardiac	  output	  (Lumb	  2005).	  	  Cognition	  Cognitive	  function	  in	  our	  study	  was	  measured	  as	  reaction	  time,	  response	  time,	  error	  rate	  and	  finger	  tap	  accuracy.	  Performance	  of	  tasks	  such	  as	  the	  Response	  Time	  Test	  and	  the	  Coordination	  Test	  rely	  on	  skills	  such	  as	  motor	  coordination,	  working	  memory	  and	  tracking.	  Tasks	  of	  this	  nature	  have	  been	  known	  to	  rely	  on	  structures	  in	  the	  frontal	  lobe	  (Asmaro,	  Mayall,	  &	  Ferguson,	  2013).	  Zakzanis	  and	  colleagues	  performed	  fMRI	  while	  subjects	  completed	  a	  trail	  making	  task	  and	  identified	  activation	  of	  the	  left	  hemisphere	  of	  the	  frontal	  lobe	  (Zakzanis,	  Mraz,	  &	  Graham,	  2005).	  These	  complex	  tasks	  require	  effort	  and	  attention	  and	  are	  vulnerable	  to	  impairment	  in	  hypoxia	  (Taylor,	  Watkins,	  Marshall,	  Dascombe,	  &	  Foster,	  2016).	  In	  hypoxia,	  motor	  dysfunction	  is	  due	  to	  disturbances	  in	  visual,	  motor	  and	  cerebellar	  processing	  (Silber,	  2000).	  Through	  the	  evaluation	  of	  cognition	  by	  the	  performance	  of	  various	  cognitive	  tasks,	  three	  notable	  results	  were	  found;	  finger	  tap	  accuracy,	  response	  time	  and	  error	  rate	  (1.,	  2.,	  3.).	  	  1.	  Finger	  tap	  accuracy	  as	  measured	  by	  the	  deviation	  from	  a	  target	  has	  not	  been	  studied	  extensively	  in	  the	  literature.	  Gerard	  and	  colleagues	  drove	  subjects	  from	  sea-­‐level	  to	  3000	  m	  and	  simulated	  5000	  m	  using	  normobaric	  hypoxia	  (Gerard	  et	  al.,	  2000).	  Cognitive	  tasks	  were	  performed	  the	  morning	  after	  arrival	  and	  deviation	  from	  the	  target	  increased	  at	  a	  simulated	  altitude	  of	  5000	  m	  when	  compared	  to	  3000	  m.	  In	  our	  study,	  deviation	  from	  the	  target	  during	  the	  Response	  Time	  Test	  increased	  during	  the	  exposure	  to	  hypoxia.	  It	  is	  difficult	  to	  directly	  compare	  our	  results	  with	  those	  by	  Gerard	  et	  al.	  	   70	  (2000)	  because	  of	  a	  difference	  in	  units,	  however,	  given	  that	  both	  studies	  found	  decreased	  finger	  tap	  accuracy	  in	  hypoxia,	  this	  supports	  the	  utility	  of	  finger	  tap	  accuracy	  as	  a	  method	  to	  monitor	  acclimatization.	  2.	  The	  nature	  of	  tasks	  used	  in	  the	  literature	  to	  measure	  reaction	  time	  varies,	  as	  does	  use	  of	  the	  term	  reaction	  time.	  What	  is	  commonly	  termed	  Choice	  Reaction	  Time	  relates	  most	  closely	  to	  what	  we	  refer	  to	  as	  response	  time	  in	  the	  Coordination	  Test.	  Choice	  reaction	  time,	  as	  detailed	  in	  Table	  2,	  has	  been	  observed	  to	  increase	  by	  a	  mean	  of	  24ms	  in	  hypoxia	  (Davranche	  et	  al.,	  2016;	  Dykiert	  et	  al.,	  2010;	  Fowler	  et	  al.,	  1987;	  Paul	  &	  Fraser,	  1994;	  Phillips	  et	  al.,	  2015).	  Of	  these	  studies,	  that	  of	  Fowler	  et	  al.	  (1987)	  and	  Phillips	  et	  al.	  (2015),	  were	  the	  only	  two	  studies	  to	  use	  simulated	  altitude	  (i.e.	  normobaric	  hypoxia),	  while	  the	  rest	  of	  the	  studies	  were	  performed	  in	  the	  field.	  Hypoxic	  exposure	  of	  these	  studies	  ranged	  from	  2438	  m	  to	  5486	  m	  and	  durations	  from	  30	  minutes	  to	  20	  days.	  Not	  all	  research	  has	  found	  an	  increase	  in	  choice	  reaction	  time	  in	  hypoxia.	  Kida	  and	  Imai	  found	  that	  of	  32	  subjects,	  12	  subjects	  showed	  no	  change	  in	  choice	  reaction	  time	  compared	  to	  baseline	  when	  their	  subjects	  were	  exposed	  for	  45	  minutes	  to	  a	  simulated	  altitude	  of	  6000m.	  Our	  results	  were	  not	  normally	  distributed,	  as	  such	  we	  chose	  to	  analyze	  our	  results	  by	  the	  log	  transformation	  of	  the	  response	  time.	  In	  our	  study,	  there	  was	  no	  significant	  difference	  in	  the	  response	  time	  of	  the	  Coordination	  Test	  based	  on	  condition.	  However,	  when	  we	  analyzed	  a	  subset	  of	  the	  data,	  the	  response	  time	  to	  the	  first	  shape,	  an	  interaction	  effect	  was	  found.	  The	  trends	  of	  these	  response	  times	  under	  sham	  and	  hypoxic	  conditions	  are	  perplexing.	  In	  the	  sham	  condition,	  response	  time	  remained	  low	  at	  the	  5-­‐minute	  and	  4-­‐hour	  time	  point	  but	  the	  next	  	   71	  morning	  increased	  above	  baseline	  values.	  In	  the	  hypoxia	  condition,	  response	  time	  was	  similar	  to	  the	  sham	  condition	  at	  5	  minutes	  but	  increased	  at	  4	  hours	  and	  then	  decreased	  slightly	  the	  morning	  after.	  These	  results	  contradict	  the	  findings	  from	  previous	  studies	  that	  would	  predict	  a	  continued	  increase	  in	  the	  response	  time	  over	  the	  duration	  of	  a	  hypoxic	  exposure.	  	  The	  effect	  of	  fatigue	  might	  be	  able	  to	  explain	  differences	  in	  response	  time	  of	  our	  results	  with	  those	  found	  in	  the	  literature.	  Fatigue	  has	  been	  known	  to	  increase	  the	  duration	  and	  variability	  of	  response	  time.	  Lorist	  et	  al.	  (2005)	  used	  a	  computer-­‐based	  response	  time	  test.	  Response	  time	  increased	  by	  22	  ms	  after	  subjects	  had	  performed	  the	  task	  for	  2	  hours	  (Lorist,	  Boksem,	  &	  Ridderinkhof,	  2005).	  In	  other	  research	  that	  utilized	  a	  50-­‐minute	  cognitive	  task,	  response	  speed	  variability	  increased	  over	  the	  duration	  of	  the	  task	  (Steinborn,	  Flehmig,	  Westhoff,	  &	  Langner,	  2010).	  Due	  to	  the	  trends	  seen	  in	  our	  results	  and	  the	  interaction	  effect	  found	  based	  on	  time	  and	  hypoxia,	  it	  is	  reasonable	  to	  assume	  that	  fatigue	  may	  have	  played	  a	  large	  role.	  When	  we	  view	  the	  response	  time	  over	  the	  course	  of	  each	  trial	  we	  see	  it	  increase	  in	  value	  and	  standard	  deviation	  regardless	  of	  condition.	  Increased	  variability	  and	  our	  small	  sample	  size	  make	  it	  difficult	  to	  find	  a	  significant	  difference	  in	  response	  time.	  	  Given	  that	  under	  both	  conditions	  the	  response	  time	  was	  very	  similar	  at	  the	  12-­‐hour	  time	  point,	  we	  also	  analyzed	  the	  response	  time	  when	  grouped	  for	  sleep	  quality	  as	  rated	  in	  the	  LLS	  questionnaire.	  Under	  this	  classification,	  poor	  sleepers	  had	  a	  larger	  increase	  in	  response	  time	  regardless	  of	  altitude	  and	  response	  time	  improved	  after	  sleep	  for	  all	  subjects.	  This	  finding	  suggests	  that	  the	  response	  time	  in	  this	  study	  may	  be	  more	  	   72	  closely	  related	  to	  sleep	  quality	  than	  hypoxia	  and	  that	  sleep	  might	  have	  a	  restorative	  impact	  on	  response	  time.	  Decreased	  performance	  of	  coordinated	  tasks	  after	  poor	  sleep	  is	  supported	  in	  the	  literature.	  Taheri	  and	  colleagues	  measured	  choice	  reaction	  time	  after	  one	  night	  of	  sleep	  deprivation	  (Taheri	  &	  Arabameri,	  2012).	  Subjects	  had	  to	  respond	  to	  a	  visual	  stimulus	  by	  tilting	  a	  joystick.	  Taheri	  found	  an	  increase	  in	  choice	  reaction	  time	  by	  37	  ms	  after	  one	  night	  of	  sleep	  deprivation.	  Our	  task	  involved	  more	  choice	  as	  well	  as	  movement	  time	  in	  comparison	  with	  Taheri’s	  experiment.	  Due	  to	  the	  differences	  in	  our	  measurements,	  incompatibility	  of	  units	  and	  the	  intervention	  of	  hypoxia	  as	  compared	  to	  sleep	  deprivation	  it	  is	  difficult	  to	  make	  a	  direct	  comparison.	  However,	  the	  trends	  seen	  in	  both	  studies	  suggest	  that	  poor	  sleep	  quality	  impaired	  response	  time	  of	  our	  task	  similar	  to	  the	  performance	  decrement	  seen	  in	  the	  choice	  reaction	  task	  by	  Taheri	  and	  colleagues.	  Therefore	  the	  interaction	  effect	  of	  response	  time	  of	  our	  task	  might	  be	  explained	  by	  the	  combined	  effect	  of	  hypoxia,	  fatigue	  and	  sleep	  quality.	  	  3.	  Cognitive	  errors	  have	  been	  known	  to	  increase	  by	  2-­‐3	  times	  their	  baseline	  level	  when	  at	  altitude	  (Davranche	  et	  al.,	  2016;	  Kourtidou-­‐Papadeli	  et	  al.,	  2008;	  Nelson,	  1982).	  Davranche	  et	  al.	  (2016)	  found	  a	  two-­‐fold	  increase	  (3.5	  to	  6)	  in	  errors	  made	  during	  a	  congruent	  and	  incongruent	  visual	  task	  4	  hours	  after	  helicopter	  ascent	  from	  sea	  level	  to	  4350m.	  Papadeli	  et	  al.	  (2008)	  used	  a	  multitask	  flight	  simulator	  including	  components	  of	  tracking,	  monitoring,	  communicating	  and	  fuel	  management.	  Papadeli	  et	  al.	  (2008)	  found	  a	  threefold	  increase	  in	  errors	  when	  subjects	  performed	  the	  same	  task	  in	  normobaric	  hypoxia	  simulating	  2438m	  as	  compared	  to	  baseline.	  Nelson	  found	  a	  nearly	  threefold	  increase	  (7-­‐20)	  in	  errors	  made	  during	  a	  maze	  task	  when	  their	  subjects	  ascended	  to	  an	  	   73	  altitude	  of	  5000m	  on	  day	  25	  of	  a	  35-­‐day	  trek	  to	  Denali.	  In	  our	  study,	  errors	  made	  in	  selecting	  the	  correct	  shape	  during	  the	  Coordination	  Task	  were	  not	  significantly	  different	  based	  on	  condition	  alone.	  An	  interaction	  effect	  was	  found	  for	  the	  number	  of	  errors	  made	  during	  the	  last	  ten	  sets	  of	  the	  Coordination	  Test.	  In	  hypoxia,	  errors	  increased	  at	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  (3.2±2.5	  to	  5.1±4.1)	  however	  this	  increase	  did	  not	  persist	  at	  the	  12-­‐hour	  time	  point.	  In	  the	  sham	  condition,	  errors	  decreased	  at	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  but	  increased	  to	  the	  same	  level	  as	  hypoxia	  the	  morning	  after.	  This	  pattern	  is	  not	  consistent	  with	  the	  previous	  literature	  which	  would	  predict	  an	  increased	  error	  rate	  in	  hypoxia	  at	  all	  time	  points	  as	  compared	  to	  sham.	  One	  possible	  explanation	  for	  this	  discrepancy	  could	  be	  that	  our	  task	  might	  have	  been	  too	  simple	  to	  challenge	  the	  regions	  of	  the	  brain	  most	  affected	  by	  hypoxia.	  The	  error	  rate	  peaked	  at	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  in	  hypoxia,	  there	  were	  4.06	  errors.	  In	  contrast,	  research	  in	  hypoxia	  by	  both	  Kourtidou-­‐Papadeli	  et	  al.	  (2008)	  and	  Nelson	  et	  al.	  (1982)	  demonstrated	  13	  and	  20	  errors,	  respectively.	  Meanwhile,	  Davranche	  et	  al.	  (2016)	  demonstrated	  an	  error	  rate	  similar	  to	  the	  present	  study	  (mean	  of	  6	  in	  hypoxia).	  In	  contrast	  to	  our	  research,	  however,	  the	  congruency	  and	  incongruency	  of	  the	  task	  in	  their	  experiment	  incorporated	  a	  response	  inhibition	  component.	  It	  appears	  that	  this	  inhibition	  component	  made	  the	  cognitive	  requirements	  of	  their	  task	  demanding	  enough	  to	  show	  a	  significant	  difference	  in	  hypoxia.	  In	  addition	  to	  perplexing	  trends	  in	  the	  data	  of	  this	  research,	  we	  also	  found	  that	  the	  variability	  increased	  over	  time	  in	  the	  hypoxia	  condition.	  An	  increased	  standard	  deviation	  combined	  with	  the	  small	  sample	  size	  may	  have	  obscured	  the	  effect	  that	  hypoxia	  might	  have	  had	  on	  cognitive	  errors.	  	  	   74	  Our	  Coordination	  task	  had	  the	  user	  tap	  three	  shapes	  in	  a	  specific	  order	  48	  times	  (sets)	  which	  was	  repeated	  at	  4	  different	  time	  points	  during	  each	  experiment.	  Interestingly,	  we	  only	  saw	  significant	  error	  trends	  in	  the	  last	  ten	  sets	  of	  the	  Coordination	  Task.	  This	  finding	  might	  be	  either	  due	  to	  the	  length	  of	  time	  necessary	  to	  complete	  the	  task	  or	  a	  Type	  1	  error	  (incorrect	  rejection	  of	  null	  hypothesis,	  false	  positive).	  In	  the	  present	  study,	  the	  order	  of	  cognitive	  tasks	  was	  randomized.	  The	  time	  required	  to	  complete	  each	  task	  varied,	  The	  Trail	  Making	  Task	  would	  take	  less	  than	  one	  minute	  for	  each	  version	  (numeric	  and	  alpha-­‐numeric),	  The	  Coordination	  Task	  would	  take	  approximately	  10	  minutes	  and	  The	  Response	  Time	  Task	  would	  also	  take	  approximately	  10	  minutes.	  Due	  to	  the	  length	  of	  time	  required	  to	  complete	  these	  tasks,	  subjects	  would	  anecdotally	  report	  being	  bored	  or	  mentally	  fatigued.	  We	  suspect	  that	  a	  lack	  of	  motivation,	  boredom,	  and	  mental	  fatigue	  towards	  the	  end	  of	  the	  task	  might	  explain	  why	  error	  rate	  only	  became	  significant	  in	  the	  final	  ten	  sets.	  When	  grouped	  based	  on	  good	  or	  poor	  sleep,	  a	  clearer	  distinction	  was	  found.	  Poor	  sleepers	  produced	  more	  errors	  at	  every	  time	  point	  while	  those	  that	  reported	  a	  good	  sleep	  had	  fewer	  errors,	  indicating	  a	  potential	  restorative	  effect	  on	  errors	  made.	  Cognitive	  errors	  related	  to	  fatigue	  do	  not	  appear	  to	  be	  well	  studied	  in	  the	  literature.	  However,	  based	  on	  our	  results	  we	  speculate	  that	  the	  number	  of	  errors	  may	  be	  more	  related	  to	  fatigue	  and	  sleep	  quality	  and	  that	  the	  simplicity	  of	  our	  task	  may	  not	  have	  stressed	  cognitive	  function	  enough	  to	  detect	  a	  difference	  in	  hypoxia.	  	  	  	   75	  Balance	  Afferent	  inputs	  for	  postural	  reflexes	  come	  from	  the	  eyes,	  vestibular	  system	  and	  proprioceptors	  (Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005b;	  Shumway-­‐Cook	  &	  Horak,	  1986).	  Efferent	  inputs	  originate	  from	  skeletal	  muscle	  and	  are	  integrated	  in	  the	  brainstem	  and	  spinal	  cord	  (Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005b;	  Shumway-­‐Cook	  &	  Horak,	  1986).	  These	  inputs	  are	  integrated	  by	  the	  cerebellum,	  the	  pons	  and	  midbrain	  (Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005b).	  	  The	  research	  evaluating	  the	  effect	  of	  hypoxia	  exposure	  on	  balance	  and	  posture	  is	  conflicting.	  Not	  all	  studies	  have	  found	  a	  relationship	  between	  the	  development	  of	  acute	  mountain	  sickness	  and	  impaired	  balance	  (see	  Table	  1	  of	  the	  introduction).	  Furthermore,	  the	  literature	  does	  not	  have	  a	  clear	  consensus	  with	  regard	  to	  impaired	  balance	  in	  hypoxia	  independent	  of	  altitude	  illness.	  Previous	  studies	  have	  found	  an	  increase	  in	  postural	  sway	  by	  56	  cm/s	  and	  a	  30%	  increase	  postural	  instability	  in	  hypoxia	  (real	  altitude	  of	  4559m	  after	  a	  24-­‐hour	  ascent,	  simulated	  altitude	  of	  4300m	  over	  a	  24-­‐hour	  exposure	  respectively)(Baumgartner,	  Eichenberger,	  &	  Bärtsch,	  2002;	  Cymerman	  et	  al.,	  2001).	  In	  contrast,	  some	  researchers	  have	  not	  found	  any	  significant	  change	  in	  balance	  while	  subjects	  were	  exposed	  to	  real	  altitudes	  of	  4559m	  and	  5260m,	  respectively	  (Baumgartner	  &	  Bärtsch,	  2002;	  Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005b).	  In	  a	  study	  by	  Johnson	  et	  al.	  (2005),	  they	  found	  that	  only	  43%	  of	  the	  subjects	  had	  impaired	  balance	  in	  hypoxia	  during	  an	  8-­‐day	  ascent	  to	  5260m	  (Johnson,	  Wright,	  Beazley,	  &	  Harvey,	  2005c).	  Previous	  research	  on	  balance	  performed	  by	  our	  research	  group	  has	  used	  BESS	  to	  quantify	  postural	  stability.	  Iverson	  &	  Koehle	  (2013),	  assessed	  balance	  on	  a	  large	  	   76	  population	  (n=1,236),	  normative	  data	  demonstrated	  that	  total	  BESS	  scores	  were	  11.3±4.8	  for	  the	  20-­‐29	  age	  category.	  MacInnis	  et	  al.	  (2012)	  required	  27	  subjects	  to	  complete	  the	  BESS	  after	  a	  48-­‐hour	  ascent	  to	  4380m	  (MacInnis,	  Rupert,	  &	  Koehle,	  2012b).	  No	  sea-­‐level	  measurements	  were	  performed	  in	  this	  study	  and	  participants	  were	  divided	  based	  on	  AMS	  diagnosis.	  MacInnis	  et	  al.	  (2012)	  found	  that	  in	  those	  subjects	  who	  developed	  AMS,	  the	  total	  BESS	  score	  was	  19.2(±8.8)	  while	  for	  those	  without	  AMS,	  the	  score	  was	  10.4(±6.0).	  Koehle	  et	  al.	  (2010)	  conducted	  a	  similar	  study	  to	  ours	  using	  the	  same	  hypoxic	  chamber	  (Koehle	  et	  al.	  2010).	  They	  tested	  14	  subjects	  over	  a	  7-­‐hour	  exposure	  at	  a	  simulated	  of	  4500m.	  The	  BESS	  scores	  increased	  significantly	  after	  one	  and	  three	  hours	  of	  exposure	  to	  hypoxia.	  However,	  by	  the	  third	  hour,	  the	  standard	  deviation	  was	  quite	  large,	  suggesting	  a	  varied	  response	  (baseline	  9.57±2.93,	  1	  hour	  15.07±3.87,	  3	  hours	  25.14±18.58).	  Brown	  et	  al.	  (2013)	  also	  performed	  a	  similar	  experiment	  to	  ours,	  testing	  20	  subjects	  in	  the	  same	  hypoxic	  chamber	  at	  4500m	  (Brown	  et	  al.	  2013).	  The	  subjects	  performed	  12	  BESS	  tests	  over	  a	  5-­‐hour	  hypoxic	  exposure.	  Their	  baseline	  total	  BESS	  score	  was	  10.10±5.4	  but,	  increased	  slightly	  in	  hypoxia	  and	  peaked	  2.5	  hours	  after	  initial	  exposure	  at	  11.89±4.7	  (not	  statistically	  significant).	  In	  our	  study,	  total	  BESS	  was	  not	  significantly	  different	  based	  on	  hypoxia	  or	  sham	  alone	  (12.8±6.69	  and	  10.8±4.44	  respectively),	  these	  values	  are	  consistent	  with	  published	  normative	  data	  for	  this	  age	  category	  (Iverson	  and	  Koehle,	  2013).	  When	  the	  components	  of	  the	  BESS	  were	  examined	  individually,	  a	  significant	  difference	  was	  found	  for	  the	  single	  leg	  stance	  on	  the	  10	  cm	  thick	  foam	  pad,	  which	  produced	  an	  interaction	  effect	  of	  time	  by	  hypoxia.	  During	  the	  sham	  condition,	  this	  score	  	   77	  improved	  overnight,	  while	  in	  hypoxia	  it	  deteriorated	  over	  the	  duration	  of	  the	  exposure.	  While	  the	  single	  leg	  foam	  BESS	  scores	  in	  our	  results	  were	  slightly	  increased	  the	  morning	  following	  hypoxic	  exposure	  it	  was	  not	  significantly	  different.	  	  Thus,	  studies	  performed	  in	  the	  field	  or	  laboratory	  environments	  have	  inconsistently	  shown	  impaired	  balance	  in	  hypoxia.	  Only	  two	  of	  these	  cited	  studies	  had	  the	  BESS	  scores	  rated	  by	  blinded	  experts	  (the	  current	  study,	  and	  that	  of	  Brown	  et	  al.	  2013).	  For	  the	  other	  two	  studies	  (by	  MacInnis	  et	  al.	  2012	  and	  Koehle	  et	  al.	  2010),	  the	  investigators	  assigned	  the	  BESS	  scores	  in	  an	  unblinded	  fashion.	  Blinding	  increases	  the	  accuracy	  of	  measurements	  taken	  in	  the	  study	  by	  removing	  potential	  confirmation	  bias	  by	  the	  rater.	  Additionally,	  the	  use	  of	  expert	  raters	  as	  opposed	  to	  investigators	  who	  were	  less	  familiar	  with	  the	  BESS	  test	  would	  increases	  the	  reliability	  of	  the	  BESS	  scores.	  Brown	  et	  al.	  (2013)	  found	  that	  athletic	  trainers	  had	  a	  much	  lower	  inter-­‐rater	  reliability	  compared	  to	  experienced	  raters	  (0.59	  compared	  to	  0.75).	  The	  inter-­‐rater	  reliability	  of	  the	  evaluators	  used	  in	  the	  current	  study	  (0.88)	  was	  comparable	  to	  the	  inter-­‐rater	  reliability	  found	  by	  Brown	  and	  colleagues	  (unpublished	  data).	  	  The	  duration	  and	  magnitude	  of	  the	  hypoxic	  exposures	  may	  have	  played	  a	  role	  on	  the	  limited	  effect	  that	  hypoxia	  had	  on	  cognitive	  function	  and	  balance.	  Similar	  studies	  to	  the	  current	  research	  have	  evaluated	  performance	  of	  cognitive	  tasks	  at	  altitudes	  of	  4200m	  and	  found	  non-­‐significant	  differences	  when	  compared	  to	  baseline	  (Johnson,	  Simmons,	  &	  Wright,	  2005b;	  Kida	  &	  Imai,	  1993;	  Kourtidou-­‐Papadeli	  et	  al.,	  2008;	  Nelson,	  1982;	  Silber,	  2000).	  In	  contrast,	  hypoxic	  exposures	  at	  5000m	  or	  greater	  altitudes	  has	  been	  shown	  to	  provoke	  clearer	  impairments	  in	  coordination	  (Gerard	  et	  al.,	  2000;	  Kida	  &	  	   78	  Imai,	  1993;	  Kourtidou-­‐Papadeli	  et	  al.,	  2008;	  Nelson,	  1982;	  Silber,	  2000).	  These	  studies	  used	  variable	  rates	  of	  ascent	  ranging	  from	  100m/day	  (Kida	  &	  Imai,	  1993)	  to	  3800m	  in	  one	  day	  (Gerard	  et	  al.,	  2000).	  The	  research	  by	  Nelson	  et	  al.	  (1982),	  Kida	  and	  Imai	  (1993),	  and	  Gerard	  et	  al.	  (2000)	  actually	  compared	  performance	  of	  cognitive	  tasks	  at	  3000-­‐4000m	  to	  performance	  at	  5000m.	  Nelson	  et	  al.	  (1982)	  found	  that	  the	  number	  of	  errors	  made	  during	  a	  maze	  task	  was	  non-­‐significant	  at	  3810m	  but	  there	  was	  a	  threefold	  increase	  in	  error	  rate	  when	  the	  task	  was	  performed	  at	  5000m.	  Gerard	  et	  al.	  (2000)	  compared	  performance	  of	  a	  trail-­‐making	  task	  and	  a	  pegboard	  task	  at	  3200m	  and	  5000m	  and	  found	  that	  trail	  making	  task	  was	  5	  seconds	  slower	  at	  5000m	  and	  pegboard	  performance	  was	  2.5	  seconds	  slower	  at	  5000m.	  Kida	  and	  Imai	  (1993)	  found	  that	  the	  number	  of	  subjects	  who	  demonstrated	  a	  significant	  change	  in	  reaction	  time	  increased	  from	  6	  to	  20	  when	  simulated	  altitude	  was	  increased	  from	  4000	  to	  5000m.	  Additionally,	  while	  much	  of	  the	  literature	  on	  balance	  demonstrates	  impairments	  in	  hypoxia,	  there	  is	  little	  consensus	  on	  the	  required	  level	  and	  duration	  of	  the	  hypoxia.	  Research	  performed	  by	  Wu	  et	  al	  found	  that	  ataxia	  is	  usually	  not	  detectable	  until	  24-­‐48	  hours	  into	  the	  hypoxic	  exposure	  (Wu	  et	  al.,	  2006).	  Therefore,	  another	  possible	  explanation	  for	  the	  lack	  of	  strong	  relationship	  between	  hypoxia	  and	  balance	  and	  cognitive	  function	  in	  the	  present	  study	  might	  be	  due	  to	  a	  low	  simulated	  altitude	  and	  short	  duration	  of	  exposure.	  	  Limitations	  One	  potential	  limitation	  of	  this	  study	  is	  the	  nature	  and	  length	  of	  the	  selected	  cognitive	  assessments.	  When	  we	  assessed	  errors	  made	  during	  the	  hypoxic	  exposure,	  the	  difference	  was	  not	  large	  enough	  to	  demonstrate	  an	  effect	  based	  on	  condition	  alone.	  	   79	  Other	  research	  that	  was	  able	  to	  demonstrate	  larger	  differences	  used	  considerably	  more	  complex	  tasks	  such	  as	  congruent	  and	  incongruent	  tasks	  that	  result	  in	  mental	  inhibition	  (Davranche	  et	  al.,	  2016)	  complex	  flight	  simulators	  (Kourtidou-­‐Papadeli	  et	  al.,	  2008)	  or	  intricate	  mazes	  (Nelson,	  1982).	  	  The	  second	  limitation	  of	  this	  study	  was	  an	  inconsistency	  of	  scheduling	  of	  the	  subjects.	  Subjects	  were	  free	  to	  schedule	  trials	  at	  their	  convenience.	  In	  some	  cases,	  the	  4-­‐hour	  time	  point	  measurements	  would	  be	  done	  after	  the	  time	  they	  typically	  go	  to	  sleep	  or	  12-­‐hour	  time	  points	  might	  be	  done	  before	  they	  normally	  wake	  up.	  Subjects	  should	  be	  arriving	  at	  the	  lab	  at	  the	  appropriate	  time	  so	  that	  measurements	  taken	  before	  they	  go	  to	  sleep	  are	  done	  closer	  to	  their	  actual	  bedtime.	  Alternatively	  this	  limitation	  could	  be	  addressed	  by	  running	  the	  study	  exclusively	  during	  the	  day	  in	  this	  way	  the	  researchers	  could	  control	  for	  the	  restorative	  effect	  sleep	  might	  have	  had	  on	  measurements	  in	  this	  study.	  	  The	  third	  limitation	  was	  a	  lack	  of	  standardization	  of	  cognitive	  workload	  before	  arriving	  at	  the	  lab.	  We	  asked	  subjects	  to	  refrain	  from	  exhaustive	  exercise,	  however,	  we	  made	  no	  effort	  to	  standardize	  cognitive	  workload.	  Due	  to	  the	  time	  of	  year	  the	  study	  was	  being	  conducted,	  some	  subjects	  had	  been	  studying	  for	  exams,	  which	  may	  have	  placed	  additional	  mental	  fatigue	  or	  stress	  on	  the	  individual,	  independent	  of	  demands	  of	  the	  study.	  Future	  research	  conducted	  in	  this	  population	  should	  consider	  extraneous	  cognitive	  demands	  such	  as	  exam	  schedules.	  Researchers	  should	  ensure	  that	  the	  subjects	  are	  not	  visiting	  the	  laboratory	  close	  to	  their	  course	  exams	  so	  as	  not	  to	  introduce	  confounding	  mental	  fatigue	  prior	  to	  arrival	  to	  the	  laboratory.	  	   80	  The	  fourth	  limitation	  was	  a	  lack	  of	  blinding	  of	  investigators.	  Although	  BESS	  raters	  were	  blinded,	  no	  other	  researchers	  were	  blinded	  to	  the	  condition	  on	  any	  given	  trial.	  As	  explained	  in	  the	  discussion,	  a	  lack	  of	  blinding	  can	  introduce	  bias	  by	  the	  researcher,	  which	  could	  influence	  the	  manner	  in	  which	  the	  participants	  perform	  cognitive	  tasks	  or	  questionnaires	  in	  favorable	  way	  that	  might	  support	  the	  research	  objectives.	  However,	  since	  a	  strong	  relationship	  was	  not	  seen	  between	  the	  cognitive	  tasks	  and	  the	  hypoxia,	  these	  objectives	  were	  not	  met,	  and	  the	  potential	  bias	  introduced	  by	  having	  the	  investigators	  unblinded	  was	  likely	  not	  significant.	  	  The	  fifth	  and	  final	  limitation	  is	  the	  method	  of	  hypoxic	  exposure.	  While	  similar,	  hypobaric	  hypoxia	  and	  actual	  altitude	  exposure	  are	  not	  identical	  to	  normobaric	  hypoxia	  (Boos	  et	  al.,	  2016;	  Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  	  Several	  studies	  have	  shown	  that	  pulse	  oxygen	  saturation	  is	  lower	  and	  AMS	  incidence	  is	  higher	  in	  hypobaric	  than	  normobaric	  hypoxia	  (Boos	  et	  al.,	  2016;	  Richard	  &	  Koehle,	  2012).	  Perhaps,	  under	  hypobaric	  conditions,	  with	  lower	  oxygen	  saturation,	  and	  hence	  arterial	  oxygen	  concentration,	  there	  is	  a	  more	  profound	  hypoxic	  stimulus,	  however	  any	  such	  effect	  would	  be	  modest.	  Furthermore,	  the	  setting	  itself	  has	  been	  known	  to	  cause	  discomfort	  to	  subjects	  due	  to	  unfamiliarity	  of	  the	  environment,	  the	  noise	  and	  sharing	  the	  space	  with	  another	  research	  participant.	  MacInnis	  et	  al.	  (2014)	  demonstrated	  this	  effect	  by	  showing	  a	  small	  mean	  increase	  in	  LLS	  after	  12	  hours	  in	  the	  chamber	  in	  the	  sham	  condition.	  To	  address	  these	  limitations,	  further	  research	  should	  replicate	  the	  current	  study,	  but	  replace	  normobaric	  exposure	  with	  hypobaric	  hypoxia	  and	  increase	  the	  simulated	  altitude	  to	  5000m	  or	  	   81	  higher,	  while	  at	  the	  same	  time	  have	  the	  participants	  remain	  in	  this	  chamber	  for	  at	  least	  24	  hours.	  	  Future	  Directions	  for	  Developers	  	   To	  continue	  in	  the	  pursuit	  of	  developing	  convenient	  digital	  solutions	  to	  evaluate	  the	  response	  to	  hypoxia,	  future	  developers	  should	  consider	  modifying	  the	  task	  to	  increase	  its	  sensitivity.	  We	  believe	  that	  increasing	  the	  cognitive	  difficulty	  of	  the	  task	  would	  increase	  the	  differences	  of	  performance	  in	  hypoxia.	  Perhaps	  one	  such	  modification	  to	  the	  Coordination	  Test	  would	  be	  to	  prevent	  a	  subject	  from	  continuing	  to	  view	  the	  specific	  order	  of	  shapes	  while	  being	  able	  to	  tap	  them.	  Asking	  subjects	  to	  perform	  the	  task	  without	  a	  reference	  would	  stress	  working	  memory	  more	  than	  the	  present	  test,	  and	  could	  lead	  to	  greater	  sensitivity.	  Additionally,	  the	  Coordination	  Test	  could	  be	  more	  difficult	  if	  subjects	  were	  not	  cued	  when	  shapes	  had	  been	  correctly	  tapped.	  This	  modification	  would	  also	  stress	  working	  memory	  more	  than	  the	  original	  version	  and	  additionally	  it	  would	  inhibit	  the	  subject’s	  ability	  to	  simply	  guess	  the	  correct	  order	  which	  is	  more	  possible	  with	  the	  present	  version.	  Initially	  we	  had	  expected	  to	  see	  large	  differences	  in	  the	  performance	  of	  a	  simple	  task	  in	  hypoxia.	  Further	  challenging	  the	  working	  memory	  more	  might	  show	  larger	  differences	  in	  the	  performance	  of	  these	  tasks	  as	  previous	  research	  has	  shown	  decrements	  in	  working	  memory	  in	  hypoxia	  (Asmaro	  et	  al.,	  2013).	  	  	   	  	  It	  is	  well	  known	  that	  the	  cerebellum	  is	  impaired	  in	  hypoxia	  (Bird	  et	  al.,	  2011).	  The	  cerebellum	  integrates	  various	  inputs	  allowing	  us	  to	  produce	  coordinated	  voluntary	  actions.	  To	  further	  stress	  the	  cerebellum	  in	  the	  Response	  Time	  Test,	  the	  target	  could	  	   82	  move	  from	  its	  initial	  position	  once	  the	  finger	  has	  left	  the	  starting	  position,	  requiring	  the	  subject	  to	  make	  a	  corrective	  movement	  mid-­‐flight.	  This	  additional	  challenge	  for	  the	  cerebellum	  might	  show	  larger	  decrements	  in	  hypoxia	  than	  the	  original	  version.	  	   Outside	  of	  modifications	  to	  the	  mobile	  application,	  additional	  measures	  of	  balance	  could	  be	  included.	  The	  BESS	  was	  convenient	  to	  perform,	  however	  only	  one	  component	  was	  found	  to	  change	  significantly	  in	  hypoxia.	  While	  measures	  of	  balance	  performed	  on	  a	  force	  plate	  can	  be	  cumbersome	  to	  perform	  in	  the	  field,	  the	  use	  of	  small	  accelerometers	  might	  be	  more	  feasible,	  yet	  more	  accurate	  than	  the	  BESS	  evaluation.	  An	  accelerometer	  placed	  around	  the	  chest	  could	  measure	  sway	  during	  standing	  balance.	  The	  outcomes	  from	  this	  tool	  could	  include	  sway	  variability,	  medial/lateral	  as	  well	  as	  anterior/posterior	  sway.	  In	  this	  way,	  balance	  could	  be	  evaluated	  more	  objectively	  throughout	  the	  day	  without	  inconveniencing	  a	  climber.	  	  Conclusion	  	   We	  sought	  out	  to	  test	  the	  utility	  of	  a	  smart	  device	  application-­‐based	  cognitive	  test	  as	  a	  tool	  for	  the	  evaluation	  of	  acclimatization	  to	  hypoxia.	  Over	  a	  12-­‐hour	  exposure	  to	  a	  simulated	  altitude	  of	  4200m,	  measurements	  such	  as	  LLS,	  heart	  rate	  and	  pulse	  oxygen	  saturation	  responded	  as	  expected,	  while	  balance	  as	  measured	  by	  BESS	  was	  not	  impaired.	  Finger	  tap	  accuracy	  did	  become	  impaired	  during	  exposure	  to	  hypoxia,	  however,	  neither	  the	  error	  rate	  nor	  the	  response	  time	  was	  deleteriously	  affected	  at	  this	  simulated	  altitude	  and	  duration.	  Further	  research	  is	  necessary	  to	  develop	  an	  appropriate	  smart	  device-­‐based	  cognitive	  assessment	  to	  monitor	  acclimatization	  to	  hypoxia	  and	  altitude	  illness.	  Future	  researchers	  should	  consider	  the	  cognitive	  difficulty	  	   83	  of	  the	  task	  and	  focus	  on	  finger	  accuracy,	  as	  this	  was	  the	  outcome	  that	  produced	  the	  most	  significant	  result	  in	  our	  research.	  	  	  	   	  	   84	  References	  Asmaro,	  D.,	  Mayall,	  J.,	  &	  Ferguson,	  S.	  (2013).	  Cognition	  at	  Altitude:	  Impairment	  in	  Executive	  and	  Memory	  Processes	  Under	  Hypoxic	  Conditions.	  Aviation,	  Space,	  and	  Environmental	  Medicine,	  84(11),	  1159–1165.	  doi:10.3357/ASEM.3661.2013	  Basnyat,	  B.	  (2005).	  High	  altitude	  cerebral	  and	  pulmonary	  edema.	  Travel	  Medicine	  and	  Infectious	  Disease,	  3(4),	  199–211.	  doi:10.1016/j.tmaid.2004.06.003	  Baumgartner,	  R.	  W.,	  &	  Bärtsch,	  P.	  (2002).	  Ataxia	  in	  acute	  mountain	  sickness	  does	  not	  improve	  with	  short-­‐term	  oxygen	  inhalation.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  3(3),	  283–287.	  doi:10.1089/152702902320604269	  Baumgartner,	  R.	  W.,	  Eichenberger,	  U.,	  &	  Bärtsch,	  P.	  (2002).	  Postural	  ataxia	  at	  high	  altitude	  is	  not	  related	  to	  mild	  to	  moderate	  acute	  mountain	  sickness.	  European	  Journal	  of	  Applied	  Physiology,	  86(4),	  322–326.	  doi:10.1007/s00421-­‐001-­‐0534-­‐8	  Bärtsch,	  P.,	  &	  Saltin,	  B.	  (2008).	  General	  introduction	  to	  altitude	  adaptation	  and	  mountain	  sickness.	  Scandinavian	  Journal	  of	  Medicine	  &	  Science	  in	  Sports,	  18	  Suppl	  1(s1),	  1–10.	  doi:10.1111/j.1600-­‐0838.2008.00827.x	  Bärtsch,	  P.,	  &	  Swenson,	  E.	  R.	  (2013).	  Clinical	  practice:	  Acute	  high-­‐altitude	  illnesses.	  New	  England	  Journal	  of	  Medicine,	  368(24),	  2294–2302.	  doi:10.1056/NEJMcp1214870	  Bärtsch,	  P.,	  Mairbäurl,	  H.,	  Maggiorini,	  M.,	  &	  Swenson,	  E.	  R.	  (2005).	  Physiological	  aspects	  of	  high-­‐altitude	  pulmonary	  edema.	  Journal	  of	  Applied	  Physiology,	  98(3),	  1101–1110.	  doi:10.1152/japplphysiol.01167.2004	  Beidleman,	  B.	  A.,	  Muza,	  S.	  R.,	  Fulco,	  C.	  S.,	  Rock,	  P.	  B.,	  &	  Cymerman,	  A.	  (2007).	  Validation	  of	  a	  Shortened	  Electronic	  Version	  of	  the	  Environmental	  Symptoms	  Questionnaire.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  8(3),	  192–199.	  doi:10.1089/ham.2007.1016	  Bird,	  B.	  A.,	  Wright,	  A.	  D.,	  Wilson,	  M.	  H.,	  Johnson,	  B.	  G.,	  Imray,	  C.	  H.,	  Birmingham	  Medical	  Research	  Expeditionary	  Society.	  (2011).	  High	  altitude	  ataxia-­‐-­‐its	  assessment	  and	  relevance.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  22(2),	  172–176.	  doi:10.1016/j.wem.2011.02.001	  Boos,	  C.	  J.,	  O'Hara,	  J.	  P.,	  Mellor,	  A.,	  Hodkinson,	  P.	  D.,	  Tsakirides,	  C.,	  Reeve,	  N.,	  et	  al.	  (2016).	  A	  Four-­‐Way	  Comparison	  of	  Cardiac	  Function	  with	  Normobaric	  Normoxia,	  Normobaric	  Hypoxia,	  Hypobaric	  Hypoxia	  and	  Genuine	  High	  Altitude.	  PLoS	  ONE,	  11(4),	  e0152868.	  doi:10.1371/journal.pone.0152868	  Brown,	  H.	  J.,	  Development	  and	  Validation	  of	  an	  Objective	  Balance	  Error	  Scoring	  System.	  MSc	  Thesis.	  The	  University	  of	  British	  Columbia,	  2013.	  Web.	  November	  5,	  2016	  Bünter,	  R.	  Sesnitivity	  and	  Accuracy	  of	  a	  Self-­‐Developed	  Tapping	  Reaction	  Test	  on	  a	  Mobile	  Device.	  MSc	  Thesis.	  Eidgenössische	  Technische	  Hochschule,	  2015.	  Web.	  November	  5,	  2016	  Burtscher,	  M.,	  &	  Flatz,	  M.	  (2004).	  Prediction	  of	  susceptibility	  to	  acute	  mountain	  sickness	  by	  SaO2	  values	  during	  short-­‐term	  exposure	  to	  hypoxia.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  …,	  5(3),	  335–340.	  doi:10.1089/ham.2004.5.335	  Cymerman,	  A.,	  Muza,	  S.	  R.,	  Beidleman,	  B.	  A.,	  Ditzler,	  D.	  T.,	  &	  Fulco,	  C.	  S.	  (2001).	  Postural	  instability	  and	  acute	  mountain	  sickness	  during	  exposure	  to	  24	  hours	  of	  simulated	  altitude	  (4300	  m).	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  2(4),	  509–514.	  doi:10.1089/152702901753397072	  	   85	  Davranche,	  K.,	  Casini,	  L.,	  Arnal,	  P.	  J.,	  Rupp,	  T.,	  Perrey,	  S.,	  &	  Verges,	  S.	  (2016).	  Cognitive	  functions	  and	  cerebral	  oxygenation	  changes	  during	  acute	  and	  prolonged	  hypoxic	  exposure,	  164(Part	  A),	  189–197.	  doi:10.1016/j.physbeh.2016.06.001	  Dellasanta,	  P.,	  Gaillard,	  S.,	  Loutan,	  L.,	  &	  Kayser,	  B.	  (2007).	  Comparing	  questionnaires	  for	  the	  assessment	  of	  acute	  mountain	  sickness.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  8(3),	  184–191.	  doi:10.1089/ham.2007.8305	  Dykiert,	  D.,	  Hall,	  D.,	  van	  Gemeren,	  N.,	  Benson,	  R.,	  Der,	  G.,	  Starr,	  J.	  M.,	  &	  Deary,	  I.	  J.	  (2010).	  The	  effects	  of	  high	  altitude	  on	  choice	  reaction	  time	  mean	  and	  intra-­‐individual	  variability:	  Results	  of	  the	  Edinburgh	  Altitude	  Research	  Expedition	  of	  2008.	  Neuropsychology,	  24(3),	  391–401.	  doi:10.1037/a0018502	  Eide,	  R.	  P.,	  &	  Asplund,	  C.	  A.	  (2012).	  Altitude	  illness:	  update	  on	  prevention	  and	  treatment.	  Current	  Sports	  Medicine	  Reports,	  11(3),	  124–130.	  doi:10.1249/JSR.0b013e3182563e7a	  Fiore,	  D.	  C.,	  Hall,	  S.,	  &	  Shoja,	  P.	  (2010).	  Altitude	  illness:	  risk	  factors,	  prevention,	  presentation,	  and	  treatment.	  American	  Family	  Physician,	  82(9),	  1103–1110.	  Fowler,	  B.,	  Elcombe,	  D.	  D.,	  Kelso,	  B.,	  &	  Porlier,	  G.	  (1987).	  The	  threshold	  for	  hypoxia	  effects	  on	  perceptual-­‐motor	  performance.	  Human	  Factors,	  29(1),	  61–66.	  Gerard,	  A.	  B.,	  McElroy,	  M.	  K.,	  Taylor,	  M.	  J.,	  Grant,	  I.,	  Powell,	  F.	  L.,	  Holverda,	  S.,	  et	  al.	  (2000).	  Six	  percent	  oxygen	  enrichment	  of	  room	  air	  at	  simulated	  5,000	  m	  altitude	  improves	  neuropsychological	  function.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  1(1),	  51–61.	  doi:10.1089/152702900320685	  Hackett,	  P.	  H.,	  &	  Roach,	  R.	  C.	  (2001).	  High-­‐altitude	  illness.	  New	  England	  Journal	  of	  Medicine,	  345(2),	  107–114.	  doi:10.1056/NEJM200107123450206	  Hatakenaka,	  M.	  (2012).	  Poster	  131	  Finger	  Tapping	  Variability	  as	  a	  Marker	  for	  Cerebellar	  Ataxia	  and	  Response	  to	  Rehabilitation.	  Arch	  Phys	  Med	  Rehabil,	  93(10),	  e51–e52.	  doi:10.1016/j.apmr.2012.08.169	  Honigman,	  B.,	  Theis,	  M.	  K.,	  Koziol-­‐McLain,	  J.,	  Roach,	  R.,	  Yip,	  R.,	  Houston,	  C.,	  et	  al.	  (1993).	  Acute	  mountain	  sickness	  in	  a	  general	  tourist	  population	  at	  moderate	  altitudes.	  Annals	  of	  Internal	  Medicine,	  118(8),	  587–592.	  doi:10.7326/0003-­‐4819-­‐118-­‐8-­‐199304150-­‐00003	  Hydren,	  J.	  R.,	  Kraemer,	  W.	  J.,	  Volek,	  J.	  S.,	  Dunn-­‐Lewis,	  C.,	  Comstock,	  B.	  A.,	  Szivak,	  T.	  K.,	  et	  al.	  (2013).	  Performance	  Changes	  During	  a	  Weeklong	  High-­‐Altitude	  Alpine	  Ski-­‐Racing	  Training	  Camp	  in	  Lowlander	  Young	  Athletes.	  Journal	  of	  Strength	  and	  Conditioning	  Research,	  27(4),	  924–937.	  doi:10.1519/JSC.0b013e31827a9c62	  Imray,	  C.,	  Booth,	  A.,	  Wright,	  A.,	  &	  Bradwell,	  A.	  (2011).	  Acute	  altitude	  illnesses.	  BMJ:	  British	  Medical	  Journal,	  343,	  d4943.	  doi:10.1136/bmj.d4943	  Johnson,	  B.	  G.,	  Simmons,	  J.,	  &	  Wright,	  A.	  D.	  (2005a).	  Ataxia	  at	  altitude	  measured	  on	  a	  wobble	  board.	  Wilderness	  &	  ….	  doi:10.1580/1080-­‐6032(2005)16[42:AAAMOA]2.0.CO;2	  Johnson,	  B.	  G.,	  Simmons,	  J.,	  &	  Wright,	  A.	  D.	  (2005b).	  Ataxia	  at	  altitude	  measured	  on	  a	  wobble	  board.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine.	  doi:10.1580/1080-­‐6032(2005)16[42:AAAMOA]2.0.CO;2	  Johnson,	  B.	  G.,	  Wright,	  A.	  D.,	  Beazley,	  M.	  F.,	  &	  Harvey,	  T.	  C.	  (2005c).	  The	  sharpened	  Romberg	  test	  for	  assessing	  ataxia	  in	  mild	  acute	  mountain	  sickness.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine.	  doi:10.1580/PR02-­‐04.1	  	   86	  Johnson,	  B.	  G.,	  Wright,	  A.	  D.,	  Beazley,	  M.	  F.,	  Harvey,	  T.	  C.,	  Hillenbrand,	  P.,	  Imray,	  C.	  H.	  E.,	  Birmingham	  Medical	  Research	  Expeditionary	  Society.	  (2005d).	  The	  sharpened	  Romberg	  test	  for	  assessing	  ataxia	  in	  mild	  acute	  mountain	  sickness.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  16(2),	  62–66.	  doi:10.1580/PR02-­‐04.1	  Karinen,	  H.	  M.,	  Peltonen,	  J.	  E.,	  Kähönen,	  M.,	  &	  Tikkanen,	  H.	  O.	  (2010).	  Prediction	  of	  acute	  mountain	  sickness	  by	  monitoring	  arterial	  oxygen	  saturation	  during	  ascent.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  11(4),	  325–332.	  doi:10.1089/ham.2009.1060	  Kayser,	  B.,	  Aliverti,	  A.,	  Pellegrino,	  R.,	  Dellaca,	  R.,	  Quaranta,	  M.,	  Pompilio,	  P.,	  et	  al.	  (2010).	  Comparison	  of	  a	  Visual	  Analogue	  Scale	  and	  Lake	  Louise	  Symptom	  Scores	  for	  Acute	  Mountain	  Sickness.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  11(1),	  69–72.	  doi:10.1089/ham.2009.1046	  Kida,	  M.,	  &	  Imai,	  A.	  (1993).	  Cognitive	  Performance	  and	  Event-­‐Related	  Brain	  Potentials	  Under	  Simulated	  High-­‐Altitudes.	  Journal	  of	  Applied	  Physiology,	  74(4),	  1735–1741.	  Koehle,	  M.	  S.,	  Osborne,	  N.	  (2010).	  Relationship	  between	  the	  Balance	  Error	  Scoring	  System	  and	  Acute	  Mountain	  Sickness.	  Applied	  Physiology,	  Nutrition,	  and	  Metabolism,	  3(35),	  50.	  	  Kourtidou-­‐Papadeli,	  C.,	  Papadelis,	  C.,	  Koutsonikolas,	  D.,	  Boutzioukas,	  S.,	  Styliadis,	  C.,	  &	  Guiba-­‐Tziampiri,	  O.	  (2008).	  High	  altitude	  cognitive	  performance	  and	  COPD	  interaction.	  Hippokratia,	  12	  Suppl	  1,	  84–90.	  Kumar,	  R.,	  &	  Indrayan,	  A.	  (2011).	  Receiver	  operating	  characteristic	  (ROC)	  curve	  for	  medical	  researchers.	  Indian	  Pediatrics,	  48(4),	  277–287.	  doi:10.1007/s13312-­‐011-­‐0055-­‐4	  Leaf,	  D.	  E.,	  &	  Goldfarb,	  D.	  S.	  (2006).	  Mechanisms	  of	  action	  of	  acetazolamide	  in	  the	  prophylaxis	  and	  treatment	  of	  acute	  mountain	  sickness.	  Journal	  of	  Applied	  Physiology,	  102(4),	  1313–1322.	  doi:10.1152/japplphysiol.01572.2005	  Leichtfried,	  V.,	  Basic,	  D.,	  Burtscher,	  M.,	  Matteucci	  Gothe,	  R.,	  Siebert,	  U.,	  &	  Schobersberger,	  W.	  (2015).	  Diagnosis	  and	  prediction	  of	  the	  occurrence	  of	  acute	  mountain	  sickness	  measuring	  oxygen	  saturation—independent	  of	  absolute	  altitude?	  Sleep	  and	  Breathing,	  20(1),	  435–442.	  doi:10.1007/s11325-­‐015-­‐1195-­‐x	  Loeppky,	  J.	  A.,	  Icenogle,	  M.	  V.,	  Charlton,	  G.	  A.,	  Conn,	  C.	  A.,	  Maes,	  D.,	  Riboni,	  K.,	  et	  al.	  (2008).	  Hypoxemia	  and	  AMS-­‐	  which	  comes	  first?.pdf.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  9(4).	  Lorist,	  M.	  M.,	  Boksem,	  M.	  A.	  S.,	  &	  Ridderinkhof,	  K.	  R.	  (2005).	  Impaired	  cognitive	  control	  and	  reduced	  cingulate	  activity	  during	  mental	  fatigue.	  Brain	  Research.	  Cognitive	  Brain	  Research,	  24(2),	  199–205.	  doi:10.1016/j.cogbrainres.2005.01.018	  Lumb,	  Andrew	  B.,	  and	  J.	  F.	  Nunn.	  Nunn's	  Applied	  Respiratory	  Physiology.	  Edinburgh:	  Elsevier	  Butterworth	  Heinemann,	  2005.	  Print.	  Luks,	  A.	  M.,	  &	  Swenson,	  E.	  R.	  (2011).	  Pulse	  Oximetry	  at	  High	  Altitude.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  12(2),	  109–119.	  doi:10.1089/ham.2011.0013	  Luks,	  A.	  M.,	  McIntosh,	  S.	  E.,	  Grissom,	  C.	  K.,	  Auerbach,	  P.	  S.,	  Rodway,	  G.	  W.,	  Schoene,	  R.	  B.,	  et	  al.	  (2010).	  Wilderness	  Medical	  Society	  Consensus	  Guidelines	  for	  the	  Prevention	  and	  Treatment	  of	  Acute	  Altitude	  Illness.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  21(2),	  146–155.	  doi:10.1016/j.wem.2010.03.002	  MacInnis,	  M.	  J.,	  Koch,	  S.,	  MacLeod,	  K.	  E.,	  Carter,	  E.	  A.,	  Jain,	  R.,	  Koehle,	  M.	  S.,	  &	  Rupert,	  J.	  L.	  (2014).	  Acute	  mountain	  sickness	  is	  not	  repeatable	  across	  two	  12-­‐hour	  normobaric	  	   87	  hypoxia	  exposures.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  25(2),	  143–151.	  doi:10.1016/j.wem.2013.11.007	  MacInnis,	  M.	  J.,	  Rupert,	  J.	  L.,	  &	  Koehle,	  M.	  S.	  (2012a).	  Evaluation	  of	  the	  Balance	  Error	  Scoring	  System	  (BESS)	  in	  the	  Diagnosis	  of	  Acute	  Mountain	  Sickness	  at	  4380 m.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  13(2),	  93–97.	  doi:10.1089/ham.2011.1085	  Mackintosh,	  J.	  H.,	  Thomas,	  D.	  J.,	  Olive,	  J.	  E.,	  Chesner,	  I.	  M.,	  &	  Knight,	  R.	  J.	  (1988).	  The	  effect	  of	  altitude	  on	  tests	  of	  reaction	  time	  and	  alertness.	  Aviation,	  Space,	  and	  Environmental	  Medicine,	  59(3),	  246–248.	  Mahomed,	  Z.,	  Martin,	  D.,	  Gilbert,	  E.,	  Grant,	  C.	  C.,	  Patricios,	  J.,	  &	  Motara,	  F.	  (2016).	  Identifying	  risk	  factors	  that	  contribute	  to	  acute	  mountain	  sickness.	  South	  African	  Journal	  of	  Sports	  Medicine,	  27(3),	  82–86.	  doi:10.7196/SAJSM.8112	  Mairer,	  K.,	  Wille,	  M.,	  &	  Burtscher,	  M.	  (2010).	  The	  Prevalence	  of	  and	  Risk	  Factors	  for	  Acute	  Mountain	  Sickness	  in	  the	  Eastern	  and	  Western	  Alps.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  11(4),	  343–348.	  doi:10.1089/ham.2010.1039	  Mandolesi,	  G.,	  Avancini,	  G.,	  Bartesaghi,	  M.,	  Bernardi,	  E.,	  Pomidori,	  L.,	  &	  Cogo,	  A.	  (2014).	  Long-­‐term	  monitoring	  of	  oxygen	  saturation	  at	  altitude	  can	  be	  useful	  in	  predicting	  the	  subsequent	  development	  of	  moderate-­‐to-­‐severe	  acute	  mountain	  sickness.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  25(4),	  384–391.	  doi:10.1016/j.wem.2014.04.015	  McArdle,	  William	  D.,	  Frank	  I.	  Katch,	  and	  Victor	  L.	  Katch.	  Exercise	  Physiology:	  Energy,	  Nutrition,	  and	  Human	  Performance.	  Philadelphia:	  Lippincott	  Williams	  &	  Wilkins,	  2001.	  Print.	  Nelson,	  M.	  (1982).	  Psychological-­‐Testing	  at	  High-­‐Altitudes.	  Aviation,	  Space,	  and	  Environmental	  Medicine,	  53(2),	  122–126.	  O'Connor,	  T.,	  Dubowitz,	  G.,	  &	  Bickler,	  P.	  E.	  (2004).	  Pulse	  oximetry	  in	  the	  diagnosis	  of	  acute	  mountain	  sickness.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  5(3),	  341–348.	  doi:10.1089/ham.2004.5.341	  Paul,	  M.	  A.,	  &	  Fraser,	  W.	  D.	  (1994).	  Performance	  during	  mild	  acute	  hypoxia.	  Aviation,	  Space,	  and	  Environmental	  Medicine,	  65(10	  Pt	  1),	  891–899.	  Phillips,	  J.	  B.,	  Hørning,	  D.,	  &	  Funke,	  M.	  E.	  (2015).	  Cognitive	  and	  Perceptual	  Deficits	  of	  Normobaric	  Hypoxia	  and	  the	  Time	  Course	  to	  Performance	  Recovery.	  Aerospace	  Medicine	  and	  Human	  Performance,	  86(4),	  357–365.	  doi:10.3357/AMHP.3925.2015	  Richalet,	  J.-­‐P.,	  &	  Lhuissier,	  F.	  J.	  (2015).	  Aging,	  Tolerance	  to	  High	  Altitude,	  and	  Cardiorespiratory	  Response	  to	  Hypoxia.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  16(2),	  117–124.	  doi:10.1089/ham.2015.0030	  Richard,	  N.	  A.,	  &	  Koehle,	  M.	  S.	  (2012).	  Differences	  in	  Cardio-­‐Ventilatory	  Responses	  to	  Hypobaric	  and	  Normobaric	  Hypoxia:	  A	  Review.	  Aviation,	  Space,	  and	  Environmental	  Medicine,	  83(7),	  677–684.	  doi:10.3357/ASEM.3182.2012	  Richard,	  N.	  A.,	  Sahota,	  I.	  S.,	  Widmer,	  N.,	  Ferguson,	  S.,	  Sheel,	  A.	  W.,	  &	  Koehle,	  M.	  S.	  (2014).	  Acute	  mountain	  sickness,	  chemosensitivity,	  and	  cardiorespiratory	  responses	  in	  humans	  exposed	  to	  hypobaric	  and	  normobaric	  hypoxia.	  Journal	  of	  Applied	  Physiology,	  116(7),	  945–952.	  doi:10.1152/japplphysiol.00319.2013	  Saito,	  M.,	  Mano,	  T.,	  Iwase,	  S.,	  &	  Koga,	  K.	  (1988).	  Responses	  in	  muscle	  sympathetic	  activity	  to	  acute	  hypoxia	  in	  humans.	  Journal	  of	  Applied	  Physiology.	  Schmidt,	  Richard	  A.,	  and	  Timothy	  Donald	  Lee.	  Motor	  Control	  and	  Learning:	  A	  Behavioral	  	   88	  Emphasis.	  Champaign,	  IL:	  Human	  Kinetics,	  2005.	  Print.	  Schneider,	  M.,	  Bernasch,	  D.,	  Weymann,	  J.,	  Holle,	  R.,	  &	  Bärtsch,	  P.	  (2002).	  Acute	  mountain	  sickness:	  influence	  of	  susceptibility,	  preexposure,	  and	  ascent	  rate.	  Medicine	  &	  Science	  in	  Sports	  &	  Exercise,	  34(12),	  1886–1891.	  doi:10.1249/01.MSS.0000038894.84804.A9	  Shumway-­‐Cook,	  A.,	  &	  Horak,	  F.	  B.	  (1986).	  Assessing	  the	  Influence	  of	  Sensory	  Interaction	  on	  Balance	  -­‐	  Suggestion	  From	  the	  Field.	  Physical	  Therapy,	  66(10),	  1548–1550.	  Silber,	  E.	  (2000).	  Upper	  limb	  motor	  function	  at	  5000	  metres:	  determinants	  of	  performance	  and	  residual	  sequelae.	  Journal	  of	  Neurology,	  Neurosurgery,	  and	  Psychiatry,	  69(2),	  233–236.	  Steinborn,	  M.	  B.,	  Flehmig,	  H.	  C.,	  Westhoff,	  K.,	  &	  Langner,	  R.	  (2010).	  Differential	  effects	  of	  prolonged	  work	  on	  performance	  measures	  in	  self-­‐paced	  speed	  tests.	  Advances	  in	  Cognitive	  Psychology,	  5(-­‐1),	  105–113.	  doi:10.2478/v10053-­‐008-­‐0070-­‐8	  Streiner,	  D.	  L.,	  &	  Cairney,	  J.	  (2007).	  What's	  under	  the	  ROC?	  An	  introduction	  to	  receiver	  operating	  characteristics	  curves.	  The	  Canadian	  Journal	  of	  Psychiatry.	  Taheri,	  M.,	  &	  Arabameri,	  E.	  (2012).	  The	  effect	  of	  sleep	  deprivation	  on	  choice	  reaction	  time	  and	  anaerobic	  power	  of	  college	  student	  athletes.	  Asian	  Journal	  of	  Sports	  Medicine,	  3(1),	  15–20.	  Takao,	  H.,	  Hayashi,	  N.,	  &	  Ohtomo,	  K.	  (2012).	  A	  longitudinal	  study	  of	  brain	  volume	  changes	  in	  normal	  aging.	  European	  Journal	  of	  Radiology,	  81(10),	  2801–2804.	  doi:10.1016/j.ejrad.2011.10.011	  Taylor,	  L.,	  Watkins,	  S.	  L.,	  Marshall,	  H.,	  Dascombe,	  B.	  J.,	  &	  Foster,	  J.	  (2016).	  The	  Impact	  of	  Different	  Environmental	  Conditions	  on	  Cognitive	  Function:	  A	  Focused	  Review.	  Frontiers	  in	  Physiology,	  6(185),	  553.	  doi:10.3389/fphys.2015.00372	  Tortora,	  Gerard	  J.,	  and	  Bryan	  Derrickson.	  Principles	  of	  Anatomy	  and	  Physiology.	  N.p.:	  John	  Wiley	  &	  Sons,	  2008.	  Print.	  Turner,	  C.	  E.,	  Barker-­‐Collo	  S.	  L.,	  Connell,	  C.	  J.	  W.,	  Gant,	  N.	  (2015).	  Acute	  hypoxic	  gas	  breathing	  severely	  impairs	  cognition	  and	  task	  	   learning	  in	  humans.	  Physiology	  &	  Behavior,	  142,	  104-­‐110.	  doi:10.1016/j.physbeh.2015.02.006	  Van	  Roo,	  J.	  D.,	  Lazio,	  M.	  P.,	  Pesce,	  C.,	  Malik,	  S.,	  &	  Courtney,	  D.	  M.	  (2011).	  Visual	  analog	  scale	  (VAS)	  for	  assessment	  of	  acute	  mountain	  sickness	  (AMS)	  on	  Aconcagua.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  22(1),	  7–14.	  doi:10.1016/j.wem.2010.10.002	  Vinnikov,	  D.,	  Brimkulov,	  N.,	  &	  Blanc,	  P.	  D.	  (2015).	  Smoking	  increases	  the	  risk	  of	  acute	  mountain	  sickness.	  Wilderness	  &	  Environmental	  Medicine,	  26(2),	  164–172.	  doi:10.1016/j.wem.2014.10.006	  	  Wagner,	  D.	  R.,	  Fargo,	  J.	  D.,	  Parker,	  D.,	  Tatsugawa,	  K.,	  Young,	  T.	  A	  (2006).	  Variables	  contributing	  to	  acute	  mountain	  sickness	  on	  the	  summit	  of	  Mt	  Whitney,	  17(4),	  221–228.	  doi:10.1580/PR43-­‐05.1	  Wagner,	  D.	  R.,	  Teramoto,	  M.,	  Knott,	  J.	  R.,	  &	  Fry,	  J.	  P.	  (2012).	  Comparison	  of	  Scoring	  Systems	  for	  Assessment	  of	  Acute	  Mountain	  Sickness.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  13(4),	  245–251.	  doi:10.1089/ham.2012.1030	  Wilson,	  M.	  H.,	  Newman,	  S.,	  &	  Imray,	  C.	  H.	  (2009).	  The	  cerebral	  effects	  of	  ascent	  to	  high	  altitudes.	  Lancet	  Neurology,	  8(2),	  175–191.	  doi:10.1016/S1474-­‐4422(09)70014-­‐6	  Wu,	  S.-­‐H.,	  Lin,	  Y.-­‐C.,	  Weng,	  Y.-­‐M.,	  Chiu,	  Y.-­‐H.,	  Li,	  W.-­‐C.,	  Wang,	  S.-­‐H.,	  et	  al.	  (2015).	  The	  impact	  of	  physical	  fitness	  and	  body	  mass	  index	  in	  children	  on	  the	  development	  of	  	   89	  acute	  mountain	  sickness:	  A	  prospective	  observational	  study.	  BMC	  Pediatrics,	  15(1),	  915.	  doi:10.1186/s12887-­‐015-­‐0373-­‐0	  Wu,	  T.,	  Ding,	  S.,	  Liu,	  J.,	  Jia,	  J.,	  Dai,	  R.,	  Liang,	  B.,	  et	  al.	  (2006).	  Ataxia:	  An	  Early	  Indicator	  in	  High	  Altitude	  Cerebral	  Edema.	  High	  Altitude	  Medicine	  &	  Biology,	  7(4),	  1–7.	  Zakzanis,	  K.	  K.,	  Mraz,	  R.,	  &	  Graham,	  S.	  J.	  (2005).	  An	  fMRI	  study	  of	  the	  Trail	  Making	  Test.	  Neuropsychologia,	  43(13),	  1878–1886.	  doi:10.1016/j.neuropsychologia.2005.03.013	  	   	  	   90	  Appendix	  Subject	   Sex	   Age	  1	   Male	   24	  2	   Male	   22	  3	   Female	   25	  4	   Female	   25	  5	   Male	   21	  6	   Female	   22	  7	   Male	   20	  8	   Male	   22	  9	   Female	   24	  10	   Male	   19	  11	   Female	   24	  12	   Female	   24	  13	   Female	   24	  14	   Male	   20	  15	   Female	   25	  Table	  24.	  Subject	  Gender	  and	  Age	  	  


Citation Scheme:


Citations by CSL (citeproc-js)

Usage Statistics



Customize your widget with the following options, then copy and paste the code below into the HTML of your page to embed this item in your website.
                            <div id="ubcOpenCollectionsWidgetDisplay">
                            <script id="ubcOpenCollectionsWidget"
                            async >
IIIF logo Our image viewer uses the IIIF 2.0 standard. To load this item in other compatible viewers, use this url:


Related Items