Open Collections

THE EPIDEMIOLOGY OF  METHAMPHETAMINE USE AMONG STREET  YOUTH AND INJECTION DRUG USERS    by    BRANDON DAVID LEWIS MARSHALL    M.Sc., The University of British Columbia, 2008  B.Sc. (Hons), The University of British Columbia, 2006      A THESIS SUBMITTED IN PARTIAL FULFILLMENT OF  THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE OF    Doctor of Philosophy    in    THE FACULTY OF GRADUATE STUDIES    (Health Care and Epidemiology)        THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA    (Vancouver)    October 2010    © Brandon David Lewis Marshall, 2010    ii ABSTRACT  Background:  Given  the  limited  understanding  of  the  epidemiology  of  methamphetamine (MA) use among street‐involved youth and injection drug users  (IDU),  this  thesis  sought  to:  systematically  characterise  the  evidence  base  demonstrating associations between MA use and adverse health outcomes among  young  people;  examine  the  incidence  and  predictors  of  MA  injection  initiation  among a cohort of IDU in Vancouver; describe the prevalence and correlates of MA  use  among  sexual minority drug users; determine whether  frequent MA  injection  predicts emergency department  (ED) utilisation; and  finally, explore  the pathways  through which MA  use  drives  injection‐related  risk  behaviour  including  syringe  sharing.  Methods:  Street‐involved  youth  and  IDU  participating  in  three  open  prospective  cohort  studies  were  asked  to  complete  semi‐annual  interviewer‐administered  questionnaires,  provide  blood  samples  for  HIV  testing,  and  consent  to  hospital  database linkages.  A variety of longitudinal techniques were used to investigate the  association  between  self‐reported  MA‐related  outcomes  (e.g.,  initiation,  frequent  use) and individual, social, and structural determinants of interest.  Results: A systematic review identified consistent associations between MA use and  a  number  of  health  outcomes,  including  depression,  suicidal  ideation,  and    iii psychosis.    Scientific  evidence  to  suggest  an  association  between MA  use  and  a  number of previously suggested harms (e.g., infectious disease transmission, dental  problems) is equivocal.  Some subpopulations, including sexual minority drug users,  are more  likely  to use MA, which  appears  to  exacerbate  exposure  to HIV‐related  risks and other vulnerabilities.   Longitudinal analysis  revealed  that young people,  non‐injection stimulant users, homeless individuals, and those involved in the city’s  open  drug  scene  are  most  likely  to  initiate  MA  injection.    The  injection  of  MA,  particularly  frequently, was  associated with  a  number  of  health  and  behavioural  outcomes,  including  an  increased  hazard  of  ED  utilisation  and  syringe  sharing.   Barriers to accessing harm reduction and HIV prevention services likely account for  many of these relationships.         Conclusions:   Methamphetamine use  is  increasingly  common among  street youth  and  IDU  in  Vancouver.    Its  use  and  resultant  harms  appear  to  be  driven  by  intersecting individual, social, and structural factors.  Comprehensive interventions  that are based upon sound scientific evidence and that address existing health and  social inequities among marginalised populations are required.    iv PREFACE    This  statement  is  to  certify  that  the  work  presented  in  this  thesis  was  conceived, conducted, written, and disseminated by Brandon DL Marshall (BDLM).   All research described in this dissertation was approved by the University of British  Columbia/Providence Health Care Research Ethics Board  (certificate number H08‐ 03072).  The co‐authors of the manuscripts, including Dr. Thomas Kerr (TK), Dr. Jean  A Shoveller  (JAS), Dr.  Jane A Buxton  (JAB), Dr. Evan Wood  (EW), Dr. Thomas L  Patterson (TLP), Dr. Eric Grafstein (EG), Ms. Jiezhi Qi (JQ), Mr. Daniel Werb (DW),  and Dr.  Julio  SG Montaner  (JSGM) made  contributions  only  as  is  commensurate  with  committee,  collegial  or  co‐author  duties.    The  principal  investigators  of  the  larger  research program  from which  the  studies  in  this dissertation were derived  (TK and EW) had access  to all of  the data and as  corresponding authors  take  full  responsibility for the integrity of the results and accuracy of the statistical analyses.   With substantive input from co‐supervisors TK and JAS, BDLM designed the studies  and wrote the research protocols.  With guidance and input from TK, JAS, JAB, TLP,  and  JQ,  BDLM  performed  the  research  and  conducted  the  statistical  analyses  described  in Chapters 3  through 6.   BDLM  led  the  systematic  review described  in  Chapter  2,  and,  in  collaboration  with  DW,  conducted  the  search  strategy  and  selection of studies for inclusion.  DW reviewed the material presented in Chapter 2  and  approved  the  final version of  the manuscript  for  submission.   EW,  JAS,  JAB,    v JSGM,  and  TK  contributed  intellectual  content  to  the material  in  Chapter  3  and  approved the final version of the manuscript for submission.  JAS, EW, TLP, JSGM,  and  TK  provided  significant  scientific  input  and  approved  the  final  version  of  material presented in Chapter 4.  JQ assisted with the statistical analysis described in  Chapter 5, while EG assisted with the acquisition of the data and EG, JAB, EW, JAS,  and TK provided  input with  regard  to  the  interpretation of  the  results.    JAB, EW,  TLP,  and  TK  contributed  important  intellectual  content  to  the  preparation  of  the  material  presented  in  Chapter  6.    All  manuscripts  contained  in  this  thesis  were  prepared  and written  by  BDLM.    Final  drafts  of  the manuscripts were  prepared  following  the  inclusion  of material  based  on  comments  from  the  co‐authors,  the  journal editors, and external peer reviewers.  The following publications arose from  work presented in Chapters 2 and 3 of this dissertation, respectively:  1. Marshall BDL, Werb D. Health outcomes associated with methamphetamine  use  among  youth  people:  A  systematic  review.    Addiction  2010:105(6):991‐ 1002.  2. Marshall  BDL,  Wood  E,  Shoveller  JA,  Buxton  JA,  Montaner  JSG,  Kerr  T.  Individual,  social,  and  environmental  factors  associated  with  initiating  methamphetamine  injection:  Implications  for drug use and HIV prevention  strategies.  Prevention Science (in press).    vi TABLE OF CONTENTS  ABSTRACT........................................................................................................................... ii  PREFACE .............................................................................................................................. iv  TABLE OF CONTENTS...................................................................................................vi  LIST OF TABLES................................................................................................................ x  LIST OF FIGURES ............................................................................................................ xi  ACKNOWLEDGEMENTS .............................................................................................xii  DEDICATION ..................................................................................................................xiv  CHAPTER 1: Background, Rationale, and Objectives....................................................1  1.1  The Global Epidemiology of Methamphetamine Use.......................................... 1  1.2  Methamphetamine Use among Street Youth and IDU ........................................ 3  1.3  Study Setting............................................................................................................... 6  1.4  Conceptual Framework............................................................................................. 7  1.4  Study Design............................................................................................................... 9  1.5  Outstanding Questions and Study Justification.................................................. 12  1.6  Study Objectives....................................................................................................... 14  1.7  Summary ................................................................................................................... 16  CHAPTER 2: A Systematic Review of Health Outcomes Associated with  Methamphetamine Use Among Young People..............................................................18  2.1  Introduction .............................................................................................................. 18  2.2  Methods..................................................................................................................... 20  2.2.1  Search Strategy ............................................................................................. 20    vii 2.2.2  Inclusion Criteria.......................................................................................... 21  2.2.3  Data Extraction, Analysis, & Quality Assessment .................................. 23  2.3  Results........................................................................................................................ 23  2.3.1  Literature Search .......................................................................................... 23  2.3.2  Methodological Quality Assessment ........................................................ 24  2.3.3  Summary of Included Studies.................................................................... 24  2.3.4  Mental & Behavioural Disorders ............................................................... 26  2.3.5  Infectious Diseases....................................................................................... 28  2.3.6  External Causes of Morbidity & Mortality............................................... 29  2.3.7  Injuries & Poisonings................................................................................... 29  2.3.8  Diseases of the Oral Cavity, Salivary Glands, & Jaws............................ 30  2.3.9  Diseases during Pregnancy, Childbirth, & the Perperium .................... 30  2.3.10 Other Outcomes ........................................................................................... 30  2.4  Discussion ................................................................................................................. 31  CHAPTER 3: Individual, Social, and Environmental Factors Associated with  Initiating Methamphetamine Injection: Implications for Drug Use and HIV  Prevention Strategies...........................................................................................................44  3.1  Introduction ............................................................................................................. 44  3.2  Methods .................................................................................................................... 46  3.3  Results ....................................................................................................................... 49  3.4  Discussion ................................................................................................................ 51  CHAPTER 4: Pathways to HIV risk and Vulnerability Among Lesbian, Gay,  Bisexual, and Transgendered Methamphetamine Users: A Multi‐Cohort  Gender‐Based Analysis.......................................................................................................60    viii 4.1  Introduction ............................................................................................................. 60  4.2  Methods .................................................................................................................... 62  4.2.1  Study Design................................................................................................. 62  4.2.2  Study Sample................................................................................................ 62  4.2.3  Study Hypotheses ........................................................................................ 63  4.2.4  Variables of Interest ..................................................................................... 64  4.2.5  Statistical Analysis ....................................................................................... 66  4.3  RESULTS .................................................................................................................. 67  4.3.1  Sample Characteristics ................................................................................ 67  4.3.2  Baseline Methamphetamine Use ............................................................... 68  4.3.3  Longutindal Predictors of Methamphetamine Use ................................ 69  4.1  Discussion ................................................................................................................ 70  CHAPTER 5: Frequent Methamphetamine Injection Predicts Emergency  Department Utilisation among Street‐Involved Youth................................................81  5.1  Introduction ............................................................................................................. 81  5.2  Methods .................................................................................................................... 83  5.3  Results ....................................................................................................................... 86  5.4  Discussion ................................................................................................................ 89  CHAPTER 6: Difficulty Accessing Syringes Mediates the Relationship  Between Methamphetamine Use and Syringe Sharing Among Young Injection  Drug users .............................................................................................................................98  6.1  Introduction ............................................................................................................. 98  6.2  Methods .................................................................................................................. 100  6.2.1  Study Design and Participants................................................................. 100    ix 6.2.2  Meausres...................................................................................................... 100  6.2.3  Statistical Analysis ..................................................................................... 102  6.3  Results ..................................................................................................................... 104  6.3.1  Descriptive Statistics.................................................................................. 104  6.3.2  Bivariate Analyses...................................................................................... 104  6.3.3  Longitudinal Meidation Analyses ........................................................... 105  6.4  Discussion .............................................................................................................. 106  CHAPTER 7: Discussion, Implications, Directions for Future Research, and  Conclusions.........................................................................................................................115  7.1  Summary of Study Findings .............................................................................. 115  7.2  Study Strengths & Unique Contributions .......................................................... 118  7.3  Limitations ............................................................................................................. 121  7.4  Recommendations ................................................................................................ 122  7.5  Future Research Directions ................................................................................ 126  7.6  Conclusions............................................................................................................ 129  BIBLIOGRAPHY................................................................................................................130  APPENDIX 1: Electronic Search Strategy to Identify Studies Examining Health  Outcomes Associated with Methamphetamine Use ...................................................178  APPENDIX 2: Checklist for Quality Assessment of Eligible Studies in  Systematic Review.............................................................................................................189    x LIST OF TABLES  Table 2.1: Summary of studies included in systematic review. .....................................37 Table 3.1: Sociodemographic characteristics of injection drug users who did and  who did not initiate methamphetamine injection over the study period.....................58 Table 3.2: Cox proportional hazards model of time to initiating  methamphetamine injection among a cohort of injection drug users...........................59 Table 4.1: Baseline sociodemographic characteristics and methamphetamine use  patterns among study participants, stratified by biological sex at birth and sexual  orientation. .............................................................................................................................77 Table 4.2: Longitudinal analysis of factors associated with methamphetamine use  among sexual minority males. ............................................................................................79 Table 4.3: Longitudinal analysis of factors associated with methamphetamine use  among sexual minority females. .........................................................................................80 Table 5.1: Baseline sociodemographic characteristics and methamphetamine use  among a cohort of street‐involved youth. .........................................................................94 Table 5.2: Factors associated with time to emergency department utilisation  among a cohort of street‐involved youth ..........................................................................96 Table 5.3: Primary reasons for visiting the emergency department among a  cohort of street‐involved youth ..........................................................................................97 Table 6.1: Baseline characteristics of young injection drug users stratified by self‐ reported methamphetamine injection..............................................................................113   xi LIST OF FIGURES  Figure 2.1: Flowchart of systematic review screening and selection process. .............36 Figure 3.1: Kaplan‐Meier analysis of methamphetamine injection initiation  among a cohort of injection drug users. ............................................................................57 Figure 5.1: Kaplan‐Meier analysis of time to emergency department utilisation  among a cohort of street‐involved youth ..........................................................................95 Figure 6.1: Mediation analysis of the direct and indirect effects of injection  methamphetamine use on syringe sharing among young injection drug users .......114     xii ACKNOWLEDGEMENTS  I  offer  my  sincere  thanks  and  much  gratitude  to  supervisors  Dr.  Jean  Shoveller  and  Dr.  Thomas  Kerr  for  their  wisdom,  guidance,  and  unwavering  support.  I would also like to thank my committee members Dr. Jane Buxton and Dr.  Thomas Patterson for their invaluable input and assistance.  This work would not have been possible without  the At Risk Youth Study  (ARYS), Vancouver Injection Drug Users Study (VIDUS), and AIDS Care Cohort to  Evaluate  Access  to  Survival  Services  (ACCESS)  participants  who  volunteered  to  participate  in  this  research.    I  would  like  to  thank  Dr.  Evan  Wood,  Dr.  Julio  Montaner, Dr. Eric Grafstein, Mr. Daniel Werb, and Ms. Jiezhi Qi for their important  contributions  to  this  research.    I  would  also  like  to  acknowledge  Ms.  Kathryn  Hornby, Mr. Calvin Lai, Ms. Deborah Graham, Ms. Tricia Collingham, Ms. Carmen  Rock, Mr. Steven Kain, Mr. Peter Vann, and Ms. Caitlin Johnston for their research  and  administrative  assistance.    I  offer  special  thanks  for  fellow  students  and  colleagues  Mr.  M‐J  Milloy,  Ms.  Kora  DeBeck,  Dr.  Elisa  Lloyd‐Smith,  Dr.  Kate  Shannon, Dr. Will Small, Ms. Andrea Krüsi, Ms. Danya Fast, Ms. Kanna Hayashi,  Mr.  Cody  Callon,  Ms.  Nadia  Fairbairn,  Ms.  Lindsey  Richardson,  and  Dr.  Scott  Hadland for their encouragement and support.  Funding  for  this  research  was  generously  provided  by  the  Canadian  Institutes  of  Health  Research  and  the  Michael  Smith  Foundation  for  Health    xiii Research.  Tuition support was provided by the University of British Columbia, and  salary  support  was  provided  by  the  British  Columbia  Centre  for  Excellence  in  HIV/AIDS.   I was also provided financial assistance from the National Institutes of  Drug Abuse and  the  International AIDS Society  to present  this work at  the XVIII  International AIDS Conference.  Finally,  I would  like  to  thank my husband, my  family,  and my  friends  for  their untiring support throughout my PhD.    xiv DEDICATION    To Michael     1 CHAPTER 1   BACKGROUND, RATIONALE, AND OBJECTIVES  1.1 THE GLOBAL EPIDEMIOLOGY OF METHAMPHETAMINE USE    Methamphetamine  (MA),  first  synthesised  in  1919,  is  a  central  nervous  stimulant that gained significant popularity in the latter half of the twentieth century  [1].    MA  stimulates  the  release  of  dopamine,  noradrenalin,  adrenaline,  and  serotonin,  thus  resulting  in  increased  alertness,  concentration,  energy,  decreased  appetite,  and  feelings  of  euphoria  [2].    At  higher  doses  and  with  increasing  frequency of use, MA has high potential  for abuse and dependence, with  chronic  administration  potentially  leading  to  long‐lasting  neurotoxic  effects  [3].   MA  and  related amphetamines are also used for therapeutic purposes, with low doses of MA  (trademarked  under  the  name Desoxyn®)  approved  in  the United  States  for  the  treatment of hyperactivity disorder  in children and  for  the short‐term  treatment of  obesity  [4].    In  this  dissertation,  MA  is  used  as  a  general  term  to  include  amphetamine,  methamphetamine,  and  d‐methamphetamine  hydrochloride  (i.e.,  “crystal meth”) in order to be consistent with epidemiologic literature and since the  research findings are generally applicable to all forms of the drug.    The  use  of  amphetamine‐type  substances  (ATS)  in  general  and  methamphetamine  (MA)  in particular  are  increasingly  recognized  as major global     2 health problems [5].  The use of MA has been reported in over 100 countries, with a  majority reporting MA injection as well [6].  The 2010 World Drug Report suggests  that  the  global prevalence  of ATS use  is  second  only  to  cannabis, with  estimates  suggesting that up to 53 million individuals (1.2% of the global population aged 15‐ 64)  have  used  ATS  at  least  once  in  the  past  12  months  [7].    Although  a  global  phenomenon, the prevalence of use varies widely, with countries in North America,  Europe,  and  Southeast  Asia  reporting  the  highest  levels  of  consumption  [7].   Globally, MA  consumption  has  remained  relatively  constant  since  2002,  although  regions such as South and Central America and  the Middle East have experienced  significant increases, particularly among young people [8].    In  the  United  States,  data  from  the  2007  National  Survey  on  Drug  Use  and  Health (NSDUH) indicate that 0.1% of 12 to 17 year olds and 0.4% of 18 to 25 year  olds reported using MA in the past month, representing over 150,000 young users in  the US  [9].   Although overall MA use  in  the United  States  is  stable  and  in many  regions declining,  the United Nations Office on Drugs and Crime  (UNODC) 2010  World Drug  Report  noted  significant  increases  in  purity,  concomitant with  a  50%  decrease  in  the  average  street price  since 2007  [7].    In Canada, provincial  student  surveys suggest  that past year use of MA among adolescents  is approximately 3%  [10, 11].  Prevalence is highest in the western regions of both countries [12].     3      The  contexts,  motivations,  and  risk  factors  for  MA  use  vary  widely,  depending  largely  on  the  geographic  setting  and  population  under  study.    The  occupational use of MA  (i.e.,  to  stay alert  for  longer hours and  to  increase energy  and productivity) has been documented in a number of work environments [13, 14].   Within  the MSM  community, MA has  long been  recognised as a drug  to  increase  energy,  improve  body  appearance,  and  enhance  sexual  experiences  [15‐17].   However,  some  have  argued  that  many  of  these  studies  present  excessively  individualised motivations for MA use, and thus overlook the role that cultural and  structural  contexts play  in mitigating or promoting drug use and  subsequent  risk  behaviour  [18].    Furthermore,  a  growing  literature  has demonstrated  how  factors  exogenous  to  the  individual  (e.g.,  homelessness,  community  deprivation  and  poverty)  are  important  drivers  of MA  use,  particularly  among  young  vulnerable  populations  [19,  20].   Other  commonly  identified  risk  factors  for MA use  include  underlying psychiatric disorders, positive peer norms towards MA use, exposure to  incarceration, and parental involvement in crime or familial drug use [21‐23].     1.2 METHAMPHETAMINE USE AMONG STREET YOUTH AND IDU    Given  the  growing  contribution  of  injection  drug  use  to  the  global  HIV  epidemic  (injection drug users  [IDU] account  for 30% of HIV  infections outside of  Africa [24]), MA injection is an increasingly important area of epidemiologic study.      4 Compared to non‐injection modes of consumption (e.g., smoking, snorting) injecting  MA  has  been  associated  with  higher  levels  of  dependence  and  an  increased  frequency of use [25, 26].  Among individuals who first consume MA through non‐ injection  routes,  transitions  to  injecting  are  common  and  are  generally  associated  with poorer  social  functioning  and  increased dependence  [27].   MA  injection  has  been associated with increased HIV incidence and prevalence among IDU in several  settings  [28‐32],  although  further  research  is  required  to  elucidate  the  relative  contributions  of  injecting  and  sexual  behaviour  to  overall  transmission  risk  [6].   Evidence does suggest that both co‐occur; for example, IDU who primarily use MA  are more  likely  to  report  syringe  sharing  [33‐35],  and MA  injection  (compared  to  non‐injection  MA  use)  has  been  associated  with  increased  rates  of  sexual  risk  behaviour and STI diagnoses  [26, 36].   Of  further concern  is  the  fact  that  injection  drug use  is  the principal  route  of  hepatitis C  (HCV)  infection  in North America,  accounting  for  approximately  70%  of  acute  cases  [37].    Preliminary  studies  have  demonstrated  an  increased  risk  of  HCV  acquisition  among  injecting  and  non‐ injecting MA users  [38].    For  these  reasons,  the  increasing prevalence  of MA use  among both established injectors and those at risk for initiating injection drug use is  of significant public health concern [33, 39].    Research  involving populations at high  risk  for  initiating  injection drug use  provides critical information regarding the relationships between MA consumption     5 and  other modes,  typologies,  and  transitions  in  drug  use.    Street‐involved  youth  represent one such population [40], and thus constitute a major focus of this thesis.   The term “street‐involved youth” is used here to denote a young person who spends  a  substantial  amount  of  time  on  the  street  or  is  heavily  engaged  in  the  street  economy [41]; therefore, street youth in this context may be absolutely, periodically,  or at imminent risk of homelessness [42].  MA use among street youth is a growing  problem: data  from  the Public Health Agency of Canada  (PHAC) Enhanced Street  Youth Surveillance  (E‐SYS) program  suggests  that MA use among  street‐involved  youth  increased  fourfold  between  1999  and  2005  [43].    Although  many  aspects  regarding the contexts of and motivations for MA use among street youth has yet to  be elucidated, there is evidence to indicate that this population experiences a unique  set  of  health  risks  and  harms.    For  example,  two  recent  studies  identified  an  association  between  MA  use  and  hepatitis  C  seropositivity  among  street  youth,  indicating increased exposure to parenteral risks [44, 45].  These findings exemplify  the pressing public  health  challenges posed  by MA use  among  street  youth,  and  indicate that rigorous epidemiologic research is required to inform the development  of effective prevention strategies.       6 1.3 STUDY SETTING    Problematic substance use continues  to  represent a significant public health  problem  in  British  Columbia,  with  rates  of  illegal  drug  use  and  drug‐related  mortality  greater  than  any  other  province  in  Canada  [46].    Additionally,  recent  studies  have  demonstrated  an  increasing  prevalence  of  MA  use  among  some  populations,  including:  street‐involved  youth  [45];  the  lesbian,  gay,  bisexual,  and  transgendered  (LGBT)  community  [47];  and  among  individuals who  inject  drugs  (IDU) [33, 48].  Several indicators suggest that MA use is most common in Western  Canada, with use heavily concentrated among vulnerable populations in the urban  centres  of Vancouver  and Victoria.   For  example,  in  a  2006 nationwide  survey  of  youth  residential  substance  abuse  treatment  facilities,  the  vast  majority  of  MA‐ related  admissions  occurred  in British Columbia  [49].   Data  from E‐SYS  suggests  that street‐involved youth  in Vancouver are at  least 20  times more  likely  to report  MA use compared to youth residing in Toronto, Ottawa, and Halifax [43].  Increases  in MA‐related morbidity and mortality have also been recorded; for example, MA‐ attributable fatal overdoses in BC rose from two in 2001 to 16 in 2005 [50].      Considerable  local  and  provincial  media  attention  has  been  given  to  the  detrimental impacts of MA use on users and their communities [51, 52].  In response  to these concerns, new  legislative  initiatives have been  implemented,  including the  2004  British Columbia  Integrated Methamphetamine  Strategy  [53].   Although  the     7 amount  of  funding  dedicated  to  community‐based  prevention  and  treatment  programs  for youth with  substance dependence has  increased  substantially under  this  strategy  [54],  the  dominant  policy  response  to MA,  particularly  at  a  federal  level, continues to focus on supply reduction  interventions and other enforcement‐ based  approaches  [55,  56].    The  vast  majority  of  these  interventions  remain  unevaluated,  and  their  long‐term  effectiveness  has  been  questioned  by  several  authors  [57‐59].   Furthermore, approaches  that aim  to  reduce  the population‐level  use  of  MA  through  enforcement  and  precursor  control  strategies  may  in  fact  exacerbate  inequities  in  health  and  access  to  care  experienced  by  marginalised  populations most affected by MA‐related harms.   This “inequality paradox”  is an  increasingly  well‐recognized  phenomenon  and  has  been  demonstrated  in  many  areas of health [60, 61].   For these reasons, novel research is required to inform the  development  of  evidence‐based  public  health  policy  and  practice  that  effectively  reduces  the  health  and  social  harms  related  to  MA  use,  particularly  among  vulnerable populations and young people.         1.4 CONCEPTUAL FRAMEWORK    The  risk  environment  framework  is  utilised  as  the  theoretical  foundation  from which to examine how a variety of factors exogenous to the individual interact  to  (re)‐produce HIV‐  and  drug‐related  harms  [62].    In  contrast  to  epidemiologic     8 paradigms which privilege individual–level factors in mitigating harmful behaviour  and achieving health, the risk environment approach seeks to articulate how social,  physical, and political‐economic  factors  intersect  to produce differential exposures  to  infectious disease  risk and drug‐related harms  [63].   The model postulates  that  social,  physical,  and  structural  environments  impose  constraints  on  individual  behaviour  that  shape  risk  factors  for disease, as well as access  to  services  [62, 64].   The model  thus  describes  the  “risk  environment”  of  drug  users  as  a  product  of  interplay  between  individual,  social,  environmental,  and  structural  factors.   Therefore, a primary objective of  this  research was  to apply  the  risk  environment  framework  to  examine  how  social,  physical,  and  structural  factors  augment  and  modify individuals’ exposure to MA initiation, use, and related harms.    A  burgeoning  literature  also  supports  the  adoption  of  an  “ecological  approach” within epidemiology and public health  [65‐67], which emphasizes how  individuals  and  communities  interact  with  and  in  some  cases  resist  exogenous  factors  which  (re)‐produce  harms.    Interventions  informed  by  these  approaches  often  seek  to build not only  individual but  community  capacity  to address health  inequities,  and  are hypothesized  to  result  in better  sustainability  and  longer‐term  effectiveness  than  programs  that  rely  on  individual  behaviour  change  alone  [67].   Accordingly,  analyses  presented  herein  were  informed  by  ecological  models  to     9 identify potential casual pathways and mechanisms that may be amenable to policy  and programme intervention.      1.5 STUDY DESIGN    The empirical analyses presented in this dissertation (i.e., Chapters 3 through  6) rely on data derived from three open prospective cohort studies of street‐involved  youth and IDU in Vancouver.  These studies comprise a larger program of research  focused on the study of the initiation and natural history of injection drug use, and  are  administered  by  one  research  centre  (i.e.,  the  British  Columbia  Centre  for  Excellence in HIV/AIDS).       To avoid  replication  in  subsequent  chapters,  the  cohort  studies used  in  the  analyses are  summarised here.   Where appropriate,  specific  eligibility  criteria and  other procedures are explained in the methods sections of each chapter.  The At Risk  Youth Study (ARYS) is a prospective cohort of drug‐using street‐involved youth.  To  be eligible, participants must have been between the age of 14 and 26 and used illicit  drugs other  than or  in addition  to marijuana  in  the past 30 days  from  the date of  enrolment.    To  be  consistent  with  previous  studies  and  to  capture  as  much  as  possible the spectrum of youth homelessness [40, 68], housing status is not included  as an eligibility criterion.   The Vancouver Injection Drug Users Study (VIDUS)  is a  study  of HIV negative  IDU  in which  all participants must have  injected  an  illicit     10 drug  in  the past  6 months  to be  eligible  for  inclusion.   The AIDS Care Cohort  to  Evaluate  Access  to  Survival  Services  (ACCESS)  is  a  cohort  of  HIV  positive  individuals, who, similar to those  in ARYS, must have recently used an  illicit drug  other  than  or  in  addition  to  marijuana.    HIV  infection  is  detected  using  third‐ generation ELISA, and all positive test results are confirmed using Western blot.  To  be  eligible, participants  of  all  studies must  have  resided  in  the Metro Vancouver  region,  been  greater  than  14  years  of  age  at  enrolment,  and  provided  informed  consent.    Recruitment procedures  for  the  three  studies  are  similar, with  the primary  modes  of  enrolment  being  self‐referral, word  of mouth,  and  street  outreach.    In  order  to  maximise  representativeness,  outreach  is  conducted  in  a  range  of  neighbourhoods  in which  street  youth  and  drug  users  are  known  to  congregate.   Outreach  teams  consisting  of  street  nurses  and  study  staff  also  work  in  close  collaboration with  local  service  organisations  and  agencies  to  ensure  that  specific  hidden  subpopulations  (e.g.,  ethnic  minorities,  survival  sex  workers)  are  represented.  Organisations are encouraged to refer eligible participants to the study  offices.  Detailed sampling and recruitment procedures for these three cohorts have  been described elsewhere [69‐71].   At baseline and semi‐annually, participants complete a detailed interviewer‐ administered  questionnaire.    Sociodemographic  data,  as  well  as  information     11 pertaining  to drug use patterns,  sexual‐ and  injection‐related  risk behaviours, and  health care utilisation are collected.  The survey for each study consists of a uniform  set of questions, which permits the aggregation and analysis of data from all enroled  participants.   Nurses  collect blood  samples  for HIV  and hepatitis C  serology  and  also  provide  basic medical  care  and  referrals  to  appropriate  health  care  services.   Participants receive $20 for each study visit.  All studies have been approved by the  University  of  British  Columbia/Providence  Health  Care  Research  Ethics  Board.   Ethics documentation and approval  for  the analyses described  in  this dissertation  are provided in Error! Reference source not found..   Given  that  the  use  of  MA  continues  to  persist  in  many  settings  despite  decades of public health  intervention,  effective prevention  efforts  are  increasingly  recognized  as  a  key  component  in  comprehensive,  evidence‐based MA  strategies  [72, 73].   Therefore, epidemiologic  investigations  involving young people who use  MA  and  those  at  risk  for  initiation  are  critical  to  inform  the  development  and  implementation of preventive interventions.  It is for this reason that adolescent and  youth populations are predominately (but not exclusively) the focus of the material  presented  in  this  dissertation.    For  the  analyses  that  focused  on  youth, we  have  adopted the World Health Organization (WHO) definition of “young person” as any  individual between the age of 10 and 24 [74].  In instances where other age cut‐offs  were  used  to  define  the  analytic  sample,  a  detailed  rationale  for  doing  so  is     12 provided.  For example, since some studies and youth organisations include in their  definition  of  “young  person”  any  individual  less  than  30  years  of  age  [75‐77],  expanding the eligible criteria to include older participants in those cases increased  the comparability and utility of the study results.             1.6 OUTSTANDING QUESTIONS AND STUDY JUSTIFICATION    Although  the prevalence of, motivations  for, and  correlates associated with  MA  use  have  been well  described  in  some  populations  [12,  15,  78‐81],  there  are  several  important  gaps  in  knowledge  that  hinder  the  implementation  of  effective  MA‐related  policy  and  public  health  responses,  particularly  for  street‐involved  young  people.    The  majority  of  studies  utilise  cross‐sectional  data;  thus,  factors  associated  with  MA  initiation  and  trajectories  of  use  have  not  been  thoroughly  investigated.    Although  several  recent  qualitative  studies  of  young  people  have  provided  important  insight  into  some  of  the  individual  and  social  reasons  for  initiating and using MA [20, 82‐84], these studies have yet to be corroborated with  quantitative  longitudinal analyses.   The environmental and  structural  factors  (e.g.,  housing conditions, interactions with law enforcement) that influence MA initiation,  use, and harms have also been largely unexplored.    The majority of MA‐related research to date has been generated as a result of  studies  involving men who have  sex with men  (MSM).    Its use within gay  social     13 environments and  contexts has  informed a  large body of  research  that provides a  number of important insights into the common patterns of MA use and its relation  to  the  sexual  transmission  of  HIV,  as  well  as  the  underlying  psychological,  sociological, and behavioural motivations associated with MA use and dependence  [15, 78, 79, 85, 86].   Elucidating whether  the context and risks associated with MA  use are similar for street youth and IDU populations is critical to determine whether  comprehensive  and  well‐studied  interventions  for  MSM  [87‐89]  may  be  equally  effective for younger and more street‐entrenched populations.    Finally, although early studies demonstrated a greatly  increased risk of HIV  infection and other health and behavioural outcomes among MA users [90‐93], more  recent  research has demonstrated  that many  observed  associations  are  a  result  of  selection bias or  incomplete adjustment  for  confounding  [94‐96].   The  evidence  to  suggest a strong relationship between MA use and a number of harms (e.g., violent  behaviour  [97],  parenterally‐transmitted HIV  infection  [96], mortality  [94]  etc.)  is  equivocal.    Given  the  level  of  scientific  uncertainty  upon  which  public  health  responses to MA use are often founded, it is crucial to more rigorously evaluate the  direct  and  indirect  impacts  of  MA  consumption  on  a  broad  set  of  health  and  behavioural outcomes.       14 1.7 STUDY OBJECTIVES    This project addresses the abovementioned gaps in knowledge by examining  a number of social, environmental, and structural predictors of MA  initiation, use,  and harms among street‐involved youth and IDU in Vancouver.  This research also  seeks to characterise specific negative health outcomes associated with frequent and  prolonged use of MA.   Finally, the work described in this dissertation incorporates  aspects  of  psychological  and  behavioural models  often  used  in  studies  involving  MSM with  those  of  a  “risk  environment”  approach, more  commonly  invoked  in  research involving IDU.  Specifically, the following five objectives are explored:  1. To characterise the scientific evidence examining associations between MA  use and adverse health outcomes among young people.  Chapter 2 provides  the  results  of  a  systematic  review  examining  known  health  outcomes  associated with MA use  among youth.    In  addition  to  informing  evidence‐ based  policy  and  public  health  responses  that  seek  to  reduce  MA‐related  harms,  this work  identifies gaps  in knowledge where research  investigating  the impact of MA use on specific health outcomes is equivocal.  The findings  of  this paper were also used  to generate hypotheses and  construct  research  questions  for  subsequent  epidemiological  analyses described  in Chapters  3  through 6.     15 2. To examine the incidence and predictors of MA injection initiation among  a  cohort  of  injection  drug  users.   Motivated  by  the  lack  of  effective MA‐ related  preventive  interventions  [72],  this  longitudinal  analysis  sought  to  uncover the primary predictors of MA injection initiation among established  injectors.    In  accordance  with  the  risk  environment  framework,  it  was  hypothesized  that  MA  injection  initiation  is  driven  by  a  combination  of  individual, social, environmental, and structural factors.  3. To  describe  the  prevalence  and  correlates  of  MA  use  among  sexual  minority street youth and IDU.  Sexual minority young people are known to  be at a high  risk of  substance use disorders and a variety of other adverse  health outcomes  [98‐100].   Therefore,  the primary hypotheses were  that  the  prevalence of MA use would be higher among sexual minority participants  compared  to  heterosexual  individuals,  and  that  MA  use  among  this  population  exacerbates  HIV‐related  vulnerabilities  and  other  health  inequities.  4. To determine whether frequent MA injection is a risk factor for emergency  department  (ED) utilisation among street‐involved youth.   The use of MA  has been associated with health problems that commonly present  in the ED;  therefore,  the hypothesis of  this study was  that youth who  frequently  inject  MA  are  at  an  increased  hazard  of  ED  utilisation.    The  ED  diagnoses  and     16 reasons  for  discharge  were  also  characterised  in  order  to  gain  a  better  understanding of the spectrum of acute health care problems experienced by  frequent MA users.    It  is argued  that  the  integration of MA‐specific, youth‐ driven  harm  reduction  programs with  emergency  and  addiction  treatment  services would reduce reliance on emergency services and better address the  health care needs of this marginalised population.  5. To  examine  whether  the  relationship  between  MA  injection  and  engagement  in  injection‐related  risk  behaviour  is  mediated  by  service  access barriers.   MA  injectors  experience a number of  social and  structural  barriers to accessing HIV prevention programs [101].  In this cohort study of  young  IDU,  a  mediation  analysis  was  conducted  to  formally  test  the  hypothesis  that  having  difficulty  accessing  safer  injecting  equipment  mediates the association between MA injection and syringe sharing.      1.8 SUMMARY    This thesis is delineated into seven chapters.  In Chapter 1, I have provided a  summary of global MA epidemiology and a review of research to date examining its  use among street‐involved youth and IDU.  The objectives of the research, the study  setting and the study design have also been described.  The second chapter provides  a  systematic  review of  literature examining  the  relationship between MA use and     17 increased levels of morbidity and mortality among young people.  This chapter also  serves as a call for further research of higher methodologic quality to investigate the  relationship  between  MA  use  and  suspected  harms.    Informed  by  the  risk  environment framework, the epidemiological analyses in Chapters 3 through 6 aim  to provide  the  reader with an  in depth examination of  the  trajectories,  typologies,  correlates, and harms of MA use.  Beginning with MA injection initiation in Chapter  3, I then explore the individual, social, and structural pathways through which MA  use exacerbates exposure to risks and harms in Chapters 4, 5, and 6.  The results of  these studies can thus inform both the timing and targets of MA‐related preventive,  treatment, and other population‐level  interventions.   Finally, Chapter 7 provides a  summary of the key findings, practical  implications,  limitations, recommendations,  and directions for future research.          18 CHAPTER 21  A SYSTEMATIC REVIEW OF HEALTH OUTCOMES ASSOCIATED  WITH METHAMPHETAMINE USE AMONG YOUNG PEOPLE  2.1 INTRODUCTION  In many countries, responses to MA consumption among youth have focused  primarily  on  supply  reduction  through  precursor  chemical  regulation,  drug  seizures, and the dismantling of clandestine MA laboratories [102].  Although these  methods appear to be successful in some instances at reducing MA‐related hospital  and  treatment  admissions  [58,  103],  recent  analyses  have demonstrated  that  their  overall impact appears to be transitory [59].  Given the limited effectiveness of these  interventions, several drug policy organizations including the United Nations Office  on Drugs and Crime (UNODC) have called for a more balanced approach aimed at  reducing both the supply and demand of MA [8, 104].      Prevention and treatment programs that work to decrease the number of new  users,  limit harm among novice users, and  reduce morbidity among chronic users  are the central tenets of MA demand reduction strategies for adolescents and youth  [102].    However,  if  effective  public  health  responses  to  MA  use  are  to  be                                                               1 A version of this chapter has been published previously and is re‐printed here with permission.   Marshall BDL, Werb D. Health outcomes associated with methamphetamine use among young  people: a systematic review.  Addiction.  2010;105(6):991‐1002.     19 implemented,  a  clear  and  comprehensive  understanding  of  the  specific  harms  associated  with  MA  use  among  youth  is  necessary.    Although  several  reviews  examining  the harms associated with MA use have been published  [105‐107],  few  are  systematic  and  none  have  focused  on  the  use  of  MA  and  associated  harms  among young people.   Since many MA‐related health outcomes may present only  after chronic use  [108],  the health  implications  for novice and young users may be  significantly different and  thus require  further  investigation. Because MA use may  affect  individuals  differently  depending  on  their  physical  and  psychological  developmental stage, more evidence is also required to inform the development and  implementation  of  treatment  models  for  MA  dependence  among  young  people  [109].   Finally, a systematic review of MA‐related health harms among youth  is of  particular relevance to clinical settings, where physicians may wish to screen young  patients for morbidities associated with the use of MA and counsel current users to  reduce future harms.   Therefore, we conducted a systematic review to evaluate the  scientific  evidence  regarding  health  outcomes  associated  with  MA  use  among  individuals 10 to 24 years of age.  Given the high level of public concern regarding  the  harms  of  MA  use  [110],  we  sought  to  adhere  to  the  most  rigorous  methodological  standards  for  conducting  systematic  reviews  to  provide  a  solid  evidence base for future MA‐related research and knowledge translation activities.       20 2.2 METHODS  We  followed  the  guidelines  developed  and  recommended  by  the  PRISMA  (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses) group [111].   2.2.1. Search Strategy  We conducted a comprehensive review of 30 electronic databases to identify  potentially  relevant  studies,  dissertations,  and  conference  proceedings,  including:  MEDLINE®;  Ovid  MEDLINE®  In‐Process  &  Other  Non‐Indexed  Citations;  EBM  Reviews,  including  the  Cochrane  Database  of  Systematic  Reviews;  EMBASE;  International  Pharmaceutical  Abstracts;  Journals@Ovid;  CINAHL;    PsychINFO;  Science  Citation  Index  Expanded  &  Social  Sciences  Citation  Index  (via  Web  of  Science®); CAB Direct;  ERIC;  Sociological Abstracts;  SocINDEX; Academic  Search  Complete; LGBT Life; ProQuest Dissertations and Theses; Conference Papers Index;  Native Health Research Database; BioMed Central; and the NLM Gateway Meeting  Abstracts  database.    Search  terms  included  methamphetamine  and  common  variants, youth, adolescent, juvenile, and young people.  Methodological filters were  used  to  exclude  case  reports  and  case  series where  possible.   Hand  searching  of  relevant conference proceedings, reference  lists of published reviews and  included  studies  was  also  conducted.    We  restricted  our  search  to  English‐language  publications but did not  restrict with  respect  to year of publication.   All  searches     21 were conducted between January 2, 2009 and January 31, 2009.  The detailed search  strategy may be found in Appendix 1.   2.2.2. Inclusion Criteria  Studies were eligible for inclusion if they were published in a peer‐reviewed  journal, dissertation database, or academic conference proceedings.  Grey literature,  case reports, and case series were excluded.  Consistent with the WHO definition of  young people [74], studies were excluded if the mean or median age of the sample  was greater  than 24 or  less  than 10 years of age.   Where necessary, we  contacted  study authors for additional data.   Reviews and editorials were excluded.   In cases  where conference abstracts and peer‐reviewed publications presented identical data,  we opted to include the most recent publication.   To be eligible for inclusion, studies must have examined a specific and well‐ defined group of MA users.   Studies assessing use of a broad class of drugs  (e.g.,  stimulants) were  excluded.   However,  to be  consistent with previous  reviews  [21,  105],  studies  that  examined  the  effects  of  amphetamine,  methamphetamine,  or  crystal methamphetamine were  included.   Due  to  the  incomplete and  inconsistent  measurement  of  injection  or  non‐injection  consumption,  the  results  were  not  stratified  by  primary  route  of  administration.    In  order  to  maximise  the  clinical  relevance of our findings, health outcomes were categorised according to the WHO  International Classification of Diseases (ICD)‐10 [112].  Studies that did not report an     22 outcome with an analogous ICD‐10 code (e.g., drug dealing, syringe sharing) were  excluded.   Disorders designated in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental  Disorders (DSM‐IV) as being diagnosed in infancy, childhood, or adolescence (e.g.,  attention  deficit/hyperactivity  disorder,  oppositional  defiant  disorder,  conduct  disorder) were also excluded [113].  Given that these disorders usually first present  during  childhood or  early adolescence,  it  is probable  that  they are antecedents as  opposed  to  consequences  of  MA  use.    Foetal  or  infant  outcomes  related  to  the  prenatal use of MA during pregnancy were also excluded, although complications  during pregnancy or childbirth were eligible for inclusion.  Although cross‐sectional  analyses are unable  to determine  temporality between exposure and outcome and  thus inferences regarding causality are limited, for the sake of completeness, studies  using  a  cross‐sectional  design were  included.    Readers  are  reminded  that  health  outcomes  in  these  instances may  have  preceded MA  consumption;  thus,  caution  whilst making inferences from these studies is warranted.    The primary author (BDLM) screened the titles and abstracts of each record.   Studies  that  did  not  meet  our  eligibility  criteria  were  excluded,  while  full‐text  articles were retrieved for all studies for which eligibility was unclear.  These articles  were then screened independently by both authors (BDLM and DW).  Based on the  inclusion criteria, studies were categorised as “potentially relevant” or “irrelevant”     23 by  each  author.    Classifications  were  compared  for  each  record  and  any  discrepancies were discussed until a consensus was reached.   2.2.3. Data Extraction, Analysis, & Quality Assessment  A standardised form was created to manage data extraction for each eligible  record.  Information regarding the size, scope, sample, methods, and results of each  study were entered by one author (BDLM) and independently checked for accuracy  and  completeness  by  the  other  (DW).    Eligible  studies  were  assessed  for  methodological quality using a modified version of  the Downs and Black checklist  for the reporting of health care studies [114].  This checklist has been shown to be a  valid  and  reliable  tool  for  the  assessment  of  the  methodological  quality  of  observational studies [114].  Higher scores out of a total score of 18 represent higher  overall methodological quality.  Each study was scored by the primary author (BM)  and verified  independently by a  co‐author  (DW).   Detailed  information  regarding  the checklist items and scoring criteria are available in Appendix 2.    2.3 RESULTS  2.3.1 Literature Search  Database  and  hand  searching  yielded  a  total  of  2,097  potentially  eligible  studies published between 1970 and 2009.   An initial screening led to the exclusion     24 of 1,866 records; a further 181 were removed following an assessment of the full‐text  articles.  Initial agreement between the authors was good (κ = 0.70); consensus‐based  reasons for exclusion are provided in Figure 2.1.  We were unable to determine the  age  distribution  of  the  samples  presented  in  two  studies  despite  attempting  to  contact  study  authors  for  further  information;  thus,  47  publications  that met  our  inclusion criteria were included in the final qualitative synthesis.  2.3.2 Methodological Quality Assessment  The modified Downs  and Black  scores  ranged  from  6  to  17 with  a median  score of 13 (interquartile range [IQR]: 10 ‐ 16).  We observed a statistically significant  trend  of  improving methodological  quality  over  time  (R2  =  0.26,  p  <  0.001).   An  analysis of the checklist sub‐domains revealed that “external validity” received the  poorest  score  across  all  studies,  with  only  13  (28%)  containing  samples  representative  of  the  entire  population  from  which  they  were  recruited  (i.e.,  comprising the entire population, an unselected sample of consecutive patients, or a  random sample).  2.3.3 Summary of Included Studies  Of  the  47  studies  included  in  the  review  (see Table  2.1),  the majority were  conducted in Canada and the United States (n = 26, 55%), with the remaining studies  conducted in Thailand (n = 9, 19%), Australia (n = 3, 6%), Taiwan (n = 3, 6%), Japan     25 (n = 2, 4%), and one study (2%) conducted in South Africa, China, Argentina, and the  United Kingdom, respectively.   The median sample size was 478 (IQR: 172 – 1795).   Most  studies employed  cross  sectional designs  (n = 34, 72%), while  few used  case  control  designs  (n  =  6,  13%),  prospective  cohorts  (n  =  5,  11%),  or  retrospective  reviews (n = 2, 4%).  The majority relied on self‐reported MA use (n = 36, 77%), with  recall periods varying between  lifetime use and use  in  the past week.   Five  (11%)  studies used a combination of self‐report and urine  tests  to define MA use  [22, 91,  115‐117],  four  (9%) studies relied on a diagnosis of MA dependence  [118‐121], and  two (4%) studies relied on MA positive toxicology tests from coroner’s reports [122,  123].   Potentially  confounding  factors were  inconsistently  assessed  across  studies,  and only 18 (38%) studies presented an adjusted or stratified analysis.  The studies  included  in  this  review examined a variety of health outcomes,  although  over  half  (n  =  27,  57%)  assessed  diseases  and  conditions  classified  as  mental  and  behavioural  disorders.   Outcomes  involving  infectious  diseases  (e.g.,  HIV, sexually transmitted infections [STIs]) were also common (n = 13, 28%).  Eight  (17%)  studies  examined  outcomes  classified  as  “external  causes  of morbidity  and  mortality”, an ICD‐10 category that includes experiencing violence, suicide, and self‐ harm.    Two  (4%)  studies  examined  health  outcomes  related  to  injuries  and  poisonings  (i.e., overdose) and  two  (4%) assessed  the association between MA use  and dental diseases.   Diseases during pregnancy and childbirth were  identified  in     26 one study.   One article examining emergency room use and one describing overall  mortality were also included.  2.3.4 Mental & Behavioural Disorders  Studies examining mental and behavioural disorders spanned the entire time  period (i.e., 1970 – 2009) and were of variable methodological quality.   Analyses of  data  from  the nationally  representative Youth Risk Behavior Survey  (YRBS)  in  the  United States have  suggested  that  suicidal  ideation and eating disorders are more  common among youth who have  ever used MA  [124‐126].   The NSDUH has also  been used to examine mental health outcomes associated with MA use among youth  in the United States.  Using responses from the K6 Scale (a validated screening tool  used  to  screen  individuals  for  severe  mental  illness  [127]),  Herman‐Stahl  et  al.  demonstrated that elevated scores were more common among youth who reported  recently using MA; however, this association did not persist in a multivariate model  [23].  MA users in this large nationally representative sample were also more likely  to have been the recipient of mental health treatment, and were at increased risk for  having a past year DSM‐IV diagnosis for alcohol or drug use disorders [128, 129].    Symptoms  of  MA‐induced  psychosis  among  young  MA  users  were  well  described within eligible studies.  One of the earliest studies included in our review  demonstrated that young MA injectors reported higher rates of paranoia compared  to those who consumed MA orally [117].  Another early study observed an increased     27 risk of hallucinations and paranoia among daily MA users compared to those who  used MA  less  frequently  [130].   Hallucinations have  been  found  to  be  one  of  the  most common health problems reported by MA users [45, 131, 132].  Frequent use of  MA  has  also  been  associated  with  elevated  scores  on  the  hypochondriasis  and  schizophrenia  subscales  of  the Minnesota Multiphasic Personality  Inventory  [118,  133].      The link between MA use and depression has been examined in a number of  different settings.  For example, treatment samples in Taiwan and the United States  have shown that individuals seeking treatment for MA dependence are more likely  to  be  diagnosed  with  major  depressive  disorder  upon  entry  [115,  134,  135].    In  Chiang  Rai,  Thailand,  depressive  symptoms  were  shown  to  be  elevated  among  students who tested positive for MA in urinalysis, although this association failed to  remain  significant  in multivariate  analyses  [22].    In Chiang Mai, Celentano  et  al.  observed that frequent MA use (defined as ≥4 days per week) was associated with  depressive symptoms, though only among males [136].  A recent prospective cohort  study  of  young  Thai  MA  users  found  that  depressive  symptoms  decreased  significantly among those who stopped using MA over the 12 month study period  [137].   In Australia, analyses of a prospective cohort of high school students found  evidence  to  suggest  that  MA  initiation  during  adolescence  was  associated  with     28 adulthood depression, whereas  early depression was not predictive of  future MA  use [138, 139].  2.3.5 Infectious Diseases  All studies examining  infectious disease outcomes were conducted  in North  America or Thailand, except for one South African study demonstrating that recent  and lifetime users of MA were more likely to have been told by a health care worker  that they had an STI [140].  In Thailand, STI outcomes (i.e., self‐reported symptoms  and laboratory‐confirmed diagnoses) and their relationship with MA use have been  well described.  The majority of studies have reported nonsignificant findings.  For  example, in a large prospective cohort study of sexually active MA users in Chiang  Mai province,  frequent MA use was not associated with either prevalence  [141] or  incidence [142] of laboratory confirmed STIs.  A separate Thai study examining self‐ reported  STI  symptoms  among  a  treatment  sample  of  drug  users  observed  that  symptoms  were  less  common  among  those  seeking  treatment  for  MA  abuse,  compared  to  those  with  opioid  dependence  [143].    One  school‐based  study  has  shown an increased risk of Chlamydia trachomatis infection among MA‐using women,  although this association did not persist in a multivariate model [144].  Four studies examined the association between MA use and HIV prevalence.   Two were conducted among young MSM populations in the US and both reported  null results.  In an analysis of data from the multi‐site Young Men’s Survey, MA use     29 during  sex was  not  associated with HIV  infection,  and  in  a  smaller  community‐ based study in Chicago, recent MA use failed to reach significance in a multivariate  model.   Evidence  to  suggest an  increased  risk of  infectious diseases  (i.e., HIV and  hepatitis C) among young MA injectors is also equivocal [45, 75, 145, 146].  2.3.6 External Causes of Morbidity & Mortality  Several  studies  have  assessed  the  relationship  between  MA  use  and  intentional  self‐harm  and  suicide.    For  example,  in  a  cross‐sectional  analysis  of  Nevada  students who  completed  the  2005 YRBS,  participants who  reported  ever  using MA were also more  likely  to  report attempting suicide  [126].    In a  Japanese  treatment  sample,  suicide  attempts  were  more  common  among  those  diagnosed  with MA‐induced psychosis  [120]. A population‐based  five year  review of  suicide  cases in Utah observed a high prevalence of MA (9%) in toxicological samples [122].   In  contrast,  two  community‐based  studies  failed  to  show  an  association  between  MA use and intentional self‐harm [147, 148].      2.3.7 Injuries & Poisonings  Two  studies  examined  non‐fatal  overdose  among  young  drug  users  [149,  150].    These  studies  report  significantly  elevated  risks  of  overdose  among  non‐ injection MA users [149], as well as among those who inject MA either on its own or  in combination with other illicit drugs such as heroin [149, 150].     30 2.3.8 Diseases of the Oral Cavity, Salivary Glands, & Jaws  Evidence to suggest a strong association between MA use and dental diseases  among  young  people  is  scant.    One  case  control  study  conducted  in  Argentina  observed a greater number of decayed, missing, or extracted teeth among MA users  compared  to  controls  [151].   One  other  cross  sectional  study  of detained Chinese  youth reported that teeth grinding and jaw pain were more common among a group  of  primarily  amphetamine  users  [152].    However,  both  studies  scored  9  on  the  modified  Downs  and  Black  checklist  and  contained  significant  misclassification,  confounding and generalisability problems.   2.3.9 Diseases during Pregnancy, Childbirth, & the Puerperium  One  hospital‐based  case  control  study  of  pregnant  women  observed  that  women  who  reported  MA  use  were  no  more  likely  to  experience  complications  during pregnancy compared to non‐MA using controls [121].  2.3.10 Other Outcomes  In one recent study conducted in Canada, street youth who ever used MA were  more  likely  to report using  the emergency room  in  the past six months  [145].   The  only  study  eligible  for  inclusion  in  our  review  that  addressed  mortality  was  a  retrospective  review of 26 deaths  involving MA  in Ontario, Canada between 1972     31 and  1973.   The  authors  calculated  the mortality  rate  among MA users  to  be  four  times that of the general population [123].    2.4 DISCUSSION  Consistent, scientifically sound evidence demonstrating associations between  MA use and a number of health outcomes (e.g., depression, psychosis, behavioural  problems)  were  identified.    Furthermore,  the  results  of  our  review  suggest  that  suicide and overdose likely contribute to increased morbidity and mortality among  young MA users.  However, we failed to observe a strong evidence base for several  previously cited MA‐related harms, including an increased risk of HIV/STI infection  and onset of dental diseases  such as  tooth decay.   Many  studies did not meet  the  methodological standards proposed by Downs and Black for the reporting of health  care  studies  [114].   Due  largely  to  the  high  proportion  of  cross‐sectional  studies  based on convenience or treatment samples, less than a third of eligible studies met  the criteria for external validity.  Future research of higher methodological quality is  therefore required before conclusions can be reached regarding many of the harms  frequently perceived to be associated with MA use among youth.  Few  studies  have  reported  data  relevant  to  the  development  of  effective  prevention and  treatment  interventions  targeted  towards MA using young people  [109].  One randomised controlled trial to examine the effectiveness of a preventive     32 intervention for MA use has been conducted [72].  Other interventions, including the  Montana Meth Project (MMP), have approached MA consumption among youth as  a “consumer product marketing problem”, relying on saturation‐level advertising to  graphically  depict  perceived  negative  health  and  social  consequences  of MA  use  through  social marketing  [153].    Empirical  evidence  to  support  the  campaign  is,  however,  weak;  in  fact,  the  graphic  depiction  of  MA  users  as  unhygienic  and  dangerous appears to have coincided with increases in the acceptability of MA use  among  target  populations  [154].    Given  the  disputed  effectiveness  of  social  marketing  campaigns  rooted  in  the  perception  and  exaggeration  of  MA‐related  harms  [154],  evidence‐based  interventions  that  rely  on  scientifically  rigorous  evidence are recommended.  The  paucity  of  sound  evidence  regarding  the  association  between MA  use  and dental diseases warrants special consideration.  Given that extensive media and  public health attention has focused on the oral health effects of MA use (i.e., “meth  mouth”)  [155, 156],  it  is  surprising  that we  identified only  two  studies  examining  dental outcomes among youth.   While  it  is possible that extensive tooth decay and  MA‐induced  caries may  only present  after  several  years  of  chronic MA use  (and  thus studies demonstrating  these associations may have been excluded on account  of the older median age of study samples), some authors have noted the lack of valid  evidence  supporting  a  specific  risk  of  dental  diseases  associated  exclusively with     33 MA  use  [157].    Several  mechanisms  have  been  proposed  (e.g.,  MA‐induced  xerostomia,  increased  consumption  of  soft  drinks,  reduced  hygienic  behaviours  [158]),  though  it  is noteworthy  that all causal pathways  remain hypothetical  [157].   Further epidemiological research in this area is therefore required.      In  many  eligible  studies  [22,  78,  115,  141,  144],  the  strength  of  bivariate  associations  between  MA  use  and  health  outcomes  greatly  diminished  after  controlling  for potential  confounders,  and  the  observed  confounded  relationships  indicate that MA use may often act as a marker of other causal risk factors.   Given  these  findings,  future  studies  should  carefully  assess  potential  confounders  and  adjust  for  them  using  stratified  or  multivariate  analyses.    Furthermore,  cross‐ sectional designs (such as those employed by a majority of the included studies) fail  to disentangle the temporal relationship between MA use and hypothesised harms.   It is likely that several conditions examined in this review are in fact risk factors or  antecedents  for MA use as opposed  to outcomes.   Prospective  cohort  studies  that  follow individuals’ MA use trajectories and health outcomes over time are therefore  crucial  to  the  creation  of  evidence‐based  policies  and  interventions  for  MA  prevention and treatment.  For example, although many cross‐sectional studies have  identified a link between MA use and depression, only with the publication of more  recent studies using prospective cohort designs [137‐139] have researchers begun to  delineate the temporal relationship between MA use and depression.  Evidence from     34 these studies suggests that MA use (particularly  in early adolescence) precedes the  onset  of  depressive  symptoms  in  adulthood.    This  information  is  critical  for  intervention; thus, research able to identify temporal relationships between MA use  and health outcomes should be prioritised.      The  lack  of  a  consistent  association  between  MA  use  and  some  health  outcomes  (e.g.,  STI  symptoms)  may  be  due  to  measurement  bias  in  the  ascertainment of exposures or outcomes.   The vast majority of studies utilised self‐ reported  measures  of  drug  use  and  other  risk  behaviours  (e.g.,  condom  use);  however, these measures have been shown to have reasonable validity in a number  of  settings  [159‐161].   Furthermore,  self‐reported MA use has been  shown  to have  substantial agreement with urinalysis among youth seeking treatment for substance  abuse  [162].    Nonetheless,  it  is  possible  that  observed  null  associations  do  not  represent evidence of no effect but are  instead  indicative of  systematic or  random  misclassification  diluting  true  relationships  between  MA  use  and  harms.    In  contrast,  positive  associations may  be  due  to  a  variety  of  biases  or  uncontrolled  confounding.    For  example,  detection  bias,  that  is,  the  preferential  screening  for  health  conditions  (e.g.,  psychiatric  disorders)  among  MA  users  compared  to  controls,  likely  accounts  for  some  of  the  observed  significant  associations,  particularly in case control studies or those based on treatment samples.     35 Our review is limited by the fact that we excluded some potential sources of  data  such as grey  literature and  case  series.   However, we argue  that drug policy  and  public  health  responses  are  best  informed  by  high  quality  peer‐reviewed  evidence, and thus we opted to restrict our search to peer‐reviewed sources.  As in  all  systematic  reviews,  it  is  possible  that we missed  some  eligible  studies  in  our  search strategy.   We sought  to mitigate  this bias by duplicating our search and by  contacting  authors  to  obtain  necessary  information.    We  also  recognise  that  the  selection  and  qualitative  synthesis  of  eligible  studies  is  ultimately  a  subjective  process.    However,  having  two  reviewers  independently  conduct  the  screening  procedure,  using  a  standardised  form  to  extract  the  data,  and  assessing  methodological  quality  using  a  validated  checklist  helped  to  ensure  a  level  of  objectivity in our search strategy.    We  conclude  that  despite  widespread  government  and  public  alarm  concerning MA use among young people,  there remains  limited rigorous scientific  evidence  for  many  of  the  perceived  harms  related  to  MA  use.    Despite  the  limitations of  the available evidence, however,  it  is clear  that MA use  is associated  with  certain  acute  health  outcomes.    Until  further  research  of  sufficient  methodological quality is conducted, current preventive and treatment interventions  should concentrate on harms for which strong and consistent associations with MA  use have been established.     36 Id en tif ic at io n  Sc re en in g  El ig ib ili ty   In cl ud ed   2,085 unique records  identified through  database searching  12 additional records identified  through other sources (i.e., hand  searching and citation lists)  2,097 records eligible for inclusion 2,097 records screened 1,866 records excluded based  on screening of title and  abstract  231 full‐text articles  assessed for eligibility  49 studies eligible for  qualitative synthesis  181 full‐text articles excluded:  • 52 – outcome not eligible  • 46 – no quantitative data  • 41 – age criterion not met  • 27 – MA not an exposure  • 8 – duplicated data  • 7 – case series  • 1 – article not in English  47 studies included in  qualitative synthesis  2 studies articles excluded  since age information could  not be obtained from authors  Figure 2.1: Flowchart of systematic review screening and selection process      37 Table 2.1: Summary of studies included in systematic review (n = 47)  Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings Sutcliffe 2009a, Thailand [137] Prospective cohort 863 sexually active MA users recruited through street outreach.  Age: 18- 25 16 Self-reported MA use Depression symptoms at last visit (CES-D cut- off ≥22) Depression less likely among early (AOR = 0.44 [0.26 – 0.74]) and late (AOR = 0.66 [0.43 – 1.00]) cessation group Sutcliffe 2009b, Thailand [142] Prospective cohort 519 sexually active MA users recruited through street outreach.  Age: 18- 25 12 Self-reported frequency of MA use in the past 3 months Incidence of lab- confirmed STI Frequency of MA use not associated with STI incidence for women (RR = 1.63 [0.62 – 4.29]) or men (RR = 1.55 [0.74 – 3.26]) Martin 2009, Canada [163] Cross-sectional (ARYS) 478 street youth recruited through street outreach. Median age = 22 15 Self-reported MA use in the past 6 months Self-reported victim of assault in the past 6 months MA use not associated with experiencing assault (AOR = 1.20 [0.70 – 2.07]) Wood 2008, Canada [145] Cross-sectional (ARYS) 478 street youth recruited through street outreach. Median age = 22 16 Self-reported lifetime history of MA use Lab-confirmed HCV, self- reported mental illness and ER use MA use not associated with HCV but was associated with mental illness (OR = 1.79 (1.18 – 2.73) and ER use (AOR = 1.66 [1.04 – 2.66]) Werb 2008, Canada [149] Cross-sectional (ARYS) 478 street youth recruited through street outreach. Median age = 22 16 Self-reported MA use in the past 6 months Self-reported non-fatal overdose in the past 6 months Overdose associated with MA injection (AOR = 2.33 [1.25 – 4.32]) and non-injection (AOR = 2.00 [1.06 – 3.77]) Walls 2008, US [147] Cross-sectional venue-based sample 142 LGBT youth. Age: 14-21 15 Self-reported lifetime history of MA use Suicide attempt, suicidal ideation MA use associated with suicidal ideation (AOR = 2.98, p<0.05) but not with suicide    38 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings attempt Plüddemann 2008, South Africa [140] Cross-sectional school-based sample 4,605 grade 8 students in Cape Town 13 Self-reported MA use Ever had an STI (told by health care worker) STIs more common among MA users Pisetsky 2008, US [124] Nationally representative sample (YRBS) 13,917 high school students in US 14 Self-reported lifetime history of MA use Ever had an eating disorder (self-reported) Eating disorders more common among MA-using females (OR = 3.3) and males (OR = 12.9) Luncheon 2008, US [125] Nationally representative sample (YRBS) 6,826 female high school students in US 16 Self-reported lifetime history of MA use Suicidal ideation MA use was independently associated with suicidal ideation (AOR = 2.2 [1.4–3.3]) Celentano 2008a, Thailand [141] Cross-sectional 658 sexually active MA users.  Age: 18-25 15 Self-reported frequency of MA use past 3 months Prevalence of lab- confirmed STI Frequent MA not associated with prevalent STI for women or men Celentano 2008b [136] Cross-sectional 1,189 sexually active MA users. Age: 18-25 15 Self-reported frequency of MA use past 3 months Depression symptoms (CES- D cut-off ≥22) Frequent MA use associated with depression among males (AOR = 1.3 [1.0 – 1.6]) Wu 2007, US [129] Nationally representative household survey (NSDUH) 24,409 individuals aged 16 through 23 17 Self-reported lifetime history of MA use Mental health treatment, DSM- IV diagnosis of alcohol or drug use disorders All outcomes more common among MA users.  Poulin 2007, Canada [164] Cross-sectional school-based sample 12,990 high school students in Atlantic provinces. 16 Self-reported MA use in the past 12 months Depressive symptoms (CES- D scale) MA users more likely to report elevated depression symptoms Noffsinger 2007, US [126] Nationally representative Nevada high school students 10 Self-reported lifetime history of Suicide attempt, suicidal ideation MA users more likely to report suicide attempt and    39 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings sample (YRBS) MA use ideation (both p < 0.001) Herman-Stahl 2007, US [23] Nationally representative survey (NSDUH) 23,645 individuals aged 18 to 25 17 Self-reported MA use in the past 12 months High K6 Scale score - screening tool for severe mental illness High K6 scale scores more common among MA users (OR = 2.8 [2.1 – 3.7]), but not significant in multivariate model Garofalo 2007, US [78] Cross-sectional  310 young MSM recruited through street outreach. Age range: 16 -24 15 Self-reported MA use in the past 12 months HIV prevalence, psychological distress (GSI) MA use not independently associated with HIV positivity or psychological distress Degenhardt 2007a, Australia [138] Prospective cohort (VAHCS) 1,943 high school students.  Mean age: 15 16 Self-reported MA use in the past 12 months Depression and anxiety (CIS-R & GHQ>2) Current MA use associated with CIS-R and early MA associated with GHQ>2 in adulthood Degenhardt 2007b, Australia [139] Prospective cohort (VAHCS) 1,936 high school students in grades 9 and 10.  Mean age: 15 16 Self-reported MA use in the past 12 months Depression and anxiety (CIS-R & GHQ>2) Early depression and anxiety not predictive of future MA use in adulthood (AOR – 1.1 [0.7 = 1.8]) Yen 2006a, Taiwan [115] Case control treatment sample 200 MA users and 400 community controls.  Mean age: 17 11 Positive urine test for MA upon admission and self-report Psychiatric disorders MA use associated with depressive symptoms, adjustment disorder, any disorder, and >1 comorbid disorders (vs. 0) Yen 2006b, Taiwan [135] Cross-sectional treatment sample 299 MA users. Mean age: 17 10 Self-reported early MA use (≤15 years of age) Psychiatric disorders Early-onset females more likely to have depressive disorder (p=0.002). Wu 2006, US Nationally 19,084 individuals 16 Self-reported MA DSM-IV MA use associated with    40 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings [128] representative survey (NSDUH) aged 16 through 23 use in the past 12 months diagnosis of alcohol abuse past 12 months alcohol dependence (AOR = 32 [15 – 69]) and abuse (AOR = 17 [9 – 35]) Sommers 2006, US [131] Cross-sectional 106 youth with median age: 22 8 Self-reported frequency of MA use Psychological problem index More frequent MA use associated with a greater number of self-reported psychological problems Miura 2006, Japan [165] Case control study Youth in juvenile detention 13 Self-reported history of MA use Any psychiatric treatment MA users more likely to report treatment (AOR = 8.7 [4.0 – 19]) Martin 2006, Canada [45]  Cross-sectional 180 street youth and LGBT youth. Mean age: 21 11 Self-reported MA use in the past week Self-reported health problems & lab-confirmed HIV or HCV MA users more likely to report hallucinations (p = 0.024) and test positive for HCV (p = 0.014) Baskin- Sommers 2006, US [148] Cross-sectional  243 youth recruited through outreach. Mean age: 21 10 Self-reported history of MA Self harm Self-harm not associated with MA use Yen 2005, Taiwan [116] Cross-sectional treatment sample 200 youth in a detox program. Mean age: 17 11 Self-reported frequency of MA use Suicidal ideation Frequency of MA use not associated with suicidal ideation Rawson 2005, US [132] Cross-sectional treatment sample 305 youth in an addiction program. Mean age: 16 8 Drug of choice upon entry Self-reported depression and hallucination Depression (p = 0.015) and hallucinations (p = 0.009) more common among MA group Palmer 2005, US [118] Case control study 60 youth in a treatment program.  Mean 11 Drug of choice upon entry MMPI MA users scored higher on schizophrenia (p = 0.017) and hypochondriasis (p = 0.027)    41 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings age: 16 scales Ochoa 2005, US [150] Cross-sectional (UFO Study) 617 young IDU. Median age: 22 16 Self-reported injection of MA with heroin Self-reported overdose past 12 months Injecting MA and heroin associated with overdose (AOR = 1.7 [1.2 – 2.7]) McGregor 2005, Thailand [119] Cross-sectional treatment sample 30 individuals in treatment.  Mean age: 21 11 Self-reported years of MA use Amphetamine Withdrawal Questionnaire Greater withdrawal severity associated with year of MA use (p < 0.001) McGrath 2005, China [152] Cross-sectional treatment sample 119 youth in a rehab program. Mean age: 20 9 Self-reported history of MA use Oral health sensations (e.g., teeth grinding) MA users more likely to report teeth grinding (p < 0.001) and jaw pain (p < 0.001) Callor 2005, US [122] Retrospective review 164 suicide cases in Utah.  Age: <21 10 Toxicology positive for MA Suicide completion High prevalence of MA among suicide completers (9%) Harawa 2004, US [166] Cross-sectional (YMS) 3,316 young MSM. Age: 15-22 16 Used MA during sex past 6 months HIV prevalence MA use during sex not associated with HIV (AOR = 0.8 [0.5 – 1.5]) Beyrer 2004, Thailand [143] Cross-sectional treatment sample 535 youth at a treatment centre. Age: <25 15 Seeking treatment for MA use Self-reported STD symptoms MA participants less likely to report STD symptoms (AOR = 0.5 [0.3 – 0.8]) Paz-Bailey 2003, Thailand [144] Cross-sectional (PHRAYA) Youth attending vocational schools. Mean age: 18 16 Self-reported lifetime history of MA use Lab-confirmed Chlamydia infection MA use associated with CT among women (OR = 2.6 [1.1 – 6.1]) but not significant in multivariate model Shafer 2002, US [75] Cross-sectional (UFO Study) 304 young IDU. Median age: 22 14 Injected MA most often past month HIV prevalence MA associated with HIV infection (OR = 2.5 [0.9 – 7.3]) Sattah 2002, Cross-sectional Youth attending 16 Positive urine test Depression Depression score higher for    42 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings Thailand [22] (PHRAYA) vocational schools Mean age: 18 and self-reported MA use symptoms MA users (p<0.001) but not significant in model Vongsheree 2001, Thailand [91] Cross-sectional treatment sample 1,725 youth in detox clinic.  Mean age: 22 13 Positive urine test for MA upon entry HIV prevalence MA use not associated with HIV infection Hawke 2000, Canada & US [134] Prospective cohort  937 youth in treatment programs.  Age: 15-18 14 Self-reported lifetime history of MA use Self-reported STI & psychiatric disorders MA users more likely to have: depression (p = 0.008), dysthymia (p = 0.001) and PTSD (p = 0.006) Uchida 1995, Japan [120] Cross-sectional treatment sample 94 incarcerated youth.  Mean age: 18 8 Diagnosis of MA- induced hallucinations Suicide attempt Suicide attempters more likely diagnosed with MA-induced psychotic disorder (p < 0.05) Hall 1994, Australia [130] Cross-sectional 231 drug users. Median age: 24 12 Self-reported frequency of MA use Self-reported paranoia and hallucinations Daily MA users more likely to report hallucinations  and paranoia Little 1988, US [121] Hospital-based case control study 104 pregnant women in hospital. Mean age: 23 10 Self-reported abuse of MA Pregnancy complications No association between MA use and pregnancy complications Di Cugno 1981, Argentina [151] Case control study 198 youth in a treatment program 9 Self-reported drug used most often in the past 12 months DMF index Mean DMF index significantly higher for MA users (p < 0.01) and MA/marijuana users (p < 0.001) compared to controls Kalant 1975, Canada [123] Retrospective review of deaths 26 deaths involving MA in Ontario.  Median age: 24 13 Toxicology positive for MA Mortality MA users have a higher morality when compared to the general population (SMR > 4) Gardner 1972, Cross-sectional 104 patients with 10 Urine test at entry Paranoia Paranoia more common    43 Study Study Design Participant Characteristics Score Exposure Measurement Outcome(s) Main Findings UK [117] treatment sample non-opioid drug abuse.  Mean age: 23 and self-reported MA use among MA injectors (p < 0.005) Cox 1972, Canada [133] Cross-sectional 75 drug users 8 Self-reported MA use MMPI High hypochondriasis and hypomania scores more common among heavy MA users (p<0.05) Davis 1970, US [146] Retrospective review 75 patients with hepatitis.  Mean age: 21 6 Self-reported lifetime history of MA use Lab-confirmed diagnosis of hepatitis MA-associated hepatitis represented 2/3 of the total cases admitted to hospital Abbreviations: AOR – adjusted odds ratio; ARR – adjusted rate ratio; ARYS – At Risk Youth Study; CES-D – Centre for Epidemiologic Studies depression scale; CIS-R – Clinical Interview Schedule; ER – emergency room; GHQ – General Health Questionnaire; GSI – Global Symptom Inventory; HCV – Hepatitis C;  LGBT – lesbian, gay, bisexual, or transgender; MA – methamphetamine; MMPI – Minnesota Multiphasic Personality Inventory; NSDUH – National Survey on Drug Use and Health; PHRAYA - Prevalence of HIV, STD, Drug Use and Risk Behaviors in Adolescents and Young Adults; PTSD – posttraumatic stress disorder; VAHCS – Victoria Adolescent Health Cohort Study; YMS – Young Men’s Survey; YRBS – youth risk behavior survey.    44   CHAPTER 32  INDIVIDUAL, SOCIAL, AND ENVIRONMENTAL FACTORS  ASSOCIATED WITH INITIATING METHAMPHETAMINE  INJECTION: IMPLICATIONS FOR DRUG USE AND HIV  PREVENTION STRATEGIES  3.1 INTRODUCTION  Chronic MA use has been associated with various physical and psychological  harms [1, 105].   The  literature demonstrating a  link between MA use and high‐risk  sexual  behaviour  among  MSM  is  substantial  [15,  79,  86],  with  several  studies  showing  associations  between  MA  use  and  HIV  seroconversion  [90,  167].    A  growing literature has demonstrated how injecting MA (versus non‐injection modes  of  consumption)  is  associated with more  severe  symptoms  of  dependence  and  a  greater  number  of  health  and  social  problems  [25,  26].    Evidence  suggests  that  among  IDU,  transitioning  to MA use  increases HIV  risk  and has other  important  negative health  implications.   For  example,  compared  to persons who  inject other  drugs, MA  injectors are more  likely  to report sexual risk behaviours  including sex  work and unprotected vaginal and anal intercourse [34, 35].  Furthermore, IDU who                                                               2 A version of this chapter has been accepted for publication.  Marshall BDL, Wood E, Shoveller JA,  Buxton JA, Montaner JSG, Kerr T. Individual, social, and environmental factors associated with  initiating methamphetamine injection: Implications for drug use and HIV prevention strategies.   Prevention Science (in press).     45 inject MA  are more  likely  to  engage  in  injection‐related  risk  behaviour  including  syringe sharing [33], experience non‐fatal overdose [168], and in some settings, test  positive for HIV [30].     Given  the  adverse  health  outcomes  associated  with  MA  injection  noted  above, interventions to prevent transitions to injecting MA should be a public health  priority.    However,  few  studies  have  been  conducted  to  examine  MA  initiation  among  IDU,  and  thus  little  evidence  base  exists  to  inform  the  development  of  prevention  strategies.    Limited  evidence  indicates  that  the majority  of MA  users  consume other drugs prior to the initiation of use [169].  Qualitative work suggests  that  social  factors  play  an  important  role  in  MA  initiation;  for  example,  several  studies have  found  that sex partners and  friends often offer MA  to new users and  prepare  the  drug  for  administration  [82,  83].    Very  little  research  has  examined  transitions  to MA  injection, although  coping  style and  sensation  seeking are often  given  as  primary  motivations  for  initiation  among  younger  MA  injectors,  while  substitution  for  other  drugs  is more  commonly  reported  among  older  IDU  [169,  170].    In  response  to  the  lack  of  evidence  to  inform  effective  prevention  interventions, this study was conducted to determine the incidence of initiating MA  injection  and  to  examine  the  individual,  social,  environmental,  and  economic  predictors of initiation among a prospective cohort of adult IDU.       46 3.2 METHODS    Data for this analysis were derived from the Vancouver Injection Drug Users  Study  (VIDUS).   Detailed  sampling  and  recruitment  procedures  are  provided  in  Section 1.4.   The analysis was  restricted  to  individuals participating  in  the VIDUS  cohort as it is the longest running and therefore provided enough follow‐up time to  ascertain MA initiation.  For this study, all VIDUS participants who completed a baseline survey and  at least one interview during the study period (June 2001 to May 2008) were eligible  for inclusion.  We constructed a study sample of MA injection naïve individuals by  excluding all participants who reported ever  injecting MA at  first study visit.   The  outcome of interest was ascertained by examining responses to the question, “In the  last six months, which of the following drugs did you inject?”).  We defined an event  as  the  first  instance  of  answering  “amphetamine  (e.g.,  speed)”,  “methamphetamine”, or “crystal meth”.  Rhodes’ risk environment framework [62] was used to inform the selection of  potential predictors of MA injection initiation.   In accordance with this framework,  we hypothesised that a broad set of individual, social, environmental, and economic  factors act to  increase the  likelihood of transitions  in drug use and subsequent risk  behaviour.  We also included as potential confounders sociodemographic and other  individual  characteristics  that  have  been  found  in  previous  literature  to  be     47 associated with MA initiation and use [171‐173].  We included variables such as age  (per year older), sex (female versus male), sexual orientation (lesbian, gay, bisexual,  transgendered/transsexual  [LGBT]  versus  heterosexual),  age  at  first  injection  (per  year older), and childhood sexual abuse (CSA).  Due to the small number of ethnic  minority individuals in the sample, we dichotomised ethnicity as Caucasian (white)  versus  other.   We  also  included drug use variables,  including non‐injection  crack  cocaine  use,  injection  heroin  use,  injection  cocaine  use,  and  non‐injection  methamphetamine use.   Social, economic, and environmental variables considered  included:  relationship  status  (married  or  common  law  versus  single  or  casually  dating); syringe sharing;  injecting with a sex partner; buying or using drugs  in  the  Downtown  Eastside  (DTES)  area  (i.e.,  the  city’s  open  drug  scene  epicentre),  respectively;  currently  having  an  area  restriction  or  outstanding  warrant;  and  injecting  drugs  while  incarcerated  (e.g.,  in  detention,  prison,  or  jail).    Unless  otherwise indicated, all variables refer to the six month period preceding the date of  the interview.  We  compared  the  sociodemographic  characteristics  of  those  who  initiated  MA  injection versus  those who did not using Pearson’s  χ2  test  and  the Wilcoxon  rank  sum  test.    We  then  used  Kaplan‐Meier  methods  to  generate  the  survival  function and cumulative incidence of MA injection initiation over the study period.   Based on previous research  from our setting demonstrating  increased rates of MA     48 use among younger drug users  [145], we stratified  the survival  function by age at  baseline (i.e., <24 versus ≥24). The time to initiating MA injection was estimated by  taking  the  midpoint  between  the  date  of  the  first  interview  during  which  MA  injection was reported and the preceding interview in which the participant was MA  injection naïve.  To examine changes in the values of the explanatory variables over  time,  Cox  proportional  hazards  models  were  used  to  calculate  the  unadjusted  hazard ratio for each variable.  We used a lagged method to estimate the association  between  each  independent  variable  and  the  outcome  of  interest.    Specifically,  to  avoid associations attributable to reverse causation, the information recorded at the  last  follow‐up prior  to  the  estimated date of MA  injection  initiation was used  for  these analyses.  Since  the  primary  objective  of  this  study  was  to  determine  the  set  of  individual,  social,  environmental,  and  economic  factors which  best predicted MA  injection  initiation, we  chose  to  construct  an  explanatory multivariate model.   A  modified backward stepwise regression was used to select covariates based on two  criteria:  the Akaike  information criterion  (AIC) and  type  III p‐values  [174].   Lower  AIC values  indicate a better overall  fit and  lower p‐values  indicate higher variable  significance.  Starting with a full model containing all candidate variables, covariates  were  removed  sequentially  in  order  of  decreasing  p‐values.   At  each  step,  the  p‐ values  of  each  variable  and  the  overall AIC were  recorded, with  the  final model     49 having the lowest AIC.  This model building procedure has been justified elsewhere  [175].  Statistical analysis was conducted using SAS version 9.1.3 (SAS Institute Inc.,  Cary, North Carolina) and all p‐values are two‐sided.    3.3 RESULTS  Between June 2001 and May 2008, 1,878 participants completed a baseline and  at least one follow‐up interview and were eligible for this analysis.  We excluded 541  (28.8%)  individuals who reported  injecting MA prior to the beginning of the study  period,  as well  as  20  (1.5%)  for whom MA use data was not  available;  therefore,  1,317  MA  injection  naïve  participants  were  included  in  the  final  study  sample.   Participants who had already  initiated and were  thus excluded did not differ with  respect to age but were more likely to be male and of Caucasian ethnicity (both p <  0.001).  The median age at first interview during the study period was 39.9 (IQR: 32.2  –  46.1),  522  (39.6%)  were  female,  and  the  majority  (54.5%)  were  of  Caucasian  ethnicity.   Detailed sociodemographic  information of the study sample  is provided  in Table 3.1.   To  investigate  loss  to  follow‐up, we compared  the sociodemographic  characteristics of the 177 (13.4%) participants who never returned for follow‐up with  those who remained  in the study.   Participants  lost to follow‐up did not vary with  respect to age (p = 0.809), sex (p = 0.493), ethnicity (p = 0.807), sexual abuse (p = 0.993),  baseline crack use  (p = 0.396) or non‐injection MA use  (p = 0.253).   However,  those     50 lost to follow‐up were more likely be homeless at baseline (26.7% versus 19.3%, p =  0.023).    During  the  seven  year  study period,  eligible participants  contributed  4,638  person‐years of follow‐up over 8,955 interviews.  Thus, the average amount of time  between  follow‐up  interviews was  6.2 months.    In  total,  200  individuals  reported  initiating MA injection, resulting in an overall incidence density of 4.3 (95%CI: 3.7 –  4.9) per 100 person‐years.  The Kaplan‐Meier curve and cumulative incidence of MA  injection  initiation stratified by age at study entry  is shown  in Figure 3.1.   Among  young  injectors  (i.e.,  less  than  24  years  of  age),  the  cumulative  incidence  of MA  injection reached almost 40% over the seven year study period.    The  results of  the Cox proportional hazards analyses are provided  in Table  3.2.  The results of the bivariate analyses are shown in the first two columns, and all  variables  retained  in  the  final  multivariate  model  are  displayed  in  the  last  two  columns of the table.  Factors that remained significant in multivariate analysis and  where  positively  associated  with  an  increased  hazard  of  MA  injection  initiation  included: CSA  (adjusted hazard  ratio  [aHR]  =  1.63,  95%CI:  1.18  –  2.23,  p  =  0.004),  using drugs  in  the DTES  (aHR = 2.15, 95%CI: 1.49 – 3.10, p < 0.001), homelessness  (aHR  =  1.43,  95%CI:  1.01  –  2.04,  p  =  0.047),  non‐injection  crack  use  (aHR  =  2.06,  95%CI: 1.36 – 3.14, p = 0.001) and non‐injection MA use  (aHR = 3.69, 95%CI: 2.03 –  6.70, p < 0.001).   Older age  (aHR = 0.96 per year, 95%CI: 0.95 – 0.98, p < 0.001) and     51 female  sex  (AOR  =  0.58,  95%CI:  0.41  –  0.82,  p  =  0.002)  were  protective  for  MA  injection initiation.  We note that while gender was not associated with initiation in  bivariate  analysis,  the  adjusted  estimate  was  highly  significant.    Further  investigation  revealed  that  the  protective  effect  of  female  gender  not  seen  in  bivariate analysis was due to the higher prevalence of CSA among women.  As  a  sub‐analysis,  we  sought  to  determine  whether  a  different  model  building  protocol  other  than  an  AIC‐based  approach  significantly  altered  the  interpretation of our results.  To do so, we fit a multivariate model consisting of all  variables significant at p < 0.05  in bivariate analyses.   The  two modeling strategies  produced  the  same  set  of  predictors  (data  not  shown),  thus  suggesting  that  the  results are robust and not an artifact of predictor selection procedure.    3.4 DISCUSSION  The  present  study  revealed  a  high  incidence  of  MA  injection  initiation,  particularly among young IDU, stimulant users, the homeless, and those involved in  the city’s open drug scene.  These results indicate that a variety of individual, social,  and  environmental  factors  increase  the  likelihood  of  initiating  MA  use  among  established  injectors, and suggest  that a broad set of  interventions based on a  risk  environment  framework  are  required  to  prevent  MA  injection  initiation  and  resultant harms.      52 This  analysis  demonstrates  that  several  individual‐level  factors  were  independently associated with MA injection initiation among a cohort of adult IDU.   For example, our results support previous research showing that young people are  at high risk of MA injection initiation [145]; therefore, young IDU should be a major  focus of  interventions that seek to prevent MA  injection  initiation. However, given  that many participants initiated MA injection relatively late in their drug use careers,  prevention interventions should also include strategies for older IDU in addition to  programs  targeted  to  younger  populations  and  new  injectors.    Our  finding  that  childhood sexual abuse was independently associated with MA injection initiation is  not  surprising  given  previous  research  demonstrating  a  high  prevalence  of  CSA  among  MA  treatment  samples  [176]  and  the  existence  of  a  dose  response  relationship  between  frequency  of CSA  and  likelihood  of MA  initiation  in  young  adulthood  [171].  Although  more  research  is  required  to  establish  the  causal  relationship between CSA and MA use, one possible explanation is that individuals  with  psychopathology  arising  from  traumatic  childhood  experiences  gravitate  towards MA use as a coping strategy and  form of self‐medication  [177, 178].   CSA  has  also  been  shown  to  predict  engagement  in  other  adverse  health  behaviours,  including  injection  drug  use  initiation  and  sex  work  [179,  180].    Tailored  and  targeted  programs  that  provide  support  and  services  to  drug  users  who  have  experienced CSA are recommended.     53 Transitions  from  non‐injection  to  injection  heroin  use  have  been  relatively  well‐described  [181‐183];  furthermore,  extensive  polydrug  use  (including  the  concurrent  use  of  amphetamine‐type  substances)  and  transitions  to MA  injection  have also been observed among heroin users [184].  We found that the non‐injection  use of MA was a strong and independent predictor of initiating MA injection, which  supports  previous  studies  demonstrating  that  transitions  from  non‐injection  to  injection modes of MA consumption are common [27, 145].   Preliminary work also  suggests that MA use  is  less persistent and has shorter periods of regular use over  the life course as compared to heroin and cocaine [185].  Further research is required  to fully elucidate the typologies and trajectories of MA use in this setting.  Consistent with  the  risk  environment  framework,  social and  environmental  factors that facilitate exposure to broader drug use scenes were found to predict MA  injection  initiation.   For example, a strong relationship between  involvement  in the  city’s open drug  scene and an  increased  incidence of MA  injection was observed.   Further research is required to investigate the impact of these environments on drug  use  initiation and  transitions; however, a  recent network analysis of  IDU  living  in  Winnipeg, Canada identified a strong relationship between a higher connectedness  to communal injection drug use settings and HIV risk behaviour and polydrug use  [186].    It may  be  that  an  open  drug  scene  represents  one  such  setting  in which  individuals  are  more  likely  to  be  introduced  to  novel  drugs  and  modes  of  use.      54 Future studies should  investigate how  interventions  that alter or prevent exposure  to  open  drug  scenes  mitigate  the  risk  of  initiating  MA  injection.    For  example,  supervised injecting facilities have been shown to be effective micro‐environmental  interventions  that  modify  the  drug  using  environment  and  thus  reduce  risk  behaviour  and  other  drug‐related  harms  [187].    Finally,  our  finding  that  homelessness was  independently  associated with MA  injection  initiation  supports  other  studies  demonstrating  a  strong  link  between  unstable  housing  status  and  engagement  in HIV  risk behaviour  among  IDU  [76,  188].   However,  it  should be  noted that the large decrease in the point estimate for this variable (i.e., from HR =  2.34  to  aHR  =  1.43)  after  adjustment  for  other  covariates  suggests  that  this  association may have been driven in part by confounding factors such as increased  exposure  to  sexual  abuse  and  heavier  patterns  of  drug  use  among  homeless  individuals.    The results of this study have important implications for interventions which  aim  to prevent  transitions  to MA  injection and avert MA‐specific risks and harms.   Given that factors both endogenous (e.g., age) and exogenous (e.g., involvement in  open drug  scenes)  to  the  individual were  independently associated with  initiating  MA injection, we argue that comprehensive programs which address a broad set of  individual, social, structural, and environmental factors are required to prevent MA  initiation  among  IDU.    Since  limited  evidence  exists  to  support  the  long‐term     55 effectiveness of  supply  reduction  strategies  [56, 189], alternative  interventions  that  address economic and social inequities are recommended.  A growing literature has  demonstrated  that  structural  interventions  effectively  reduce  HIV  risk  among  marginalised populations [190, 191].  For example, the expansion of stable and low‐ threshold housing programs  for active drug users has been  shown  to be a highly  effective structural HIV prevention strategy  [192].   These  results suggest  that  low‐ threshold housing may also prevent  transitions  to other modes and  types of drug  use by way of  reducing  exposure  to  chronic homelessness and open drug  scenes.   Although research demonstrating efficacious treatment modalities for patients with  MA dependence is scant [193, 194], some psychosocial approaches are effective and  several  substitution  therapies  are promising  [195].   While  further  research  in  this  area  is  needed,  the  immediate  expansion  of  evidence‐based  treatment  for  MA  dependence among IDU populations as a means of preventing the transition to MA  injection should be a public health priority.  There are several limitations of this study that should be noted.  The analyses  are not derived  from a  random  sample of  injectors;  therefore,  the  findings  cannot  necessarily  be  generalised  to  the  entire  IDU  community  or  to  other  populations.   However, the sociodemographic characteristics of our sample are similar to those of  other  studies  conducted  in  British Columbia  [196].    Furthermore,  the  geographic  patterns of MA production and availability vary across North America [12].  In this     56 manner,  the  incidence and predictors of MA  initiation observed  in  this study may  not be  representative of other urban  centres  in North America or elsewhere.   The  study  is  also  susceptible  to  recall  bias  and  socially  desirable  reporting,  although  there is no reason to believe that the magnitude of these biases would differ between  MA initiates and non‐initiates.  Since a question ascertaining lifetime history of MA  injecting  was  not  added  until  the  second  round  of  baseline  interviews,  this  information  could  not  be  obtained  for  268  (14.3%)  participants.   However,  since  methamphetamines were uncommon  in Vancouver prior  to 2001  [48],  few of  these  individuals would have  initiated MA  injecting prior  to enrolment;  thus, we expect  the  magnitude  of  this  bias  to  be  acceptably  small.    Finally,  as  in  other  survival  analyses  of  observational  data,  noninformative  censoring  may  have  biased  the  results.  However, there were few sociodemographic differences between those lost  to follow‐up and those who remained in the study.    In summary, this study demonstrates a high incidence of methamphetamine  injection  initiation  among  a  cohort  of  established  injectors.    In  this  longitudinal  analysis,  several  factors  amenable  to  public  health  intervention  preceded  the  initiation  of  MA  injection.    Given  the  risks  and  harms  associated  with  MA  use  among IDU populations, the development, implementation and evaluation of these  programs should be a public health priority.     57 Figure 3.1: Kaplan‐Meier analysis of methamphetamine injection initiation  among a cohort of injection drug users.     58 Table 3.1: Sociodemographic characteristics of injection drug users who   did and who did not initiate methamphetamine injection over the study period.  Characteristic  Initiated MA  Injection  n = 200  Did Not Initiate  MA Injection  n = 1117  p‐value  Age† (median, IQR)  36 (28 – 43)  40 (33 – 46)  <0.001  Age of First Injection (median, IQR)  18 (15 – 23)  19 (16 – 25)  0.002  Sex (n, %)        Female  75 (37.5)  447 (40.0)  0.503  Male  125 (62.5)  670 (60.0)    Ethnicity (n, %)        Caucasian  114 (57.0)  602 (53.9)  0.308  Aboriginal*  74 (37.0)  394 (35.3)    Asian  5 (2.5)  52 (4.7)    Black  5 (2.5)  35 (3.1)    Other  2 (1.0)  34 (3.0)    Sexual Orientation (n, %)        LGBT a   16 (9.2)  81 (10.2)  0.678  Heterosexual  158 (90.8)  710 (89.8)    Note: † age at first interview during study period; * Aboriginal includes self‐identified  First Nation, Inuit, or Métis ancestry; a LGBT = lesbian, gay, bisexual, transgendered, or  transsexual.      59   Table 3.2: Cox proportional hazards model of time to initiating methamphetamine injection among a cohort   of injection drug users (n = 1317).  Characteristic  Unadjusted HR*  (95% CI)  p ‐ value  Adjusted HR*  (95% CI)  p ‐ value  Age (per year older)  0.96 (0.95 – 0.98)  <0.001  0.96 (0.95 – 0.98)  <0.001  Sex (female vs. male)  0.86 (0.64 – 1.14)  0.291  0.58 (0.41 – 0.82)  0.002  Ethnicity (Caucasian vs. other)  1.22 (0.92 – 1.61)  0.173      Relationships Status (married vs. single/dating)  0.63 (0.42 – 0.93)  0.019      Sexual Orientation (LGBT a  vs. heterosexual)  0.86 (0.52 – 1.44)  0.576      Sexual Abuse ‡ (yes vs. no)  1.44 (1.08 – 1.90)  0.012  1.63 (1.18 – 2.23)  0.004  Age of First Injection (per year older)  0.98 (0.96 – 0.99)  0.016      Buy Drugs in DTES c† (yes vs. no)  2.40 (1.71 – 3.36)  <0.001      Use Drugs in DTES c† (yes vs. no)  2.78 (1.97 – 3.92)  <0.001  2.15 (1.49 – 3.10)  <0.001  Homeless† (yes vs. no)  2.34 (1.68 – 3.25)  <0.001  1.43 (1.01 – 2.04)  0.047  Non‐injection Crack Use† (yes vs. no)  3.14 (2.11 – 4.67)  <0.001  2.06 (1.36 – 3.14)  0.001  Non‐injection MA b  Use† (yes vs. no)  4.54 (2.52 – 8.16)  <0.001  3.69 (2.03 – 6.70)  <0.001  Injection Heroin Use† (yes vs. no)  2.15 (1.59 – 2.89)  <0.001      Injection Cocaine Use† (yes vs. no)  1.71 (1.24 – 2.35)  0.001      Inject with a Sex Partner† (yes vs. no)  1.17 (0.77 – 1.76)  0.463      Syringe Sharing† (yes vs. no)  1.75 (1.07 – 2.85)  0.025      Warrant or Area Restriction¶ (yes vs. no)  2.02 (1.35 – 3.00)  0.001      Inject while Incarcerated† (yes vs. no)  3.93 (0.97 – 15.91)  0.055      * HR = Hazard Ratio; a LGBT = lesbian, gay, bisexual, transgendered, or transsexual; b MA = methamphetamine; c DTES =  Downtown Eastside; † refers to activities in the past 6 months; ‡ refers to lifetime experiences; ¶ at the time of interview.     60   CHAPTER 4  PATHWAYS TO HIV RISK AND VULNERABILITY AMONG  LESBIAN, GAY, BISEXUAL, AND TRANSGENDERED  METHAMPHETAMINE USERS: A MULTI‐COHORT   GENDER‐BASED ANALYSIS  4.1 INTRODUCTION   Like  many  other  marginalised  groups,  lesbian,  gay,  bisexual,  and  transgendered  (LGBT)  populations  experience  a  range  of  health  inequities  and  vulnerabilities compared to the general population [197].  In addition to the multiple  health conditions that disproportionately affect LGBT populations, sexual minorities  also  experience  significant  barriers  to  accessing  appropriate  care  and  prevention  services [198, 199].   Due in part to the historical invisibility of LGBT persons and a  reluctance among some communities to consider sexual minorities as a “legitimate”  marginalised  group,  this  population  continues  to  be  underrepresented  in  public  health  research  and  practice  [200].  Furthermore,  some  public  health  discourses  promote  heteronormativity  by  portraying  non‐heterosexual  sexuality  and  sexual  behaviour as dangerous and “risky”  [201].    In  this manner,  the marginalisation of  sexual  minority  realities  from  dominant  public  health  and  societal  discourse  heightens this population’s differential exposure to contexts of social, political, and     61 structural  health  risks  [202].    Health  research  has  only  recently  begun  to  demonstrate  empirically how  exposure  to  these modes  of  oppression  impacts  the  health status of LGBT persons [203].    Increased  vulnerability  to  substance  use  is  recognised  as  yet  another  manifestation of inequitable social conditions and systems of marginalisation [204].   A  large volume of  studies have demonstrated a high prevalence of  substance use  and  dependence  among  sexual  minority  groups  [205,  206].    For  example,  methamphetamine (MA) use has been well‐studied among gay, bisexual, and other  men who have sex with men (MSM), particularly in relation to increased sexual risk  behaviour and HIV  transmission  [79, 207, 208].   Although much  less  research has  been conducted among sexual minority women, several cross‐sectional studies have  demonstrated that lesbian and bisexual‐identified females report significantly higher  rates of MA use [47, 209].   MA use among women who inject drugs (IDU) has also  been associated with  sexual‐ and  injection‐related HIV  risk behaviour  [35].   These  studies and other research  imply  important gender differences  in  the  typologies of  and adverse health outcomes associated with MA use [210]. Gender‐based analyses  involving  sexual  minority  populations  are  therefore  needed  to  better  inform  effective public health approaches and practice.   The objective of this study was to determine the prevalence of MA use among  sexual minority males and females.  Furthermore, the relationships between MA use     62 and  a  range  of  individual,  social,  and  structural HIV‐related  vulnerabilities were  identified,  with  the  aim  of  indentifying  through  which  pathways  MA  use  may  exacerbate exposure to contexts of risk.    4.2 METHODS  4.2.1 Study Design    Data  derived  from  the ARYS, VIDUS,  and ACCESS  studies were  used  for  these analyses.  Detailed sampling and recruitment procedures for these cohorts are  described in Section 1.4.  In this analysis, data from all three studies were combined  to achieve a sample size with sufficient power to examine MA use among the sub‐ sample of participants who identified as a sexual minority.  Doing so also permitted  an examination of MA use patterns across a diverse  spectrum of drug users  (e.g.,  street‐involved youth, older IDU) in this setting.  4.2.2 Study Sample   Data from each cohort used was collected during the same time frame; thus,  all individuals were observed over the same follow‐up period.  All participants who  completed a baseline survey between September 2005 and May 2008 were eligible  for inclusion.  At baseline, participants were asked to identify their biological sex at  birth and their current sexual orientation.   “Sexual minority status” was defined as     63 answering affirmatively to one of: gay, lesbian, bisexual, transgendered, transsexual,  or other.   Participants who refused  to report  their sex at birth or current sexual or  gender identity were excluded from this analysis.  4.2.3 Study Hypotheses    The  primary  hypothesis  guiding  this  analysis  was  based  on  the  risk  environment  framework  and  a  careful  assessment  of prior  literature  investigating  the relationship between MA use and HIV risk behaviour.  The primary hypothesis  was  that  MA  use  among  sexual  minority  drug  users  would  be  associated  with  differential exposure  to  individual,  social, and  structural HIV vulnerabilities.   The  secondary hypothesis was  that  the  relationship between MA use and  these  factors  would differ significantly between sexual minority males and females.   In an effort  to  build  on previous  studies  [78,  93,  167],  this  study  sought  to  examine  not  only  individual‐level  HIV  risk  behaviour  but  also  contextual  factors  including  homelessness, neighbourhood of residence, the consumption of drugs in public, and  the  regulation  of  these  spaces  by  law  enforcement  personnel.    The  relationship  between MA use and physical violence and depression was also considered, which  have each been identified as independent risk factors for HIV infection [208, 211].       64 4.2.4 Variables of Interest  The primary outcome of  interest was ascertained by examining responses to  the  questions,  “In  the  last  six  months,  did  you  use  non‐injection  (crystal)  methamphetamine?”  and  “In  the  last  six  months,  did  you  inject  (crystal)  methamphetamine?”  Participants who responded “yes” to either or both questions  were  defined  as methamphetamine  (MA)  users  in  all  subsequent  analyses.    The  proportion of participants reporting daily or greater use of injection or non‐injection  MA use  in  the past 6 months was also determined.   All variables examined  in  this  study, including the outcomes and independent variables of interest, were assessed  consistently and equivalently across all three studies.  Based on prior literature examining MA use among marginalised populations  [26,  32,  35,  145,  212],  a  broad  set  of  sociodemographic  characteristics,  drug  use  patterns, sexual activities, markers of violence and depression, and other contextual  factors were assessed as explanatory variables.  These variables were also chosen to  represent  both  “micro”  (i.e.,  the  immediate  social  environment  of  drug  use)  and  “macro”  (i.e.,  the societal, economic, and  legal context  that structure drug use and  harm) levels articulated by the risk environment framework [62]. Sociodemographic  characteristics  examined  included  age  (per  year  older),  Aboriginal  ancestry  (yes  versus  no),  current  relationship  status  (single/dating  versus  married/regular  partner),  and  baseline HIV  status  (positive  versus  negative).   All  other  variables     65 (unless  otherwise  indicated)  referred  to  behaviours  or  activities  in  the  past  six  months since the date of the interview.  Drug use variables assessed included other  stimulant  use  (i.e.,  non‐injection  cocaine  use  and  crack  use,  respectively),  any  injection  drug  use,  and  experiencing  a  non‐fatal  overdose.    The  following  sexual  activities were examined: number of casual or  regular partners excluding  those  in  the context of sex work (>1 versus ≤1); any vaginal or anal unprotected intercourse  with  casual or  regular partners  (yes versus no);  and  sex  trade work, defined  as  a  categorical variable with “no” as the reference level and consistent condom use with  all  clients  and  any  unprotected  intercourse with  clients  as  the  second  and  third  levels,  respectively.    Exposure  to  (i.e.,  experiencing)  physical  violence  was  also  ascertained  (yes versus no),  and  the Center  for Epidemiologic Studies Depression  Scale (CES‐D) was used to measure the level of depressive symptomatology among  participants  [213].   Finally,  contextual  factors examined  included:  residency  in  the  Downtown  South  (DTS),  an  area  known  as  a mixed  business  and  entertainment  district that is also inhabited by a large street youth population [214]; homelessness  (yes versus no); having a warrant or area  restriction  (i.e., “no go zone”)  influence  where drugs are consumed or purchased (yes versus no); and using drugs in public  spaces (≥ most often versus < most often).   Warrants and area restrictions are  legal  orders to restrict access to certain areas of the city, and are commonly issued by law     66 enforcement  personnel  in  an  attempt  to  disrupt  crime  and  reduce  street  level  disorder [215].  4.2.5 Statistical Analysis  As a preliminary analysis, the baseline sociodemographic characteristics and  MA  use  patterns  between  heterosexual  and  sexual  minority  participants  were  compared, stratified by biological sex at birth.  Pearson’s χ2 test was used to compare  categorical  variables  and  the  Wilcoxon  rank  sum  test  was  used  for  continuous  variables.    The  longitudinal  predictors  of MA  use were  then  identified  by  using  generalised estimating equations (GEE) with a logit link for binary outcomes.  GEE  were appropriate  for  this analysis since  the  factors associated with  recent MA use  over  the  baseline  and  four  follow‐up  periods  were  serial  (i.e.,  time‐dependent)  variables.    GEE  account  for  the  correlation  between  repeated  measures  for  each  subject;  thus, valid estimates of association and standard errors are obtained  [216].   GEE models incorporate periods during which participants report engaging and not  engaging  in  the  outcome,  and  as  such  data  from  all  baseline  and  follow‐up  interviews were used in this analysis.        Since  a  primary  objective  of  this  study  was  to  determine  whether  the  predictors  of  MA  use  differed  between  males  and  females,  all  analyses  were  stratified by biological sex at birth.   A modified backward stepwise procedure was  applied  to select covariates based on  two criteria:  the Akaike  information criterion     67 (AIC) and type‐III p‐values [174].  Lower AIC values indicate a better overall fit and  lower p‐values  indicate higher variable statistical significance.   Starting with a  full  model containing all variables that were significant in bivariate analyses at p < 0.10,  covariates were removed sequentially in order of decreasing p‐values.  At each step,  the  p‐values  of  each  variable  and  the  overall AIC were  recorded, with  the  final  model having the lowest AIC.  To compensate for potential variations in recruitment  and selection procedures between studies, each model was also adjusted for cohort  of enrolment.   Statistical analysis was conducted using SAS version 9.1.3 and all p‐ values are two‐sided.    4.3 RESULTS  4.3.1 Sample Characteristics  Between  September  2005  and  May  2008,  2,109  unique  individuals  were  enrolled into the ARYS, VIDUS or ACCESS cohorts.  A total of 14 (0.7%) refused to  report their sex at birth or current sexual/gender identity and were thus excluded for  the  analysis.   Of  the  2,095  eligible  participants,  1,389  (66.3%) were male  and  706  (33.7%) were  female.   Among all participants,  the median age at baseline was 37.0  (IQR:  24.7  –  45.4)  and  641  (30.6%)  were  of  Aboriginal  ancestry.    The  majority  identified their sexual or gender identity as heterosexual (n = 1,847, 88.2%), followed  by  bisexual  (n  =  168,  8.0%),  gay  (n  =  43,  2.1%),  lesbian  (n  =  9,  0.4%),  and     68 transgendered, transsexual, or other (n = 28, 1.3%).  Among those who reported their  biological  sex  at  birth  as  female,  144  (20.4%)  identified  as  a  sexual  minority  compared to only 7.5% (n = 104) of biological males.  4.3.2 Baseline Methamphetamine Use  Sociodemographic  characteristics  and  methamphetamine  use  patterns  for  males  and  females  stratified  by  sexual  orientation  are displayed  in Table  4.1.   At  baseline, sexual minority males were more likely to be younger (median = 33 versus  39,  p  =  0.001),  HIV  positive  (40.4%  versus  21.2%,  p  <  0.001),  and  of  Aboriginal  ancestry  (40.4%  versus  23.7%,  p  <  0.001).    Sexual  minority  males  were  also  significantly more likely to have been recruited into the ARYS (i.e., street youth) and  ACCESS (i.e., HIV positive IDU) cohorts.  In contrast, sexual minority females were  less likely to be of Aboriginal ancestry (33.3% versus 43.9%, p = 0.023).  Among both  males  and  females,  sexual minority  participants were  significantly more  likely  to  report injection and non‐injection MA use in the past 6 months (Table 4.1).  Notably,  over  half  (62.1%)  of  sexual  minority  males  reported  recently  using  MA,  and  a  significant  proportion  (16.7%)  reported  injecting  MA  at  least  daily.    Among  all  sexual minority  individuals, MA use was most common among ARYS participants  (69.3%),  followed by participants enroled  in VIDUS  (36.1%), and ACCESS  (21.3%).   Approximately half (n =142, 57.3%) of sexual minority participants reported having  used MA for at least a year since the date of the baseline interview.     69 4.3.3 Longitudinal Predictors of Methamphetamine Use  The results of the longitudinal analysis examining the factors associated with  MA use among sexual minority males are presented in Table 4.2.  Bivariate analyses  indicated that male MA users were more likely to experience a variety of sexual HIV  risks and vulnerabilities,  including  for example multiple  recent sex partners  (odds  ratio  [OR]  =  1.91,  p  =  0.002),  unprotected  intercourse  (OR  =  1.86,  p  =  0.004),  and  unprotected intercourse in the context of sex work (OR = 3.25, p = 0.005).  MA using  men  were  also  more  likely  to  report  injection  drug  use  (OR  =  2.31,  p  =  0.004),  experience physical violence (OR = 1.76, p = 0.004) and exhibit depressive symptoms  (OR = 1.79, p = 0.010).    In multivariate analysis,  independent predictors of MA use  among sexual minority males  included: younger age  (adjusted odds ratio  [AOR] =  0.93, p = 0.011), Aboriginal ancestry (AOR = 2.59, p = 0.019), injection drug use (AOR  = 3.98, p < 0.001), unprotected sexual  intercourse  (AOR = 1.62, p = 0.048),  increased  depressive  symptoms  (AOR  =  1.67,  p  =  0.044),  and  having  an  area  restriction  influence  drug  use  (AOR  =  4.18,  p  =  0.008).    Experiencing  physical  violence was  included  in  the  final  model  but  did  not  reach  the  convention  level  of  statistical  significance (AOR = 1.47, p = 0.100).  Increased  sexual HIV  vulnerabilities were  also  observed  among MA‐using  sexual minority females (Table 4.3).  For example, females reporting recent MA use  were more  likely  to  have multiple  regular  or  casual  sex partners  (OR  =  1.55,  p  =     70 0.029).   Several associations  that were observed among MA‐using males were also  significant among females.  For example, female MA users were younger (OR = 0.95,  p = 0.005), more likely to inject drugs (OR = 1.68, p = 0.011), and more likely to report  unprotected  intercourse with  sex  trade  clients  (OR  =  3.27,  p  =  0.001).    In  contrast,  MA‐using females were less likely to be of Aboriginal ancestry (OR = 0.41, p = 0.012).  In  a  multivariate  analysis,  several  unique  predictors  of  MA  use  emerged  among sexual minority females.  In contrast to males, MA‐using females were more  likely to reside in the DTS neighbourhood (AOR = 1.60, p = 0.047).  Furthermore, MA  use among sexual minority females was independently associated with unprotected  intercourse with  sex  trade  clients  (AOR  =  2.62,  p  =  0.027).   Similar  to males, MA‐ using females were more likely to inject drugs (AOR = 2.49, p = 0.002).  Factors that  remained  in  the  multivariate  model  but  did  not  reach  the  conventional  level  of  statistical significance included Aboriginal ancestry (AOR = 0.55, p = 0.137) and non‐ injection cocaine use (AOR = 1.66, p = 0.079).    4.1 DISCUSSION  In  the  current  study,  a high prevalence  of MA use  among  sexual minority  males and females was observed.  Consistent with the risk environment framework,  MA  use was  associated with  an  array  of  individual,  social,  and  contextual HIV‐ related risks and vulnerabilities among sexual minority drug users.      71 Although  some predictors of MA use  (e.g., younger age and  injection drug  use) were  significant  for both  sexes,  several  important differences were observed.   For example, unprotected intercourse involving regular or casual partners was more  common  among males who  reported using methamphetamine, while unprotected  intercourse in the context of sex work was associated with MA use among females.   Furthermore,  only  MA‐using  males  were  more  likely  to  experience  depressive  symptoms and report having area restrictions (i.e., no go zones) influence drug use.   These  findings may be due  to  the  fact  that sexual minority males reported heavier  MA use patterns compared  to  females, and  thus may be more  likely  to experience  both  individual  (i.e.,  depressive  symptoms)  and  contextual  (i.e.,  exposure  to  law  enforcement)  MA‐related  sequelae.    Finally,  Aboriginal  ancestry  was  positively  associated with MA use among males but inversely associated with MA use females.   These results demonstrate the gendered and cultural nature of MA use and suggest  that MA use may augment  the already pervasive structural  inequities, stigma, and  HIV vulnerabilities experienced by marginalised LGBT people.    Consistent with  other  studies  [79,  207,  217‐219], MA  use was  linked with  unprotected intercourse among sexual minority men.  However, in contrast to other  research emphasising  the pharmacologic,  social and cultural aspects of MA use  to  enhance sexual activity among MSM  [15, 78, 79],  the  increased exposure  to sexual  risk behaviour observed in this study may represent another form of oppression and     72 marginalisation  that  MA‐using  street‐involved  gay,  bisexual,  and  transgendered  men  are  exposed  to.    Although  the  context  in  which  instances  of  unprotected  intercourse occurred could not be ascertained, prior research indicates that homeless  sexual minority males  frequently  experience  sexual  victimization  and  abuse  from  partners  [220,  221].    Although  more  research  is  required  to  elucidate  casual  mechanisms,  it  is  likely  that  the  relationship  between  sexual  risk  and  MA  use  observed among  this sample of sexual minority men  is  less a  function of desire  to  enhance  sex  but may  represent  a marker  of  increased  vulnerability within  sexual  relationships.  A similar pathway may also explain the association between MA use  and experiencing physical violence observed among males in this study.  In multivariate  analysis,  among  the  subsample  of  females  engaging  in  sex  work,  MA  use  was  associated  with  unprotected  intercourse  with  clients.    This  finding  can be  situated within a growing  literature demonstrating how  social and  structural  inequities  hinder  the  individual  agency  of  drug‐using  survival  sex  workers to practice HIV prevention and harm reduction with clients [222, 223].  In a  recent  study  of  female  sex  workers  (FSW)  in  Vancouver,  Shannon  et  al.  demonstrated  that MA use  is associated with  living and working  in marginalised  public  spaces  (e.g.,  industrial  areas)  [19].    These  areas  have  been  shown  to  be  settings  of  increased  risk  of  violence  and  pressure  from  clients  to  engage  in  unprotected  sex  [224].   These  results  support  this work and  indicate  that MA use     73 may  augment  the  adverse  impact  of  social‐structural  factors  in  the production  of  HIV risk among sexual minority women involved in survival sex work.  The strongest predictor of MA use among sexual minority men was reporting  that  a  warrant  or  area  restriction  influenced  where  drugs  are  consumed  or  purchased.  The socio‐legal regulation of public space and its negative impact on the  health of homeless people and street‐level drug users has been described previously  [225, 226].  Recent work also suggests that the displacement of street‐involved young  people using warrants or area  restrictions exacerbates stigma and  increases sexual  vulnerability  and  HIV  risk  [227].    These  findings  suggest  that  having  one’s  movements  restricted  may  also  encourage  transitions  in  drug  use  (including  initiation  of  MA  use)  due  perhaps  to  the  forced  removal  of  drug  users  from  normative  environments  and  social  networks.    This  form  of  marginalisation  (produced by policies and practices meant to reduce exposure to street‐level drug use  and violence)  is one example of a population‐level  intervention that may exacerbate  inequity and worsen the health of vulnerable groups [61].     These  findings  also  support  the  urgent  need  for  increased  resources  and  programming directed towards LGBT people who use methamphetamine.  In order  to  inform more  effective  interventions  to  reduce  the  harms  associated with MA,  researchers  must  clearly  articulate  how  social  processes,  including  the  marginalisation  of  non‐heterosexual  realities  through  heteronormative  discourses,     74 impact the health of sexual minorities.  Once clearly identified, these factors can then  be  the  target  of  broad  sets  of  evidence‐based  interventions  to  reduce  health  inequities and improve overall health.  For example, changes in government policy  along with community mobilization and solidarity programs have been shown to be  highly  successful  at  reducing  HIV  risk  among  survival  sex  workers  [190,  228].   Programs  that  support  capacity‐building  in  marginalised  communities  have  also  been  shown  to  reduce  health  inequity  and  improve  health  outcomes  [229,  230].   Although  further  research  is  required  to  elucidate  the potential  impact of  specific  enforcement  practices  (e.g.,  area  restrictions)  on  MA  use  and  related  harms,  improved coordination between policing and public health initiatives may represent  another  opportunity  to prevent  the  (un)‐intended  consequences  of public policies  meant to reduce crime and street disorder [231].  To complement structural  interventions, some behavioural approaches  (e.g.,  cognitive  behavioural  therapy)  offer  promise  [87].    For  example,  LGBT‐specific  substance abuse treatment programs have been found to reduce engagement in high  risk  sex  among  gay  men  [232].    Harm  reduction  programs,  particularly  those  offering tailored services for MA users, are effective and well‐received by clients [89,  233].   Finally, given  the  complex associations between Aboriginal ancestry,  sexual  orientation,  and  MA  use  observed  in  this  study,  methamphetamine‐specific     75 programming should carefully identify the manner in which Aboriginal and sexual  identities shape drug use and HIV risk within specific contexts and settings.  This  study  has  a  number  of  limitations  that  should  be  noted.    The ARYS,  VIDUS,  and ACCESS  cohorts  are  not  random  samples  of  the  eligible population;  thus,  findings may not necessarily be generalisable  to other urban areas  in which  MA use  is prevalent.   Secondly, all behaviours ascertained  in  this study were self‐ reported.  Thirdly, the analyses were restricted to individuals who self‐identified as  a  sexual  minority;  therefore,  heterosexual‐identified  individuals  who  engaged  in  same‐sex  activity  were  excluded.    Some  authors  have  noted  that  relying  on  behavioural  eligibility  criteria  (e.g.,  same  sex  activity)  ignores  the  importance  of  sexual  identity  in  HIV  prevention  efforts  and  obscures  the  social  dimensions  of  sexuality  that  are  critical  for  the development  of  effective  and  culturally  relevant  public health  interventions  [234].   Fourthly, motivations  for MA use  could not be  ascertained,  which  if  examined  may  have  accounted  some  of  the  observed  differences in the patterns of MA use between male and female participants in this  study.    Finally,  although  these  data  are  longitudinal,  this  analysis  does  not  necessarily provide thorough insight into the causal pathways linking MA use and  HIV risk with broader social and structural inequities.    In summary, this study demonstrated a high prevalence of MA use among a  cohort of street‐involved sexual minority drug users.  To my knowledge, this is the     76 first study to extend the risk environment approach as a theoretical foundation from  which  to  understand  the  contexts  of  risk  associated  with  MA  use  among  LGBT  populations.    Consistent  with  the  risk  environment  framework,  MA  use  was  associated  with  distinct  sets  of  individual,  social,  and  structural  HIV  risks  and  vulnerabilities  among  women  and  men,  respectively;  therefore,  comprehensive  interventions that involve sectors outside of health (e.g., housing, law enforcement),  in addition to drug‐specific approaches tailored to LGBT populations, are required  to reduce HIV vulnerability and MA‐related harms.  Finally, researchers and public  health practitioners must identify multi‐sector population‐level interventions that do  not exacerbate inequity but successfully mitigate health inequities among vulnerable  LGBT populations.     77 Table 4.1: Baseline sociodemographic characteristics and methamphetamine use patterns among study participants,  stratified by biological sex at birth and sexual orientation.    Male (N = 1389)  Female (N = 706)  Characteristic  Sexual  Minority*  (n = 104)  Heterosexual  (n = 1285)  OR (95%CI)  p‐value  Sexual  Minority*  (n = 144)  Heterosexual  (n = 562)  OR (95%CI)  p‐value Age (median, IQR)  33 (24–42)  39 (25–47)  0.97 (0.95–0.99) 0.001  31 (23–41)  35 (24–44)  0.98 (0.97–1.00) 0.053 Cohort of recruitment                  ACCESS  36 (34.6)  267 (20.8)  2.60 (1.60–4.24) <0.001  41 (28.5)  155 (27.6)  1.16 (0.75–1.81) 0.506 ARYS  33 (31.7)  342 (26.6)  1.86 (1.14–3.05) 0.015  42 (29.2)  139 (24.7)  1.33 (0.85–2.07) 0.214 VIDUS (ref)  35 (33.7)  676 (52.6)      61 (42.4)  268 (47.7)      Aboriginal ancestry                  Yes  42 (40.4)  305 (23.7)  2.18 (1.44–3.29) <0.001  48 (33.3)  246 (43.9)  0.64 (0.44–0.94) 0.023 No  62 (59.6)  980 (76.3)      96 (66.7)  315 (56.2)      Relationship status                  Single/dating  73 (70.2)  927 (72.4)  0.90 (0.58–1.39) 0.634  90 (62.5)  307 (55.4)  1.34 (0.92–1.95) 0.127 Married/regular partner  31 (29.8)  354 (27.6)      54 (37.5)  247 (44.6)      HIV status                  Positive  42 (40.4)  272 (21.2)  2.52 (1.67–3.82) <0.001  41 (28.5)  159 (28.3)  1.01 (0.67–1.51) 0.966 Negative  62 (59.6)  1013 (78.8)      103 (71.5)  403 (71.7)      Any meth use†                  Yes  64 (62.1)  388 (30.5)  3.74 (2.47–5.67) <0.001  58 (40.3)  150 (27.2)  1.80 (1.23–2.64) 0.003 No  39 (37.9)  884 (69.5)      86 (59.7)  401 (72.8)      Any non‐injection meth use†                  Yes  38 (36.5)  223 (17.5)  2.71 (1.78–4.15) <0.001  36 (25.0)  89 (16.0)  1.75 (1.12–2.71) 0.013 No  66 (63.5)  1050 (82.5)      108 (75.0)  466 (84.0)         78   Male (N = 1389)  Female (N = 706)  Characteristic  Sexual  Minority*  (n = 104)  Heterosexual  (n = 1285)  OR (95%CI)  p‐value  Sexual  Minority*  (n = 144)  Heterosexual  (n = 562)  OR (95%CI)  p‐value Daily non‐injection meth use†                  Yes  11 (10.6)  39 (3.1)  3.72 (1.84–7.50) <0.001  8 (5.6)  20 (3.7)  1.56 (0.67–3.62) 0.296 No  93 (89.4)  1226 (96.9)      135 (94.4)  527 (96.3)      Any injection meth use†                  Yes  43 (41.4)  262 (20.4)  2.75 (1.82–4.15) <0.001  39 (27.1)  100 (18.0)  1.69 (1.10–2.59) 0.016 No  61 (58.6)  1021 (79.6)      105 (72.9)  455 (82.0)      Daily injection meth use†                  Yes  17 (16.7)  45 (3.5)  5.45 (3.00–9.95) <0.001  9 (6.4)  16 (2.9)  2.27 (0.98–5.24) 0.066 No  85 (83.3)  1229 (96.5)      132 (93.6)  532 (97.1)      Notes: * “sexual minority” refers to lesbian, gay, bisexual, transgendered, transsexual, or other orientation; † refers to activities in the past 6  months.    79  Table 4.2: Longitudinal analysis of factors associated with methamphetamine use† among sexual minority* males  Characteristic  Odds Ratio 95% CI  p‐value  Adjusted  Odds Ratio 95% CI  p‐value Sociodemographic Characteristics              Age (per year)  0.92  0.89 – 0.96  <0.001  0.93  0.88 – 0.98  0.011  Aboriginal ancestry (yes vs. no)  2.37  1.17 – 4.79  0.016  2.59  1.17 – 5.77  0.019  Relationship status (single/dating vs. married/partner) 0.96  0.65 – 1.42  0.842        HIV status (positive vs. negative)  0.50  0.24 – 1.00  0.051        Drug Use              Non‐injection cocaine use† (yes vs. no)  2.44  1.09 – 5.44  0.029        Crack use† (yes vs. no)  1.47  0.89 – 2.43  0.133        Any injection drug use† (yes vs. no)  2.31  1.30 – 4.11  0.004  3.98  1.85 – 8.57  <0.001  Overdose† (yes vs. no)  1.52  0.83 – 2.77  0.172        Sexual Activities              Number of sex partners† (>1 vs. ≤1)  1.91  1.28 – 2.86  0.002        Unprotected intercourse† (yes vs. no)  1.86  1.22 – 2.84  0.004  1.62  1.01 – 2.60  0.048  Sex trade work† (ref = no sex trade work)              Protected intercourse with clients† (yes vs. ref)  2.79  1.62 – 4.82  <0.001        Unprotected intercourse with clients† (yes vs. ref)  3.25  1.44 – 7.37  0.005        Violence & Depression              Experience physical violence† (yes vs. no)  1.76  1.20 – 2.59  0.004  1.47  0.93 – 2.32  0.100  Clinical depression (CES‐D‡ ≥16 vs. <16)  1.79  1.15 – 2.79  0.010  1.67  1.01 – 2.76  0.044  Contextual Factors  Downtown South residency (yes vs. no)  1.45  0.90 – 2.34  0.124        Homeless† (yes vs. no)  1.76  1.00 – 3.09  0.050        Area restrictions influence drug use (yes vs. no)  4.02  0.87 – 18.54  0.075  4.18  1.46 – 11.95 0.008  Use drugs in public† (≥ most often vs. < most often)   1.53  0.96 – 2.43  0.073        Notes: multivariate model adjusted for cohort of recruitment; * “sexual minority” refers to lesbian, gay, bisexual, transgender, transsexual,  or other orientation; † refers to activities in the past 6 months; ‡ CES‐D refers to the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale.     80 Table 4.3: Longitudinal analysis of factors associated with methamphetamine use† among sexual minority females.  Characteristic  Odds Ratio  95% CI  p‐value  Adjusted  Odds Ratio  95% CI  p‐value  Sociodemographic Characteristics              Age (per year)  0.95  0.92 – 0.99  0.005        Aboriginal ancestry (yes vs. no)  0.41  0.21 – 0.82  0.012  0.55  0.25 – 1.21  0.137  Relationship (single/dating vs. married/partner)  1.07  0.76 – 1.49  0.708        HIV status (positive vs. negative)  0.62  0.90 – 1.30  0.209        Drug Use              Non‐injection cocaine use† (yes vs. no)  1.79  1.06 – 3.04  0.030  1.66  0.94 – 2.92  0.079  Crack use† (yes vs. no)  0.95  0.71 – 1.27  0.730        Any injection drug use† (yes vs. no)  1.68  1.13 – 2.50  0.011  2.49  1.42 – 4.39  0.002  Overdose† (yes vs. no)  1.47  0.90 – 2.41  0.126        Sexual Activities              Number of sex partners† (>1 vs. ≤1)  1.55  1.05 – 2.30  0.029        Unprotected intercourse† (yes vs. no)  0.97  0.65 – 1.45  0.897        Sex trade work† (ref = no sex trade work)              Protected intercourse with clients† (yes vs. ref)  1.30  0.88 – 1.93  0.189  1.16  0.72 – 1.87  0.543  Unprotected intercourse with clients† (yes vs. ref)  3.27  1.60 – 6.68  0.001  2.62  1.12 – 6.14  0.027  Violence & Depression              Experience physical violence† (yes vs. no)  1.24  0.88 – 1.75  0.210        Clinical depression (CES‐D‡ ≥16 vs. <16)  0.85  0.66 – 1.09  0.204        Contextual Factors              Downtown South residency (yes vs. no)  1.45  1.00 – 2.10  0.053  1.60  1.01 – 2.54  0.047  Homeless† (yes vs. no)  1.19  0.86 – 1.64  0.299        Area restrictions influence drug use (yes vs. no)  0.59  0.28 – 1.23  0.160        Use drugs in public† (≥ most often vs. < most often)   1.18  0.77 – 1.81  0.446        Notes: multivariate model adjusted for cohort of recruitment; * “sexual minority” refers to lesbian, gay, bisexual, transgender, transsexual,  or other orientation; † refers to activities in the past 6 months; ‡ CES‐D refers to the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale.    81  CHAPTER 5  FREQUENT METHAMPHETAMINE INJECTION PREDICTS  EMERGENCY DEPARTMENT UTILISATION AMONG   STREET‐INOLVED YOUTH  5.1 INTRODUCTION   Homeless  and  street‐involved youth  experience many health problems  and  face  a  variety  of  structural  and  social  barriers while  seeking  appropriate  care  to  address them [235].  Among the most common health concerns identified by street‐ involved  youth  include  pregnancy  and  sexually  transmitted  infections  (STIs),  depression  and  other mental health  concerns, dental problems,  acute  trauma  and  injuries,  and  substance‐related  disorders  [236‐238].    Youth who  are  homeless  (as  opposed  to  those who  are  sheltered or unstable housed)  are often uninsured  and  have unmet health needs [239]; furthermore, longer durations of homelessness tend  to  exacerbate  underlying  health  conditions  [240].    Street‐involved  youth  who  manage  to access care  tend  to over‐rely on emergency departments as opposed  to  ambulatory  clinics  and  other  primary  health  care  services  [236].    One  study,  consisting of a nationally representative sample of sheltered and street‐based youth  in  the US,  found  that  approximately one  third had been  treated  in  an  emergency     82 department in the previous year [241].  Two‐thirds of street youth who accessed the  emergency department reported that the visit was related to substance use.    Methamphetamine  (MA) use  is a continuing public health concern  in many  urban settings due to large increases in its production, trafficking, and consumption  over the past decade [5, 33].  The increasing use of MA among street‐involved youth  has  been  noted  in  numerous  settings  [22,  145].    Several  studies  have  also  demonstrated  that  adult  MA  users  utilise  emergency  departments  and  hospital  resources more  frequently  than other drug‐using populations  [92, 242].   Although  fewer studies have examined MA use among street‐involved youth, its consumption  has been shown to be associated with deteriorating physical and mental health and  an  increased  risk  of  bloodborne  disease  acquisition  [20,  44,  45,  78].    Given  the  preliminary  evidence  indicating  that  MA  use  may  exacerbate  health  problems  experienced by  street youth,  the objective of  this  study was  to determine whether  frequent MA  injection was  an  independent  risk  factor  for  emergency department  (ED)  utilisation  among  a  prospective  cohort  of  street‐involved  youth  in  a  setting  with universal access to health care.   The reasons for ED admissions among street‐ involved youth who inject MA were also examined.       83 5.2 METHODS    This  study  utilised  data  from  the  ARYS  cohort.    Detailed  sampling  and  recruitment procedures are provided  in Section 1.4.   For  this analysis,  the  sample  was restricted to individuals less than 24 years of age in order to be consistent with  prior  studies  that  have  assessed  homeless  youths’  access  to  emergency  health  services and primary care [241, 243].  All ARYS participants between 14 and 24 years  of age and who completed a baseline survey between September 2005 and January  2007 were eligible for inclusion in this analysis.  The primary endpoint  for  this  study was  time  to  first ED visit at St. Paul’s  Hospital  (SPH)  ―  a  major  inner‐city  teaching  hospital  located  in  downtown  Vancouver.    SPH  is  the  primary  hospital  for  the  street‐involved  and  drug‐using  population  in  the city  [242].   A  confidential  linkage  to  the SPH ED health  records  database  was  conducted  to  ascertain  the  exact  date  of  first  ED  visit  following  enrolment  into  the ARYS cohort.   The SPH ED database also contains  information  regarding the primary presenting diagnosis, including internal ED codes (e.g., “ID”  = infectious disease, “GI” = gastrointestinal disorder) and string data describing the  reason  for  the ED visit.   These data were manually  sorted and  categorized by  the  primary  author  (BDLM)  based  on  an  a  priori  defined  list  of  common  ED  presentations  that  have  been  described  and  published  elsewhere  [242].    Each  classification was  then  reviewed  independently by a  second author  (JAB) until all     84 diagnoses were appropriately categorised.  The most common classifications among  daily MA  injectors and non‐injectors were then compared using Fisher’s exact test.   The SPH ED database  includes data  regarding  the  time and day of ED utilisation;  this information was categorised to represent visits that took place during standard  business hours  (i.e., Monday  through Friday between  9:00am  and  5:00pm) versus  those  in  the  evenings,  nights,  and  on  weekends.    Finally,  to  determine  what  proportion of visits led to hospital admission, discharge data, including whether the  individual was  transferred  to acute  care, discharged with approval, or discharged  without service or against advice was examined.  The primary independent variable was self‐reported MA injection in the past  6  months,  defined  as  a  categorical  variable  with  the  following  levels:  no  MA  injection,  less  than  daily  (i.e.,  infrequent)  MA  injection,  and  at  least  daily  (i.e.,  frequent) MA injection.  The following sociodemographic covariates were examined  as potential confounders in the association between MA injection and ED utilisation:  age  (per  year  older),  sex  (female  vs. male),  and Aboriginal  ancestry  (yes  vs.  no).   Aboriginal  ancestry  was  defined  as  all  participants  who  self‐identified  as  First  Nations,  Inuit, Métis,  or Aboriginal.    This  variable was  included  in  the  study  to  reflect  the  higher  prevalence  of HIV  and  other  co‐morbidities  among Aboriginal  street youth in this setting [244].   The following potentially confounding covariates  were also assessed: homelessness  (yes versus no), crack use  (yes versus no), heavy     85 alcohol use (defined as consuming on average ≥ four drinks per day [yes versus no]),  frequent  cocaine  injection  (≥daily  versus  <daily),  frequent  heroin  injection  (≥daily  versus  <daily),  non‐fatal  overdose  (yes  versus  no),  engagement  in  sex work  (yes  versus  no),  enrolment  in  addiction  treatment  (yes  versus  no),  and  recent  suicide  attempt (yes versus no).   Depressive symptomatology was also adjusted for, based  on a cut‐off of ≥22 on the 20‐item Center for Epidemiologic Studies Depression (CES‐ D) scale.  The CES‐D is a validated instrument for measuring depressive symptoms,  and a higher cut‐off of ≥22 as opposed to ≥16 has been found to be reliable among  samples  of  adolescents  [245].    Unless  otherwise  indicated,  all  variables  refer  to  behaviours or activities in the 6 months prior to the date of the baseline interview.    To  determine  the  cumulative  incidence  of  ED  utilisation  over  the  study  period,  the  Kaplan‐Meier method was  used  to  generate  the  survival  function  of  frequent MA  injectors, non‐frequent MA  injectors, and non‐MA  injectors.   The  log‐ rank  test was used  to compare  the survival distributions of  the  three groups.   Cox  proportional hazards models were constructed to estimate the associations between  each variable and the outcome of interest.  As the primary objective of this analysis  was  to  determine  the  independent  association  between  MA  injection  and  ED  utilisation, a series of confounding models were fit based on an approach described  by  Maldonado  and  Greenland  [246].    As  a  first  step,  bivariate  screenings  were  conducted,  based  on  a  conservative  p‐value  of  less  than  0.20.   All  covariates  that     86 achieved  this  cut‐off were  then  included  in  a  “full” multivariate model.    Starting  with  this  model,  variables  that  did  not  alter  the  coefficient  of  the  primary  explanatory variable by more than 10% were removed in a sequential fashion.  Since  baseline MA injection was a categorical variable with a reference and two modeled  levels, covariates were considered significant if their removal from the “full” model  altered one or both coefficients by more than 10%.  This method has been described  previously and used successfully by several authors [247, 248].     As  a  final  confirmatory  sub‐analysis,  the  mean  number  of  visits  over  the  study period among frequent MA injectors, non‐frequent MA injectors, and non‐MA  injectors were  compared  using ANOVA.   All  statistical  analysis were  conducted  using SAS version 9.1.3  (SAS  Institute  Inc., Cary, North Carolina), and all p‐values  are two‐sided.    5.3 RESULTS    Between  September  2005  and  January  2007,  427  eligible  individuals  were  enroled  in the ARYS cohort.   The median age of the sample was 20.9 (interquartile  range [IQR]: 19.1 – 22.5), 154 (36.1%) were female, and 81 (19.0%) were of Aboriginal  ancestry.    In  total, 211  (49.4%)  reported using MA  in  the past  six months, among  whom 65 (30.8%) reported MA injection.  One‐third (n = 22, 33.8%) of MA injectors  reported doing so at  least daily.   The majority  (n = 50, 76.9%) of MA  injectors also     87 reported using MA through other modes of consumption (e.g., snorting, smoking) at  least  once  in  the  past  six months.   Baseline  sociodemographic  characteristics  and  methamphetamine  use  patterns  are  presented  in  Table  5.1.    No  deaths  or  HIV  seroconversions were observed during the study period.    Among  the 427 participants, 163  (38.2%) visited  the ED at  least once within  the  year  following  the  date  of  their  baseline  interview.    Approximately  three  quarters of these visits (n = 122, 74.9%) occurred outside of regular business hours.   The vast majority (n = 132, 81.0%)  led to a discharge with approval, while 6 (3.7%)  were discharged against advice and 6 (3.7%) led to admission.  Notably, 18 (11.0%)  visits resulted in a discharge without service.      The incidence density of ED utilisation was 53.7 (95%CI: 45.9 – 62.5) per 100  person‐years.    In  a  Kaplan‐Meier  analysis  stratified  by  baseline  MA  injection  frequency  (see  Figure  5.1),  significant  differences  in  the  survival  distributions  between  the  groups  were  observed  (log‐rank  p  =  0.004).    Among  participants  reporting daily or greater MA  injection,  the cumulative  incidence of ED utilisation  was 68% — approximately twice that of non‐daily MA injectors (35%) and non‐MA  injectors (37%), respectively.     In  bivariate  Cox  regression  analyses,  frequency  of  MA  injection  was  significantly associated time to first ED visit (type‐III p‐value = 0.006).  Although the  hazard of ED utilisation among non‐daily MA  injectors was similar to that of non‐    88 MA  injectors  (unadjusted hazard  ratio  [HR]  =  1.00,  95%CI:  0.89  –  1.71,  p  =  0.999),  frequent MA injectors were at a significantly increased risk of an ED visit during the  study period (HR = 2.39, 95%CI: 1.40 – 4.08, p = 0.001).  Other factors associated with  time to first ED utilisation are shown in Table 5.2.   Frequent MA use through non‐ injection routes of consumption (i.e., smoking or snorting) was not associated with  ED utilisation (HR = 1.37, 95%CI: 0.87 – 2.17, p = 0.177).    In a multivariate model adjusting  for other variables observed  to  confound  the  relationship  between  MA  injection  and  time  to  first  ED  visit,  frequent  MA  injection was associated with an elevated hazard of ED utilisation (adjusted hazard  ratio [AHR] = 1.84, 95%CI: 1.04 – 3.25, p = 0.036).   Older age (AHR = 1.09 per year,  95%CI: 1.01 – 1.17, p = 0.026) was also significant in the final confounding model (see  Table 5.2).     The  most  common  presenting  diagnoses  at  first  ED  visit  among  study  participants are presented in Table 5.3.  Among non‐MA injectors, the most common  types of diagnoses included: musculoskeletal injuries; abscesses, cellulitis, and other  skin  infections;  and  psychiatric  disorders.    Abscesses,  cellulitis,  and  other  skin  infections  were  also  most  common  among  non‐daily  MA  injectors.    The  most  common ED presentations among daily MA  injectors were  those related substance  misuse.    These  presentations were  significantly more  common  among  those who     89 reported  injecting  MA  at  least  daily  compared  to  the  non‐MA  injecting  group  (Fisher’s exact test p=0.020).    In a sub‐analysis examining ED utilisation over  the entire study period, 163  participants were found to contribute 599 unique visits.  The large majority (n = 508,  84.8%)  led  to  a  discharge with  approval, while  only  21  (3.5%)  led  to  admission.   Results  of  an  ANOVA  comparing  the  mean  number  of  annual  visits  among  frequent,  non‐frequent,  and  non‐MA  injectors  demonstrated  significant  heterogeneity between  the groups  (F‐test p=0.018).   The mean number of ED visits  was greatest among  frequent MA  injectors  (mean = 3.1, standard error  [SE] = 0.69)  compared  to only 1.9  (SE = 0.50) and 1.2  (SE = 0.17) among non‐frequent and non‐ MA injectors, respectively.    5.4 DISCUSSION    A  significantly  increased  risk of ED utilisation was observed among  street‐ involved  youth  who  reported  frequent  methamphetamine  injection.    Within  one  year of enrolment,  the cumulative  incidence of ED utilisation among  frequent MA  injectors  was  approximately  70%,  compared  to  only  35%  among  occasional  MA  injectors  and  non‐MA  injectors.    Furthermore,  in  a  confirmatory  sub‐analysis,  a  dose‐response relationship was found to exist between the mean number of annual  ED  visits  and  frequency  of  MA  injection.    The  most  common  ED  presentations     90 among frequent users of MA were those related to substance dependence, misuse, or  overdose,  followed  by  psychiatric  disorder  diagnoses.    These  findings  support  recent research  indicating  that substance‐related conditions  including  those related  to MA use are significant contributors of ED utilisation in North America, and that  acute  injuries,  overdose,  and  psychiatric  problems  are  among  the most  common  presentations among substance users  [249‐251].   These  findings may  inform public  health  interventions  that more effectively reduce  the negative health consequences  of  frequent MA use, and  improve access  to appropriate health  services  for  street‐ involved youth who require care.    Although the health and social consequences of chronic MA use among adult  populations have been well‐described, there exists little evidence to inform effective  interventions  to  address  health  issues  experienced  by MA‐using  youth  [96].   The  results  of  this  study  demonstrate  that  street‐involved  youth  who  inject  MA,  particularly  those  who  do  so  frequently,  may  require  a  comprehensive  set  of  interventions  to  address  and  reduce MA‐related  co‐morbidities.   The  finding  that  frequent MA injectors are more likely to visit the ED for substance‐related disorders  has important implications for interventions that seek to improve the health of this  population.   The utilisation  of  emergency  care  services  for  substance dependence  and misuse may  indicate  that youth are unable  to access other  forms of  treatment  modalities;  the  absence  of  treatment  programs  for  MA‐dependent  youth  in  this     91 setting is noted [252].   A scale‐up of residential and outpatient programs that meet  the needs of this patient population  is thus urgently required.   While some studies  have  demonstrated  that  mechanisms  which  formally  link  addiction  treatment  services with direct access to primary medical care are effective in some emergency  settings  [253],  studies  that  evaluate  similar  programs  for  MA‐using  youth  are  lacking.  Although integrated service models may be as equally effective for young  people as  for adults, providers must address multiple barriers  that street‐involved  youth  experience  while  attempting  to  access  traditional  health  services.    These  include, but are not  limited  to, confusion over  issues regarding confidentiality and  consent, transportation problems, and lack of respect and perceived judgmentalism  from  service providers  [241, 254].   Further  examples of  structural barriers  include  services that are perceived as being too rigid (e.g., by appointment only), inflexible  (e.g.,  require  ID),  or  inaccessible  (i.e.,  inconvenient  hours  of  operation)  [255].   Improved  integration of health  services with addiction  treatment and other  social  services accessed by homeless youth has been proposed as one mechanism to reduce  barriers to care among this population [241].    In the United States, lack of insurance has been found to be a primary barrier  experienced by street youth who attempt to access care [254].  Although health care  in Canada is publicly funded and thus all patients have universal access to hospital  and  primary  care  services,  disparities  in  health  service  utilisation,  particularly     92 among the most disadvantaged, continue to exist [256].  This study characterises the  ED  utilisation  patterns  of  a  population  of  youth  who  are  among  the  most  marginalised, and thus likely experience some of the greatest disparities in access to  care.    While  clinics  and  services  designed  specifically  for  street‐involved  young  people may  help  to  reduce  health  inequities  and  over‐reliance  on  acute  services,  some studies have shown that many programs are heavily underutilised by youth in  greatest need of  care  [241].   For  these  reasons,  interventions which aim  to  reduce  MA‐related  harms  and  connect MA‐using  street  youth with  appropriate  primary  care  should  seek  not  only  to  provide  youth‐friendly  services  but  commit  to  the  meaningful engagement of young people in the development, implementation, and  evaluation of these programs.  Furthermore, given that the vast majority of ED visits  occurred outside of standard clinic operating hours, expanding the range of services  for young patients presenting with  substance use problems within  the ED  setting  may  be  more  cost  effective  and  address  this  population’s  health  concerns  more  appropriately than the additional provision of youth‐friendly ambulatory clinics.     This study has several limitations.  Firstly, the true burden of ED utilisation is  likely underestimated, as participants may have received care at other settings not  evaluated  in  this analysis.   However,  there  is no reason  to believe  that  individuals  receiving  care  at other hospitals would differ with  respect  to MA use  from  those  who  accessed  SPH.    Secondly,  although  ED  utilisation  was  determined  with     93 certainty through a confidential linkage to ED records, all other variables were self‐ reported.   However, previous studies have established  the validity of self‐reported  drug use among adolescents  [159].   Finally,  it was not possible  to determine what  proportion of ED visits observed in this sample were a suitable use of emergent care,  or  whether  the  health  concern  may  have  been  more  appropriately  treated  in  a  primary  care  setting.    For  example,  “psychiatric  disorders”  could  not  be  disaggregated into acute psychotic episodes and those related to chronic conditions.    In  summary,  street‐involved  youth  who  report  frequently  injecting  methamphetamine were found to be at an increased risk of ED utilisation.  Effective  interventions  to  reduce  the  adverse health  consequences  of MA use  and  improve  access  to subacute and ambulatory settings will require not only  the  integration of  services to address underlying health concerns experienced by this population, but  also the meaningful engagement of youth to lessen barriers to care.  94  Table  5.1: Baseline  sociodemographic  characteristics  and methamphetamine use  among a cohort of street‐involved youth (n = 427).  Characteristic  N (%)  Age (median, IQR)  20.9 (19.1 – 22.5)  Sex    Female  154 (36.1)  Male  273 (63.9)  Ethnicity    Aboriginal  81 (19.0)  Other  346 (81.0)  Homeless†    Yes  335 (78.5)  No  92 (21.5)  Non‐injection MA use†    None  238 (55.7)  < Daily  139 (32.6)  ≥ Daily  50 (11.7)  Injection MA use†    None  362 (84.8)  < Daily  43 (10.1)  ≥ Daily  22 (5.1)  Note: † refers to activities in the past 6 months  prior to the baseline interview.     95 Figure 5.1: Kaplan‐Meier analysis of time to emergency department utilisation  among a cohort of street‐involved youth  Note: log‐rank p‐value = 0.004    96  Table 5.2: Factors associated with time to emergency department utilisation among a cohort of street‐involved  youth (n = 427).  Characteristic  Unadjusted HR*  (95% CI)  p ‐ value  Adjusted HR*  (95% CI)  p ‐ value  Injection MA use† (ref: None)          Infrequent (< Daily)  1.00 (0.89 – 1.71)  0.999  0.83 (0.47 – 1.44)  0.498  Frequent (≥ Daily)  2.39 (1.40 – 4.08)  0.001  1.84 (1.04 – 3.25)  0.036  Sociodemographic Characteristics  Age (per year older)  1.11 (1.03 – 1.19)  0.006  1.09 (1.01 – 1.18)  0.026  Sex (female vs. male)  0.86 (0.62 – 1.20)  0.373      Ethnicity (Aboriginal vs. other)  1.05 (0.71 – 1.54)  0.821      Homeless† (yes vs. no)  1.12 (0.77 – 1.64)  0.556      Other Drug Use Variables  Crack use† (yes vs. no)  1.24 (0.91 – 1.70)  0.170      Heavy alcohol use† (yes vs. no)   0.72 (0.53 – 0.99)  0.040  0.78 (0.57 – 1.08)  0.141  Cocaine injection† (≥daily vs. <daily)  2.73 (0.68 – 11.00)  0.159  2.77 (0.66 – 11.59)  0.164  Heroin injection† (≥daily vs. <daily)  1.21 (0.70 – 2.09)  0.501      Overdose† (yes vs. no)  0.85 (0.51 – 1.40)  0.516      Other Variables  Sex work† (yes vs. no)  1.69 (1.10 – 2.59)  0.016  1.47 (0.94 – 2.30)  0.089  Addiction treatment† (yes vs. no)  1.05 (0.74 – 1.49)  0.799      Experience violence† (yes vs. no)  0.90 (0.66 – 1.22)  0.481      Depression (CES‐D ≥22 vs. <22)  0.87 (0.63 – 1.19)  0.380      Attempted suicide† (yes vs. no)  1.24 (0.76 – 2.02)  0.390      Note: * HR = hazard ratio; † refers to activities in the past 6 months.   97  Table 5.3: Primary reasons for visiting the emergency department among a cohort  of street‐involved youth.  Characteristic  No   MA Use†   (n = 133)   N (%)  < Daily   MA Use†   (n = 15)   N (%)  ≥ Daily   MA Use†   (n = 15)   N (%)  Musculoskeletal injuries  21 (15.8)  1 (6.7)  1 (6.7)  Abscesses, cellulitis, & other skin infections  16 (12.0)  4 (26.7)  1 (6.7)  Psychiatric disorders  16 (12.0)  2 (13.3)  2 (13.3)  Gastrointestinal & urological disorders  14 (10.5)  2 (13.3)  1 (6.7)  Wounds, lacerations & contusions  8 (6.0)  0 (0.0)  0 (0.0)  Cardiac & circulatory system diseases  7 (5.3)  0 (0.0)  0 (0.0)  Dental pain  7 (5.3)  2 (13.3)  0 (0.0)  Substance dependence, misuse, & overdose‡  6 (4.5)  1 (6.7)  4 (26.7)  Neurological disorders, seizures & headaches  6 (4.5)  0 (0.0)  1 (6.7)  Medication refills & aftercare  6 (4.5)  1 (6.7)  0 (0.0)  Respiratory infections and disorders  5 (3.8)  1 (6.7)  2 (13.3)  Miscellaneous bacterial and viral infections  4 (3.0)  0 (0.0)  1 (6.7)  Trauma (blunt or penetrating)  4 (3.0)  0 (0.0)  0 (0.0)  Fractures and dislocations  1 (0.8)  0 (0.0)  0 (0.0)  Other  12 (9.0)  1 (6.7)  2 (13.3)  Note: † refers to use in the past 6 months; ‡ note: significantly more common among ≥daily  MA injectors compared to non‐MA injectors (Fisher’s exact test p = 0.020).   98  CHAPTER 6  DIFFICULTY ACCESSING SYRINGES MEDIATES THE  RELATIONSHIP BETWEEN METHAMPHETAMINE USE AND  SYRINGE SHARING AMONG YOUNG INJECTION DRUG USERS  6.1 INTRODUCTION  The  sharing  of  non‐sterile  injecting  equipment  remains  an  important  risk  factor  for  HIV  acquisition  and  other  blood‐borne  diseases,  despite  impressive  declines  in  injecting‐related  risk  behaviour  observed  among  injection  drug  users  (IDU) in several settings [257‐259].  Substantial evidence exists to suggest that needle  and syringe programs  (NSPs) have played an  important role  in  reducing HIV risk  behaviour and HIV seroconversion among IDU who use these programs [260, 261].   However, recent studies have raised concerns that a high prevalence of injection risk  (including receptive and distributive syringe sharing) persists among new injectors  and young IDU [262‐264].  Younger injectors are less likely than adults to use NSPs,  and  those  who  do  access  these  services  use  them  infrequently  [265,  266].   Furthermore, young IDU are less likely to return to NSPs after an initial visit, with  geographic  proximity  being  a  particularly  important  predictor  of  retention  [267].   Research  that  identifies  the evolving risk  factors  for syringe sharing among young  IDU and their barriers to accessing HIV prevention programs  is  therefore required     99 to  inform  more  effective  interventions  to  reduce  the  risk  of  blood‐borne  disease  acquisition among this population.  The  use  of  methamphetamine  (MA)  via  injection  among  adults  has  been  associated  with  a  variety  of  adverse  health  and  social  consequences,  including  elevated rates of mortality in some settings [94, 105].  Behavioural studies have also  shown that adult MA injectors are more likely to report sexual‐ and injection‐related  risk behaviour compared to other injectors [33‐35].  Although much less research has  been conducted examining the health and behavioural consequences of MA injection  among  youth,  a  recent  systematic  review  concluded  that  young  MA  injectors  experience  an  increased  risk  of  psychopathology  and  other  drug‐related  harms  including overdose [96].    The primary hypothesis of  the present analysis was  that young people who  inject MA would be more likely to report syringe sharing as compared to young IDU  who  inject other  substances.   Drawing on a growing  literature demonstrating  that  social  and  structural  barriers  to  accessing  NSPs  and  other  harm  reduction  interventions are  important drivers of HIV risk behaviour among IDU populations  [268‐270], it was also hypothesized that reporting difficulty accessing sterile syringes  would  mediate  the  association  between  MA  injection  and  syringe  sharing.   Mediation analysis permits the examination of potential mechanisms through which  independent variables impact health behaviours [271], and was thus appropriate for     100 this  analysis.    These  findings  may  inform  the  development  of  more  effective  behavioural and public health  interventions aiming  to  reduce  syringe  sharing and  resultant infectious disease transmission among young MA injecting populations.    6.2 METHODS  6.2.1 Study Design and Participants    Data derived  from  all  three  cohorts were used  for  these  analyses; detailed  sampling and recruitment procedures are described in Section 1.4.  All three cohorts  were  combined  to  achieve  sufficient  power  to  examine  the  predictors  of  syringe  sharing  among  young  participants  who  reported  active  injection  drug  use.    All  individuals who completed a baseline survey between October 2005 and May 2008  were eligible  for  inclusion.   For  this study,  individuals  less  than 30 years of age at  enrolment were eligible for inclusion.  The sample was also restricted to active IDU  (i.e., participants who reported injecting at least once in the six months prior to the  baseline interview or one of four follow‐ups during the study period).  6.2.2 Measures  All  variables  examined  in  these  analyses  were  assessed  consistently  and  equivalently across  the  three cohorts.   The dependent variable  in  this analysis was  syringe sharing (yes versus no), defined as answering affirmatively to either, “In the     101 past six months, have you fixed with a rig that had already been used by someone  else?” or “In  the past  six months, have you  lent your used  rig  to  someone else?”.   The primary  independent variable of  interest was  injecting MA  (either alone or  in  combination with other drugs) at least once in the six months prior to the interview  (yes  versus  no).    The  potential  mediator  assessed  in  this  study  was  “difficulty  accessing  sterile  syringes”,  which  was  assessed  by  examining  responses  to  the  question, “Do you find it hard to get new rigs when you need them?”  Participants  who  answered  “yes”  or  “sometimes”  were  coded  as  having  difficulty  accessing  syringes versus those who reported “no”.   The  following  covariates were  assessed  as  potential  confounders:  age  (<24  versus  ≥24),  sex  (male  versus  female),  ethnicity  (Caucasian  versus  other),  current  relationship status (single/dating versus married/regular partner), and baseline HIV  status  (positive  versus  negative).    These  variables  have  been  shown  in  previous  studies  to be  important  risk  factors  for  syringe  sharing and HIV  incidence among  IDU [263, 272‐275], and were thus  included  in all regressions as a priori potentially  confounding variables.   Scores derived  from  the  self‐efficacy  for  limiting HIV  risk  behaviour  (LHRB)  scale  were  also  examined.    The  self‐efficacy  for  LHRB  is  a  validated  nine‐item  instrument  that  has  high  levels  of  internal  consistency  and  validity  among  at‐risk  youth  [276].    Items  included  in  the  scale  assess  both  self‐ efficacy to limit sexual risk (e.g., “How sure are you that you could… use a condom     102 correctly  if  your  partner  wanted  to?”)  and  injection‐related  risk  behaviour  (e.g.,  “…refuse  to use a needle  that had already been used by a  friend?”).   Participants  rate each item on a 10‐point scale from 0 (i.e., “cannot do at all”) to 10 (“certain can  do”).    Due  to  the  negatively  skewed  distribution  of  the  scores,  responses  were  categorized based on the sample quartiles.  Finally, the number of years participants  reported  injecting, non‐injection MA use, non‐injection crack use,  injection cocaine  use, and injection heroin use were also examined in order to compare the drug use  patterns between MA injectors and non‐injectors.    6.2.3 Statistical Analysis  As a preliminary analysis,  the  characteristics of  those who did and did not  report  injecting MA  at  baseline was  compared  using  Pearson’s  χ2‐square  test  for  dichotomous variables and  the Kruskal‐Wallis  test  for  continuous variables.   As a  next step, a mediation analysis according to the procedures recommended by Baron  and Kenny was  conducted  [271]. Generalised  estimating  equations  (GEE) with  a  logit link for binary outcomes were used for all regressions.  GEE were appropriate  for  this  analysis  since  the  factors  associated  with  syringe  sharing,  including  the  independent variable and proposed mediator, were dichotomous, serial  (i.e.,  time‐ dependent)  variables.    Since  GEE  account  for  the  correlation  between  repeated  measures  for  each  subject,  valid  estimates  of  association  and  standard  errors  are  obtained  [216].    Furthermore,  these  methods  permitted  the  inclusion  of  all  data     103 collected  in any  survey during which active  injection drug use was  reported  (i.e.,  participants did not need to report injecting drugs over the entire study period to be  eligible).    In  accordance  with  the  techniques  proposed  by  Baron  and  Kenny,  three  multivariate longitudinal regressions were conducted to determine the relationship  between:  (1) path a,  the  independent variable  (i.e.,  injecting MA) and  the mediator  (i.e.,  difficulty  accessing  syringes);  (2)  path  b,  the  mediator  and  the  dependent  variable  (i.e., syringe sharing), adjusting  for  the effect of  the  independent variable;  and (3) path c, the independent variable and the dependent variable.  To determine  the extent  to which difficulty accessing syringes mediated  the association between  injecting  MA  and  syringe  sharing,  a  final  model  with  both  the  mediator  and  independent  variable  as  predictors  of  the  dependent  variable  was  conducted  to  estimate coefficient c’.  If mediation is present, the magnitude and significance of c’  should be  less  than c.   In  the case  that  the relationship  is explained entirely by  the  mediated  pathway  (i.e.,  full  mediation),  c’  should  equal  zero.    If  the  coefficient  remains  positive,  partial mediation  is  present, which  indicates  that  although  the  mediator may be  important,  it does not  fully account  for  the  relationship between  the  dependent  and  independent  variables.    Finally,  to  determine  the  statistical  significance of  the proposed mediation pathway, a Sobel  test was conducted  [277].   This  conservative  test  is  used  to  determine  whether  the  indirect  effect  of  the     104 independent  variable  on  the  dependent  variable  via  the mediator  is  significantly  different from zero.  All statistical analyses were conducted using SAS version 9.1.3  and all p‐values are two‐sided.    6.3 RESULTS  6.3.1 Descriptive Statistics    Among 756 young participants recruited, 384 (50.8%) reported injecting over  the study period and were thus eligible for inclusion in this analysis.  The majority  of  eligible  participants  were  recruited  from  ARYS  (n  =  203,  52.8%),  followed  by  VIDUS  (n = 137, 35.7%) and ACCESS  (n = 44, 11.5%).   The median age of eligible  respondents was 24.2 (interquartile range [IQR]: 22.0 – 26.8), 214 (55.7%) were male,  and  244  (63.5%)  were  of  Caucasian  ethnicity.    At  baseline,  187  (48.7%)  reported  injecting MA  at  least  once  in  the past  six months.   The median  number  of  years  participants  reported  injecting  was  7  (IQR:  4  –  10).    Other  sociodemographic,  behavioural,  and  drug  use  information  stratified  by  baseline  self‐reported  MA  injection is reported in Table 6.1.  6.3.2 Bivariate Analyses    Several  significant differences  between MA  injectors  and  non‐MA  injectors  were observed.   The  former group  reported  significantly  fewer years  injecting:  six     105 versus eight, respectively  (χ2 = 11.0, df = 1, p = 0.001).   As shown  in Table 6.1, MA  injectors were more likely to be less than 24 years of age (53.8% vs. 41.4%, p = 0.016),  male (62.7% vs. 51.0%, p = 0.023), Caucasian (71.9% vs. 57.8%, p = 0.004), and single  or  casually  dating  (75.9%  vs.  65.0%,  p  =  0.020).    Drug  use  patterns  also  varied  significantly between the two groups, with MA injectors more likely to report non‐ injection MA use (59.5% vs. 11.2%, p < 0.001), but less likely to report non‐injection  crack, injection cocaine, or injection heroin use (see Table 6.1).   At baseline, syringe  sharing  (25.3% vs. 14.7%, p = 0.010) and having difficulty accessing sterile syringes  (50.9%  vs.  30.9%,  p  =  0.008) were  significantly more  common  among participants  who  injected MA.   No significant differences between groups with  respect  to HIV  status  (10.8% vs. 15.1%, p = 0.217), or  self‐efficacy  for LHRB  (χ2 = 3.44, df = 3, p =  0.328) were observed.  Odds ratios and confidence intervals for each association are  provided in Table 6.1.  6.3.3 Longitudinal Mediation Analyses    The  results  of  the  mediation  analyses  are  shown  in  Figure  6.1.    In  a  longitudinal model adjusting for age, sex, ethnicity, HIV status, relationship status,  and self‐efficacy for LHRB, MA injection was independently associated with syringe  sharing (c = 0.48, adjusted odds ratio [AOR] = 1.62, p = 0.022).  MA injectors were also  more  likely to report having difficulty accessing syringes (a = 0.82, AOR = 2.27, p <  0.001),  after  adjusting  for  the  same  set  of  covariates.    When  MA  injection  was     106 controlled  for, difficulty accessing  syringes was positively associated with  syringe  sharing  (b = 0.45, AOR = 1.56, p = 0.029).   After controlling  for difficulty accessing  syringes,  the  coefficient  for  MA  injection  lost  significance  and  decreased  in  magnitude  (c’ = 0.33, AOR = 1.39, p = 0.134),  indicating partial mediation.   A Sobel  test to examine the indirect effect of difficulty accessing syringes on the relationship  between  injecting  MA  and  syringe  sharing  confirmed  the  significance  of  the  mediation pathway (p = 0.048).    6.4 DISCUSSION  Consistent  with  previous  studies  [33,  35,  278],  a  positive  and  significant  association between MA injection and syringe sharing was observed.  Furthermore,  participants who  injected MA were over  twice as  likely  to report having difficulty  accessing sterile syringes compared to other active IDU.   In a series of longitudinal  regression analyses, the relationship between MA injection and syringe sharing was  shown  to  be  largely mediated  by  difficulty  accessing  syringes;  in  fact, when  this  variable  was  included  in  the  models,  the  association  between  injecting  MA  and  syringe  sharing  became  non‐significant.    These  results  suggest  that  the  high  prevalence  of  injecting‐related  risk  behaviour  observed  among  young  MA  users  may be driven predominately by ongoing social and structural barriers to accessing  HIV prevention programs.     107 Previous studies have demonstrated that reporting difficulty accessing sterile  syringes is one of the primary risk factors for syringe sharing, even in the presence  of  well‐established  syringe  exchange  programmes  [268,  279].    In  Vancouver,  programmatic  barriers,  including  restrictive  (i.e.,  one‐for‐one)  exchange  policies,  were historically among  the most  common  reasons  for having difficulty accessing  these services [279, 280].  In response to these concerns, the health authority began a  series of NSP policy  reforms  in 2000,  including: a shift  to syringe distribution and  recovery  instead  of  one‐for‐one  exchange;  decentralising  services  to  expand  the  number of sites distributing supplies; and diversifying the delivery of these services  to  include  fixed‐site programs, outreach,  foot patrols, peer‐run programs, and  the  distribution  of  supplies  at  all  local  health  clinics  and  pharmacies.    These  policy  changes have  recently been  shown  to have  resulted  in  large  reductions  in  syringe  sharing among IDU and have contributed to declining HIV incidence [257].  It  is concerning however that young MA  injectors continue to report having  difficulty accessing sterile syringes  in an era of high coverage, widespread syringe  distribution programmes.   Further research will be required to determine the most  common  individual,  social,  and  structural  barriers  experienced  by  young  people  who inject MA, although it is likely that some of the factors previously reported by  adult  IDU  [265,  267]  also  affect  this  population’s  access  to  HIV  prevention  interventions.    For  example,  since  geographic  proximity  to NSPs  is  an  important     108 predictor of programme utilization and risk behaviour [280, 281], it is possible that  many MA  injectors either are not  in close proximity  to NSPs or avoid areas where  they are  located.   For  example, ethnographic work  in  this  setting has  shown how  youth  perceive  neighbourhoods  with  extensive  open  drug  scenes  (and  thus  a  concentration of NSPs and other HIV prevention services) as being environments of  exceptional danger and risk and actively seek to avoid it [282].  Other ethnographic  research conducted in the United States indicates that MA injectors are less likely to  be  in  contact with  outreach programs, due  to  the  fact  that  they  are  younger  and  belong to more segregated social networks [283].   MA injectors may be more likely  to use drugs and  thus  require  sterile  injecting equipment when many  services are  closed, including at night or early in the morning.  Finally, young MA injectors may  feel  uncomfortable  or  unwelcome  accessing HIV  prevention  programs  that  cater  largely to adult opioid users [284].  While structural barriers clearly contribute to ones’ (in)‐ability to access HIV  prevention services, other individual factors and social influences may be operating  to prevent MA  injectors  from  obtaining  sterile  syringes.    For  example, MA users  may  have difficulty  accessing  safer  injecting  equipment while  on multi‐day  drug  “binges”  or  during  periods  of  MA‐induced  psychological  distress  [285].  Prior  research  has  also  shown  that MA  injectors  (compared  to  heroin  users)  are more  likely to inject in groups or with friends, which may promote the sharing of syringes     109 and other injecting equipment [286].  Future research will be required to identify at  what level barriers to service access are operating, and how these individual, social,  and structural barriers intersect to produce HIV‐related harms.  The results of this study have a number of important implications for future  interventions that seek to address injection‐related risk behaviour among young MA  injectors.  These results suggest, as do others [283, 287], that MA users are younger  and more  likely  to be segregated  from well‐established  injection drug using social  networks.    Interventions and policies  that promote  secondary  syringe distribution  (i.e.,  receiving  supplies  from peers who access NSPs) are  therefore  recommended.   Youth‐driven models  of  syringe  distribution,  including  fixed  and  outreach‐based  services  run  by  or  catered  specifically  to  youth,  have  also  been  shown  to  be  successful  in  numerous  settings  [77,  288].    In  order  to  meet  the  needs  of  MA  injectors,  current  youth‐specific  services  should  develop  harm  reduction‐based  policies  and  interventions  that  can  accommodate  young  people who  are  actively  injecting drugs  in addition  to operating programmes  that seek  to prevent  injection  initiation  among  high‐risk  youth. Given  the  effectiveness  of  supervised  injecting  facilities  (SIFs)  at  reducing  syringe  sharing  among  hard‐to‐reach  and  hidden  populations  [274],  the  development  of  youth‐friendly  SIFs  that  are  acceptable  to  individuals  injecting MA  should  also  be  considered.    Furthermore,  interventions  that harness  social  influence and promote positive peer norms among young  IDU     110 networks are effective at reducing risk behaviour and may encourage uptake of HIV  prevention and other health  services  [289, 290].   Efforts must be made  to develop  effective HIV prevention  strategies  tailored  specifically  to MA  injectors, given  the  unique  injecting  practices  and  health  issues  experienced  by  this  population  [5].   Finally,  future  research  in  this  area may  benefit  from  the  incorporation  of  novel  methodologies  (including  for  example  geographic  information  systems  [GIS])  to  determine  the  geographic  distribution,  operation  hours,  and  coverage  of  services  that would most effectively meet  the needs of  this vulnerable  IDU subpopulation.   For  example,  a  recent  study  in  New  York  City  used  GIS  methodology  to  demonstrate  substantial  cross‐neighbourhood  variation  in  NSP  access  [291],  although  it  remains  to  be  determined  whether  specific  subgroups  of  injectors  (including  young  IDU  and  MA  users)  are  disproportionately  affected  by  the  inequitable geographic distribution of services in this setting.  When  drawing  conclusions  from  this  study,  several  limitations  should  be  noted.    The ARYS, VIDUS,  and ACCESS  cohorts  are  not  random  samples  of  the  populations  they  seek  to  represent;  therefore,  generalisability  to  the  larger  drug‐ using community or other settings may be limited.  It is important to note however  that the sociodemographic characteristics of these samples are similar to other street  youth and  injection drug‐using  studies  that have been  conducted  in Canada  [292,  293].   A  second  limitation  is  that  all  behaviours  assessed  in  this  study were  self‐    111 reported,  and  it  is possible  that  stigmatized behaviours  including  syringe  sharing  may  have  been  underreported.    However,  there  is  no  reason  to  believe  the  magnitude  of  this  bias  would  differ  between  MA  injectors  and  non‐injectors;  therefore,  if  present,  socially  desirable  reporting  would  attenuate  these  results  towards  the null.   Previous  studies  involving young people have also  shown  that  self‐reports are  reliable measures of drug use and other HIV  risk behaviours  [161,  162].    Thirdly,  the  models  could  not  be  adjusted  for  a  robust  set  of  potential  confounders,  due  to  a  small  sample  size  and  concerns  regarding  over‐fitting.   Finally, although  the  statistical methods used  in  these analyses preclude  inference  regarding  causality,  the  longitudinal nature of  the  study design demonstrates  the  temporal stability of the observed relationships.  Longer‐term studies are required to  determine  whether  improvements  in  syringe  access  mitigate  injection  risk  behaviours among young people who inject MA.    Young MA  injectors  continue  to be at an  increased  risk of  syringe  sharing,  even  in  the  presence  of  well‐established,  high  coverage  syringe  distribution  programmes.    A  series  of  meditational  analyses  revealed  that  having  difficulty  accessing sterile syringes  is frequently reported by young MA‐using IDU, and that  these  barriers  largely  accounted  for  the  relationship  between  injecting  MA  and  syringe  sharing.    Novel,  youth‐driven  interventions,  including  the  expansion  of  current  services  to  adequately  meet  the  needs  of  this  population,  are  urgently     112 required  to  reduce  blood‐borne  disease  transmission  among  young  people  who  inject methamphetamine.     113 Table 6.1: Baseline characteristics of young injection drug users stratified by self‐ reported methamphetamine injection (n = 384).  Characteristic  Inject MA   (n = 187)   (N, %)  Did not inject  MA (n = 197)  (N, %)  OR (95%CI)  p‐value  Age          <24  99 (53.8)  79 (41.4)  1.64 (1.10 – 2.50)  0.016  ≥24  85 (46.2)  112 (58.6)      Sex          Male  116 (62.7)  98 (51.0)  1.61 (1.06 – 2.44)  0.023  Female  69 (37.3)  94 (49.0)      Ethnicity          Caucasian  133 (71.9)  111 (57.8)  1.87 (1.21 – 2.87)  0.004  Other  52 (28.1)  81 (42.2)      Relationship status          Single/dating  142 (75.9)  126 (65.0)  1.70 (1.09 – 2.66)  0.020  Married/regular partner  45 (24.1)  68 (35.0)      HIV status          Positive  20 (10.8)  29 (15.1)  0.68 (0.37 – 1.25)  0.217  Negative  165 (89.2)  163 (84.9)      Non‐injection MA use†          Yes  110 (59.5)  22 (11.2)  11.60 (6.81 – 19.74)  <0.001  No  75 (40.5)  174 (88.8)      Non‐injection crack use†          Yes  126 (67.4)  151 (77.0)  0.62 (0.39 – 0.97)  0.035  No  61 (32.6)  45 (23.0)      Injection cocaine use†          Yes  56 (30.6)  82 (42.3)  0.60 (0.39 – 0.92)  0.019  No  127 (69.4)  112 (57.7)      Injection heroin use†          Yes  111 (61.3)  157 (80.1)  0.39 (0.25 – 0.63)  <0.001  No  70 (38.7)  39 (19.9)      Syringe Sharing†          Yes  47 (25.3)  29 (14.7)  1.96 (1.17 – 3.28)  0.010  No  139 (74.7)  168 (85.3)      Difficulty Accessing Syringes†          Yes  89 (50.9)  56 (30.9)  2.31 (1.50 – 3.56)  0.008  No  86 (49.1)  125 (69.1)      Notes: not all cells add to 100% due to missing values; † during the six months prior to the  date of the first interview during which injection drug use was reported over the study period.     114 Difficulty  Accessing  Syringes Inject  MA Share  Syringes c = 0.48, AOR = 1.62, p = 0.022 a =  0.8 2, A OR = 2 .27 , p < 0 .00 1 b = 0.45, AOR = 1.56, p = 0.029Sobel test p = 0.048 c’ = 0.33, AOR = 1.39, p = 0.134 Association is non‐significant  with mediator Figure 6.1: Mediation analysis of the direct and indirect effects of injection  methamphetamine (MA) use on syringe sharing among young injection drug  users (n = 384).  Note: all models adjusted for age, sex, ethnicity, HIV status, relationship status, and self‐efficacy for  limiting HIV risk behaviour.     115 CHAPTER 7  DISCUSSION, IMPLICATIONS, DIRECTIONS FOR FUTURE  RESEARCH, AND CONCLUSIONS  7.1 SUMARY OF STUDY FINDINGS  The purpose of this research project was to conduct a series of epidemiologic  studies  examining  the  full  spectrum  of  MA  initiation,  use,  and  harms  among  injection drug users and street‐involved youth.   Chapter 2  includes the results of a  systematic  review  that  sought  to  characterise  the known adverse health outcomes  associated with MA use  among  young people.   The  intention  of  this  review was  three‐fold:  to guide  the development of empirical analyses and examine outcomes  that  are  understudied;  to  evaluate  systematically  scientific  evidence  suggesting  associations between MA use and  specific health problems; and  finally,  to  inform  the development of  interventions  that effectively prevent and mitigate MA‐related  harms.    Drawing  on  the  risk  environment  framework,  subsequent  quantitative  research  papers  examined  the  combinations  of  individual,  social,  environmental,  and structural  factors  that predicted MA  initiation,  influenced patterns of MA use,  and  exacerbated  exposure  to  MA‐related  harms.    In  Chapter  3,  a  longitudinal  analysis  of MA  initiation was  presented,  demonstrating  a  high  incidence  of MA     116 injection  among  young  IDU,  stimulant  users,  homeless  individuals,  and  those  involved in the city’s open drug scene.  These findings were consistent with the risk  environment framework, which posits that micro‐ and macro‐level factors intersect  to exacerbate drug‐related risks, and in this case, increase the likelihood of initiating  MA injection.  The considerable body of literature examining sexual risk behaviour and HIV  transmission  among men who  have  sex with men  (MSM)  informed  the  research  described  in Chapter  4.   The primary objective of  this  analysis was  to  extend  the  conceptualisation of MA‐related HIV risks to include not only individual behaviour,  but also gendered social  interactions and structural vulnerabilities.   As  in previous  studies  [47,  98,  209],  MA  use  was  found  to  be  greatly  elevated  among  sexual  minority individuals.  Of note, this particular analysis revealed that differential sets  of HIV risks and vulnerabilities were observed for males and females.  For example,  the strongest predictor of MA use among sexual minority males was having a legal  order  or  area  restriction.    In  contrast,  the  strongest  predictor  of MA  use  among  sexual minority females was sexual vulnerability in the context of sex work.  These  results  suggest  that  interventions  addressing  MA‐related  harms  among  sexual  minorities  may  need  to  be  informed  by  more  nuanced  understandings  of  the  intersections  between  drug  use,  social‐structural  HIV  vulnerabilities,  and  gender/sexual identities.       117 In Chapter 5, the impact of MA injection on emergency department utilisation  was  examined.    Although  accessing  emergency  health  care  does  not  necessarily  imply the existence of MA‐related health issues per se, it is an important marker of  acute co‐morbid conditions and MA‐associated health care utilisation patterns, and  therefore has significant  implications  for policy and programme development.   Of  particular concern was  the greatly  increased hazard of ER utilisation among youth  who frequently inject MA.  Although prior research has examined the impact of MA  use  on  rates  of  emergency  care  [242,  250],  this  is  the  first  study  to  show  an  independent  association  between  MA  injection  and  ED  utilisation  among  street‐ involved youth.  Furthermore, the high rate of ED visits directly related to substance  dependence  and  overdose  highlight  the  need  for  improved  integration  of  youth‐ friendly addiction treatment services within emergency care settings.  The analysis presented in the penultimate chapter sought to examine further  the previously observed relationship between MA use and syringe sharing  [33‐35].   Given that having difficulty accessing syringe distribution programmes is a primary  driver  of  injection‐related  risk  among  adult  IDU  [268,  279],  I  hypothesised  that  syringe access barriers would mediate  the  relationship between MA  injection and  syringe sharing among drug‐using youth.  Consistent with this hypothesis, a formal  mediation analysis demonstrated that the increased risk of syringe sharing observed  among  young  MA  injectors  was  driven  largely  by  difficulties  accessing  sterile     118 syringes.    Although  further  research  is  required  to  clarify  at what  level(s)  these  barriers may be operating, these results point to the importance of developing new  interventions to reduce service barriers and ameliorate MA‐related risks experienced  by this population.    7.2 STUDY STRENGTHS & UNIQUE CONTRIBUTIONS  Collectively,  these  research  findings offer novel and  important  insights  into  the  epidemiology  of  methamphetamine  use  among  marginalised  populations  in  Canada.   Through an exploration of MA  initiation,  trajectories, and related harms,  these results have  the ability  to guide both  the  timing and  targets of  future public  health  interventions.   Furthermore,  it  is my hope  that  this research will  inform  the  development of a broad set of evidence‐based policies and programmes,  including  those  that  involve vulnerable  subpopulations  such as  sexual minority groups and  youth, to prevent MA initiation and reduce MA‐related harms.   This  project  has  been  guided  by  the  social  epidemiologic  theories  of HIV  transmission  and  substance  use,  which  explicitly  posit  that  interactions  amongst  individual,  social, and  structural  factors  shape both  the population distribution of  vulnerability  and  one’s  individual  propensity  for  engagement  in  risk  behaviour  within  these  contexts  [294,  295].    In doing  so,  this  research  extends  the  extensive  body  of  literature  examining MA  use  among MSM, which  has  largely  sought  to     119 uncover  the  psychological  and  cultural  factors  that  influence  MA  use  and  dependence  [78,  86,  106].    The  primary  theoretical  contribution  of  this  work  is  therefore to advance the conceptual context of MA‐related research so as to include  not  only  individual‐level  behavioural  risk  factors  as  the  important  levers  in  mitigating MA‐related harms, but also  to bring  into  focus aspects of  the context  in  which these behaviours occur.    The  improved  integration  of  social  epidemiologic  approaches  within  MA  research  will  undoubtedly  point  to  novel  areas  of  intervention,  including  those  traditionally conceived as being outside  the health sector.   Although  the notion of  combination  interventions  (e.g.,  biomedical,  behavioural,  and  structural)  are  increasingly  recognized  as  instrumental  in  mounting  effective  responses  to  HIV  epidemics among marginalised groups  [296, 297], research  involving MA has only  recently begun to adopt similar frameworks [298].  Furthermore, current population‐ level strategies to reduce MA use and prevent health and social harms are often of  limited  effectiveness.    For  example,  existing policy  strategies,  including precursor  control regulations, generally tend to have restricted and transient effects [56, 298].   The state of evidence regarding universal preventive interventions for adolescents is  of similar equivocality [72, 154].  By examining a comprehensive range of individual,  social, environmental, and structural factors, this research illuminates several novel     120 targets of intervention (discussed in detail in section 7.4) that might more effectively  address MA use among vulnerable populations.      As demonstrated in Chapter 2, many inferences regarding the impact of MA  use on health rely upon cross‐sectional studies of convenience or treatment samples.   The  limitations of cross‐sectional designs have been well described, particularly  in  terms of  assessing  the direction of  causality between  independent  and dependent  variables  [299].   This  issue  is of great  salience  in  substance use  research  involving  young  people.    For  example,  some  authors  have  noted  the  failure  of  many  epidemiologic studies to resolve the direction of causality between cannabis use and  onset of psychotic symptoms in adolescents [300].   Research involving MA use has  been subjected to similar criticisms [301, 302].  Therefore, an important contribution  of  this  research  is  to  demonstrate  that  longitudinal  analytic  techniques  are  increasingly necessary  to  address many  outstanding  research questions  and more  appropriately  inform  the  development  of  MA  prevention  and  intervention  strategies.    Although  all  analyses  described  in  this  dissertation  are  longitudinal,  definitive  causal  inferences  remain  limited;  thus,  further  innovation  is  required  to  develop methods that elucidate causal pathways and underlying mechanisms.       121 7.3 LIMITATIONS  Although specific  limitations are presented  in  the discussion section of each  research  chapter,  several  general  cautions  when  interpreting  these  finds  are  warranted.   One of  the primary  limitations of  these  studies  is  that  the majority of  independent  variables  and  outcomes  relied  on  self‐report.    Retrospective  self‐ reporting of stigmatised activities and behaviours is prone to a wide array of biases,  including  recall  bias  and  socially  desirable  reporting  [303,  304].    A  number  of  techniques  were  used  to  mitigate  the  magnitude  of  these  potential  biases.    For  example, calendars, prompts, and other memory  tools are used during all VIDUS,  ACCESS, and ARYS  interviews.   These  techniques have been shown  to reduce  the  tendency  to  “telescope”  rare  events  into  the  recall period of  interest  (i.e., past  six  months)  and  to  under‐report  everyday  activities  [305].    Furthermore,  sensitive  questions are placed later in the questionnaire in order to allow subjects to become  comfortable with the  interview process and to build rapport with the  interviewers.   Several reliability studies have also demonstrated the validity of IDU and adolescent  self‐report of drug use and other behaviours [159, 306‐308].   For these reasons, it is  anticipated that the impacts of these biases (if present) are negligible.  Finally, some  variables such as HIV status and ED utilisation were not collected via self‐report and  thus are not subject to recall bias or socially desirable reporting.     122 A second  important  limitation  is  that  the cohorts  from which  the data were  derived  are  not  random  samples  of  the  populations  they  seek  to  represent.   However,  extensive  efforts were  taken  to maximise  the  representativeness  of  the  samples,  including  close  collaboration  with  relevant  service  agencies  to  identify  eligible  individuals,  snowball  sampling,  and  street‐based outreach  conducted  in  a  variety of local neighbourhoods where drug users are known to congregate.    7.4 RECOMMENDATIONS  Specific recommendations are provided at the conclusion of each chapter;  therefore,  I  focus  here  on  the  overarching  recommendations  arising  from  the  cumulative body of research.   These recommendations are  informed by  themes  that have appeared throughout this dissertation and will be elaborated upon in  this  section.    They  include:  the  implementation  of  combination  multi‐level  approaches;  the  creation  of population‐specific versus universal  interventions;  the  meaningful  engagement  of  young  people  in  service  provision;  and  the  evaluation of interventions using rigorous scientific approaches.  Services  that  are  comprehensive  and  integrated  across health  and  other  sectors  are  now  thought  to  produce  the  most  significant  and  sustained  reductions  in HIV  risk  and  transmission  at  a population  level  [297,  309].   For  example, a recently published consensus statement by the United Nations Office     123 of Drugs  and Crime  (UNODC), UNAIDS,  and  the World Health Organization  (WHO)  emphasises  the  provision  of  comprehensives  packages  of  evidence‐ based interventions to ensure universal access to HIV prevention and treatment  services for IDU [310].  It is not surprising then that combinations of approaches  (including  those  at  the  individual,  community,  and  policy  level)  are  also  recommended to address global MA consumption and related harms [6, 298].    Although  combination  interventions,  particularly  those  with  sufficient  scientific evidence base, are  certainly worthy of  implementation,  the  results of  this  research  suggest  that  some  caution  is  warranted.    For  example,  within  integrated MA approaches, the relative distribution of resources across program  components  is  rarely  explicated.    Several  analyses  have  shown  significant  disparities  in  funding  allocations  within  “comprehensive”  drug  control  strategies, often  resulting  in an over‐reliance on  law enforcement  initiatives at  the expense of evidence‐based treatment and harm reduction interventions [55].   Furthermore, attempts to implement supply control strategies in the absence of  effective  demand  reduction  interventions  can  result  in  unintended  consequences.   The displacement of MA production and consumption from the  United  States  to  Mexico  following  the  implementation  of  strict  precursor  regulations  in  the  former  is  one  such  example  [6].    A  recent  analysis  of  Canadian  hospital  admissions  also  confirmed  that  these  regulations  were     124 associated  with  an  increase  in  MA‐related  acute  care  visits  in  Canada,  due  perhaps  to  shifts  in  MA  production  from  small‐scale  operations  to  larger  organizations that tend to produce higher purity MA [56].  Of further concern is  that  the unintended  adverse  impacts of  these population‐level  approaches  are  likely  concentrated  among  individuals  who  already  experience  substantial  health  inequity  and  systemic  barriers  to  accessing  care.    It  is  therefore  recommended that future combination interventions not only allocate resources  based upon  the best‐available  evidence, but  also  include  special  consideration  for  vulnerable  groups  (e.g.,  street‐involved  youth,  LGBT  communities)  most  likely to engage in and experience harms from MA use.     Many  population  interventions  that  have  been  implemented  (e.g.,  regulation of precursor chemicals, mass media campaigns) are rarely subjected  to rigorous evaluation; furthermore, the small number of studies that have been  conducted  tend  to demonstrate  transient or minimal effects  [58, 103, 154, 298].   Additionally,  universal  approaches  may  fail  to  reach  hidden  populations  or  meet  the  needs  of  specific  vulnerable  subpopulations  [311].    Throughout  this  thesis, I have argued that  interventions specifically designed for MA users and  affected communities  should constitute a central component of comprehensive  prevention, treatment, and harm reduction strategies.  For example, the analysis  presented  in Chapter 6 demonstrated  that  compared  to other young  IDU, MA     125 injectors  experience  unique  barriers  to  accessing  harm  reduction  and  HIV  prevention  programmes.    Although  interventions  designed  specifically  for  young  MA  users  exist  (e.g.,  peer‐led  outreach,  tailored  addiction  treatment  services  and  harm  reduction  programmes),  there  is  a  scarcity  of  research  to  inform  policy  in  this  area  [312,  313].    Increased  funding  for  MA‐specific  interventions  (specifically  those  involving  marginalised  populations)  and  strengthened  research  capacity  to  evaluate  these  interventions  are  required.   Furthermore,  these  approaches  should  be  integrated within  larger multi‐level  interventions  to  prevent  unintended  impacts  such  as  shifts  from  MA  use  to  other the use of drugs that may be of equal or greater harm.   Public  health  interventions  that  aim  to  reduce  MA‐related  harms  and  connect youth with appropriate care and services should seek  to meaningfully  engage  young  people  in  the  development,  implementation,  and  evaluation  of  these  programs.    The  youth  engagement  model  suggests  that  incorporating  youths’ perspectives of the contexts, use, and harms of MA into harm reduction  programs and health services is an integral component of effective strategies to  address underlying needs  [314].   These models of  intervention are not without  challenges.   Peer‐based  education and  support models have been  critiqued by  several  authors, noting  for  example  that peer  education  approaches may  only  further essentialise behaviour as “safe” or “risky” [201]; furthermore, they may     126 fail  to  recognize  the social/structural context within which  these activities  take  place.  To guide intervention research and practice in this area, the evaluation of  successful youth‐driven programmes  that  can  serve as best‐practice models  to  address MA use among youth are recommended.     7.5 FUTURE RESEARCH DIRECTIONS  This  project  has  several  important  implications  for  future  directions  in  substance use research.  The collective body of findings highlights the importance of  longitudinal data  in monitoring evolving community drug use patterns.   Although  changes  in  community MA use patterns have been observed  in other  settings  [39,  173],  the  studies  presented  herein  are  somewhat  unique  in  that  they  captured  a  period of rapidly escalating MA prevalence and harms [33, 50].   Long‐term studies  will now  be  required  to determine  the  factors  that  influence  the direction  of MA  “epidemics” (i.e., whether use remains stable among some populations, continues to  increase or declines).   Several indicators have suggested that the prevalence of MA  use  in  some  areas  of  North  America  is  decreasing  [7],  and  further  research  is  required  to  elucidate  the  drivers  of  these  population‐level  reductions  in  MA  consumption.  A second area of future research is the examination of multiple substance use  and  the  extent  to  which  polydrug  use  exacerbates  exposure  to  health  risks  and     127 complicates  our  understanding  of  treatment  for  substance  dependence.    Some  studies have demonstrated that MA use often co‐occurs with that of other drugs [32,  315];  furthermore, MA  users who  report  higher  levels  of  polydrug  use  are more  likely  to engage  in sexual and  injection‐related HIV risk behaviour  [302, 316].   For  these reasons, future studies should seek to contextualise the use and harms of MA  within  trajectories  and  typologies  of  drug  use  that  more  accurately  reflect  true  patterns of use  in  the population.   While  the use of multiple substances over  time  can and has been analysed quantitatively, (random effects growth models and latent  class analyses for example), these models can be difficult to construct and interpret  [315].   Future research  is therefore needed to guide the development of conceptual  frameworks and analytic approaches that can be used to improve our understanding  of the relationships between the use of multiple drugs and the impact that polydrug  use has on individuals and their communities.  Many  authors  have  noted  the  absence  of  effective  pharmacologic  and  behavioural therapies for the treatment of MA use, particularly among adolescents  [132, 317, 318].   In accordance with the combination  intervention approach, further  research  is  needed  to  determine whether  pairing  these  strategies with  structural  interventions (e.g.  increased access to stable housing, drug policy changes, reforms  to law enforcement practices) may be most effective at preventing MA initiation and  simultaneously  reducing  harm.    Evaluations  of  combination  interventions  (that     128 include structural components) are not without difficulty; however, these challenges  are  not  insurmountable,  and  several  evaluations  of  structural  interventions  (primarily within HIV prevention) have been conducted [319, 320].  The evaluation  of “natural experiments” is also an important means of evaluating population‐level  impacts of (un)‐intended policy or program changes and should be considered.  For  example, time‐series analyses have been used to demonstrate that a sharp reduction  in heroin supply  in Australia was associated with subsequent  increases  in MA use  among some populations [321].  This dissertation has  focused exclusively on MA use and  its  relationship  to  HIV acquisition and risk for transmission.  Further research is needed to determine  the relationship between MA use and HIV pathogenesis among HIV‐infected users.   For  example, while  very  preliminary  research  indicates  that MA  users  receiving  highly  active  antiretroviral  therapy  (HAART)  are  less  likely  to  achieve  viral  load  suppression  [322],  the  causal  pathways  underlying  this  association  remain  to  be  determined.    Although  biologic  mechanisms  and  drug  interactions  have  been  proposed  by  several  authors  [322,  323],  the  extent  to which  adherence  and  other  individual, social, and environmental factors mediate the relationship between MA  use and HIV pathogenesis have yet to be investigated.     Finally,  although  the  conceptualisation  of  much  HIV  and  substance  use  research  is  now  firmly  rooted  in  the  risk  environment  approach,  quantitative     129 methodological advances are  required  to more accurately depict  the  influence and  interaction  of  variables  operating  at  differing  levels.    For  example,  although  quantitative  multi‐level  frameworks  are  becoming  increasingly  popular  in  some  areas of  social epidemiology  [324],  they have yet  to  contribute  significantly  to  the  substance use disciplines.   Several  recent  studies  can provide direction  [325,  326],  but  further  research  is  required  to  address  the  discord  between  quantitative  methods and conceptual models in this area.    7.6 CONCLUSIONS    This  thesis  has  brought  together  a  collection  of  quantitative  epidemiologic  studies investigating the initiation, use, and harms of MA use among marginalised  populations in Vancouver.  MA users in this setting are at an increased risk of a host  of health behaviours and harms, although perhaps not to the extent that some public  and  academic  discourses  have  previously  suggested.   Collectively,  these  findings  indicate  that  comprehensive  interventions  need  to  be  implemented  to  more  effectively address  the health and social  inequities experienced by people who use  methamphetamines.    In  order  to  avoid  further  stigmatisation  of  MA  users  and  prevent  increased vulnerability of street‐entrenched young people,  it  is  imperative  that  future  interventions  be  based  on  sound  evidence  and  be  evaluated  to  the  highest standards of scientific rigour.       130 BIBLIOGRAPHY  1.  Buxton JA, Dove NA. The burden and management of crystal meth use. Can  Med Assoc J 2008; 178(12):1537‐1539.  2.  Logan BK. Methamphetamine – effects on human performance and behavior.  Forensic Sci Rev 2002; 14(1‐2):133‐151.  3.  Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Association of dopamine transporter  reduction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers. Am J  Psychiatry 2001; 158(3):377‐382.  4.  Kish SJ. Pharmacologic mechanisms of crystal meth. Can Med Assoc J 2008;  178(13):1679‐1682.  5.  Degenhardt L, Baker A, Maher L. Methamphetamine: geographic areas and  populations at risk, and emerging evidence for effective interventions. Drug  Alcohol Rev 2008; 27(3):217‐219.  6.  Degenhardt L, Mathers B, Guarinieri M, et al. Meth/amphetamine use and  associated HIV: Implications for global policy and public health. Int J Drug  Policy 2010; 21(5):347‐358.  7.  United Nations Office on Drugs and Crime (UNDOC). World Drug Report 2010.  Vienna: UNODC; 2010.  8.  United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC). Amphetamines and  Ecstasy ‐ 2008 Global ATS Assessment. Vienna: UNODC; 2008.     131 9.  Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA).  Results from the 2007 National Survey on Drug Use and Health: National Findings.  NSDUH Series H‐34, DHHS Publication No. SMA 08‐4343. Rockville, MD:  Office of Applied Studies, SAMHSA; 2008.  10.  Addictions Foundation of Manitoba (AFM). Substance use among Manitoba  high school students. AFM. Available at:  <http://www.afm.mb.ca/pdfs/hssu.pdf>. Accessed August 30, 2010.  11.  Adlaf EM, Paglia A. Drug use among Ontario high school students, 1977‐2003:  detailed OSDUD findings. Centre for Addiction and Mental Health. Available  at: <http://www.camh.net/pfd/osdus03‐drugdetail‐final‐v4.pdf>. Accessed  August 30, 2010.  12.  Maxwell JC, Rutkowski BA. The prevalence of methamphetamine and  amphetamine abuse in North America: a review of the indicators, 1992‐2007.  Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):229‐235.  13.  Patterson TL, Semple SJ, Fraga M, et al. Comparison of sexual and drug use  behaviors between female sex workers in Tijuana and Ciudad Juarez, Mexico.  Subst Use Misuse 2006; 41(10‐12):1535‐1549.  14.  Malta M, Bastos FI, Pereira‐Koller EM, Cunha MD, Marques C, Strathdee SA. A  qualitative assessment of long distance truck driversʹ vulnerability to  HIV/AIDS in Itajai, southern Brazil. AIDS Care 2006; 18(5):489‐496.     132 15.  Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivations associated with  methamphetamine use among HIV+ men who have sex with men. J Subst Abuse  Treat 2002; 22(3):149‐156.  16.  Halkitis PN, Fischgrund BN, Parsons JT. Explanations for methamphetamine  use among gay and bisexual men in New York City. Subst Use Misuse 2005;  40(9‐10):1331‐1345.  17.  Díaz RM, Heckert AL, Sánchez J. Reasons for stimulant use among Latino gay  men in San Francisco: a comparison between methamphetamine and cocaine  users. J Urban Health 2005; 82(Suppl 1):i71‐i78.  18.  Worth H, Rawstorne P. Crystallizing the HIV epidemic: methamphetamine,  unsafe sex, and gay diseases of the will. Arch Sex Behav 2005; 34(5):483‐486.  19.  Shannon K, Strathdee S, Shoveller JA, Zhang R, Montaner JSG, Tyndall M.  Crystal methamphetamine use among female street‐based sex workers: Moving  beyond individual‐focused interventions. Drug Alcohol Depend 2010; (doi:  10.1016/j.drugalcdep.2010.07.011).  20.  Bungay V, Malchy L, Buxton JA, Johnson J, MacPherson D, Rosenfeld T. Life  with jib: A snapshot of street youthʹs use of crystal methamphetamine. Addict  Res Theory 2006; 14(3):235‐251.  21.  Russell K, Dryden DM, Liang Y, et al. Risk factors for methamphetamine use in  youth: a systematic review. BMC Pediatr 2008; 8:48.     133 22.  Sattah MV, Supawitkul S, Dondero TJ, et al. Prevalence of and risk factors for  methamphetamine use in northern Thai youth: results of an audio‐computer‐ assisted self‐interviewing survey with urine testing. Addiction 2002; 97(7):801‐ 808.  23.  Herman‐Stahl MA, Krebs CP, Kroutil LA, Heller DC. Risk and protective  factors for methamphetamine use and nonmedical use of prescription  stimulants among young adults aged 18 to 25. Addict Behav 2007; 32(5):1003‐ 1015.  24.  Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Report on the Global HIV/AIDS  Epidemic 2008. Geneva: UNAIDS; 2008.  25.  McKetin R, Ross J, Kelly E, et al. Characteristics and harms associated with  injecting versus smoking methamphetamine among methamphetamine  treatment entrants. Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):277‐285.  26.  Semple SJ, Patterson TL, Grant I. A comparison of injection and non‐injection  methamphetamine‐using HIV positive men who have sex with men. Drug  Alcohol Depend 2004; 76(2):203‐212.  27.  Darke S, Cohen J, Ross J, Hando J, Hall W. Transitions between routes of  administration of regular amphetamine users. Addiction 1994; 89(9):1077‐1083.     134 28.  Kozlov AP, Shaboltas AV, Toussova OV, et al. HIV incidence and factors  associated with HIV acquisition among injection drug users in St Petersburg,  Russia. AIDS 2006; 20(6):901‐906.  29.  Kral AH, Lorvick J, Ciccarone D, et al. HIV prevalence and risk behaviors  among men who have sex with men and inject drugs in San Francisco. J Urban  Health 2005; 82(Suppl 1):i43‐i50.  30.  Buavirat A, Page‐Shafer K, van Griensven GJ, et al. Risk of prevalent HIV  infection associated with incarceration among injecting drug users in Bangkok,  Thailand: case‐control study. Br Med J 2003; 326(7384):308.  31.  Harris NV, Thiede H, McGough JP, Gordon D. Risk factors for HIV infection  among injection drug users: results of blinded surveys in drug treatment  centers, King County, Washington 1988‐1991. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;  6(11):1275‐1282.  32.  Rusch ML, Lozada R, Pollini RA, et al. Polydrug use among IDUs in Tijuana,  Mexico: correlates of methamphetamine use and route of administration by  gender. J Urban Health 2009; 86(5):760‐775.  33.  Fairbairn N, Kerr T, Buxton JA, Li K, Montaner JS, Wood E. Increasing use and  associated harms of crystal methamphetamine injection in a Canadian setting.  Drug Alcohol Depend 2007; 88(2‐3):313‐316.     135 34.  Molitor F, Ruiz JD, Flynn N, Mikanda JN, Sun RK, Anderson R.  Methamphetamine use and sexual and injection risk behaviors among out‐of‐ treatment injection drug users. Am J Drug Alcohol Abuse 1999; 25(3):475‐493.  35.  Lorvick J, Martinez A, Gee L, Kral AH. Sexual and injection risk among women  who inject methamphetamine in San Francisco. J Urban Health 2006; 83(3):497‐ 505.  36.  Cheng WS, Garfein RS, Semple SJ, Strathdee SA, Zians JK, Patterson TL.  Increased drug use and STI risk with injection drug use among HIV‐ seronegative heterosexual methamphetamine users. J Psychoactive Drugs 2010;  42(1):11‐18.  37.  Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002; 36(5 Suppl  1):S93‐98.  38.  Gonzales R, Marinelli‐Casey P, Shoptaw S, Ang A, Rawson RA. Hepatitis C  virus infection among methamphetamine‐dependent individuals in outpatient  treatment. J Subst Abuse Treat 2006; 31(2):195‐202.  39.  Das‐Douglas M, Colfax G, Moss AR, Bangsberg DR, Hahn JA. Tripling of  methamphetamine/amphetamine use among homeless and marginally housed  persons, 1996‐2003. J Urban Health 2008; 85(2):239‐249.     136 40.  Roy E, Haley N, Leclerc P, Cedras L, Blais L, Boivin JF. Drug injection among  street youths in Montreal: Predictors of initiation. J Urban Health 2003; 80(1):92‐ 105.  41.  Marlatt GA. Harm Reduction: Pragmatic Strategies for Managing High‐Risk  Behaviors. New York: The Guilford Press; 2002.  42.  Daly GP. Homeless: Policies, Strategies, and Lives on the Street. London: Routledge;  1996.  43.  Public Health Agency of Canada (PHAC). Epi‐Update: Crystal methamphetamine  use among Canadian street‐involved youth (1999 ‐ 2005). Ottawa, ON: Surveillance  and Epidemiology Section, Community Acquired Infections Division, Centre  for Communicable Diseases and Infection Control, PHAC; 2009.  44.  Miller CL, Kerr T, Fischer B, Zhang R, Wood E. Methamphetamine injection  independently predicts hepatitis C infection among street‐involved youth in a  Canadian setting. J Adolesc Health 2009; 44(3):302‐304.  45.  Martin I, Lampinen TM, McGhee D. Methamphetamine use among  marginalized youth in British Columbia. Can J Public Health 2006; 97(4):320‐324.  46.  British Columbia Ministry of Health Services (BCMHS). Every door is the right  door: A British Columbia planning framework to address problematic substance use  and addiction. Victoria, BC: Mental Health and Addictions, BCMHS; 2004.     137 47.  Lampinen TM, McGhee D, Martin I. Increased risk of ʺclubʺ drug use among  gay and bisexual high school students in British Columbia. J Adolesc Health  2006; 38(4):458‐461.  48.  Buxton JA. Vancouver Drug Use Epidemiology: Vancouver site report for the  Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU).  CCENDU. Available at: <http://vancouver.ca/fourpillars/pdf/  report_vancouver_2005.pdf>. Accessed March 22, 2010.  49.  Callaghan RC, Tavares J, Taylor L, Veldhuizen S. A national survey of primary  methamphetamine‐related admissions to youth residential substance abuse  treatment facilities in Canada, 2005 to 2006. Can J Psychiatry 2007; 52(10):684‐ 688.  50.  Wood E, Lai C, Marshall BDL, Kerr T. Increase in fatal methamphetamine  overdoses in a Canadian setting. Am J Addict 2009; 18(3):248‐249.  51.  Lee J. Cities ask for help with crystal meth epidemic. The Vancouver Sun. 29  September, 2005, A4.  52.  Crawford T. Most addicts can buy crack or crystal meth within minutes. The  Vancouver Sun. November 25, 2009, A7.  53.  British Columbia Ministry of Health Services (BCMHS). Crystal meth and other  amphetamines: An integrated BC strategy. Victoria, BC: Mental Health and  Addictions, BCMHS; 2004.     138 54.  British Columbia Ministry of Health Services. News Release: Funding increase  for youth addictions & crystal meth. Available at:  <http://www2.news.gov.bc.ca/news_releases_2005‐2009/2006HEALTH0014‐ 000218.htm>. Accessed August 28, 2010.  55.  DeBeck K, Wood E, Montaner J, Kerr T. Canadaʹs new federal ʹNational Anti‐ Drug Strategyʹ: an informal audit of reported funding allocation. Int J Drug  Policy 2009; 20(2):188‐191.  56.  Callaghan RC, Cunningham JK, Victor JC, Liu LM. Impact of Canadian federal  methamphetamine precursor and essential chemical regulations on  methamphetamine‐related acute‐care hospital admissions. Drug Alcohol Depend  2009; 105(3):185‐193.  57.  Kerr T, Small W, Wood E. The public health and social impacts of drug market  enforcement: A review of the evidence. Int J Drug Policy 2005; 16(4):210‐220.  58.  Cunningham JK, Liu LM. Impact of methamphetamine precursor chemical  legislation, a suppression policy, on the demand for drug treatment. Soc Sci  Med 2008; 66(7):1463‐1473.  59.  Dobkin C, Nicosia N. The war on drugs: Methamphetamine, public health, and  crime. Am Econ Rev 2009; 99(1):324‐349.     139 60.  Friedman SR, Cooper HL, Tempalski B, et al. Relationships of deterrence and  law enforcement to drug‐related harms among drug injectors in US  metropolitan areas. AIDS 2006; 20(1):93‐99.  61.  Frohlich KL, Potvin L. Transcending the known in public health practice: the  inequality paradox: the population approach and vulnerable populations. Am J  Public Health 2008; 98(2):216‐221.  62.  Rhodes T. The ʹrisk environmentʹ: a framework for understanding and  reducing drug‐related harm. Int J Drug Policy 2002; 13(2):85‐94.  63.  Rhodes T, Singer M, Bourgois P, Friedman SR, Strathdee SA. The social  structural production of HIV risk among injecting drug users. Soc Sci Med 2005;  61(5):1026‐1044.  64.  Burris S, Blankenship KM, Donoghoe M, et al. Addressing the ʺrisk  environmentʺ for injection drug users: The mysterious case of the missing cop.  Milbank Q 2004; 82(1):125‐156.  65.  DiClemente RJ, Salazar LF, Crosby RA. A review of STD/HIV preventive  interventions for adolescents: Sustaining effects using an ecological approach. J  Pediatr Psychol 2007; 32(8):888‐906.  66.  Susser M, Susser E. Choosing a future for epidemiology: II. From black box to  Chinese boxes and eco‐epidemiology. Am J Public Health 1996; 86(5):674‐677.     140 67.  Moore D, Carr CA, Williams C, Richlen W, Huber M, Wagner J. An ecological  approach to addressing HIV/AIDS in the African American community. J Evid  Based Soc Work 2010; 7(1):144‐161.  68.  DeMatteo D, Major C, Block B, et al. Toronto street youth and HIV/AIDS:  Prevalence, demographics, and risks. J Adolesc Health 1999; 25(5):358‐366.  69.  Tyndall MW, Currie S, Spittal P, et al. Intensive injection cocaine use as the  primary risk factor in the Vancouver HIV‐1 epidemic. AIDS 2003; 17(6):887‐893.  70.  Strathdee SA, Palepu A, Cornelisse PG, et al. Barriers to use of free  antiretroviral therapy in injection drug users. JAMA 1998; 280(6):547‐549.  71.  Wood E, Stoltz JA, Montaner JS, Kerr T. Evaluating methamphetamine use and  risks of injection initiation among street youth: The ARYS study. Harm Reduct J  2006; 3:18.  72.  Spoth RL, Clair S, Shin C, Redmond C. Long‐term effects of universal  preventive interventions on methamphetamine use among adolescents. Arch  Pediatr Adolesc Med 2006; 160(9):876‐882.  73.  Rawson RA, Anglin MD, Ling W. Will the methamphetamine problem go  away? J Addict Dis 2002; 21(1):5‐19.  74.  World Health Organization (WHO). The Reproductive Health of Adolescents: A  Strategy for Action. Geneva: A Joint WHO/UNFPA/UNICEF Statement; 1989.     141 75.  Page‐Shafer KA, Hahn JA, Lum PJ, Ochoa K, Graves A, Moss A. Prevalence  and correlates of HIV infection among young injection drug users in San  Francisco. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31(4):422‐431.  76.  Coady MH, Latka MH, Thiede H, et al. Housing status and associated  differences in HIV risk behaviors among young injection drug users (IDUs).  AIDS Behav 2007; 11(6):854‐863.  77.  Barrington G. Case Study: YouthCO AIDS Society. Public Health Agency of  Canada. Available at: <http://www.phac‐aspc.gc.ca/hepc/pubs/pcs‐ rep/youthco‐eng.php>. Accessed August 23, 2010.  78.  Garofalo R, Mustanski BS, McKirnan DJ, Herrick A, Donenberg GR.  Methamphetamine and young men who have sex with men: understanding  patterns and correlates of use and the association with HIV‐related sexual risk.  Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161(6):591‐596.  79.  Halkitis PN, Parsons JT, Stirratt MJ. A double epidemic: crystal  methamphetamine drug use in relation to HIV transmission among gay men. J  Homosex 2001; 41(2):17‐35.  80.  Semple SJ, Patterson TL, Grant I. The context of sexual risk behavior among  heterosexual methamphetamine users. Addict Behav 2004; 29(4):807‐810.     142 81.  Degenhardt L, Roxburgh A, Black E, et al. The epidemiology of  methamphetamine use and harm in Australia. Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):243‐ 252.  82.  Sherman SG, German D, Sirirojn B, Thompson N, Aramrattana A, Celentano  DD. Initiation of methamphetamine use among young Thai drug users: a  qualitative study. J Adolesc Health 2008; 42(1):36‐42.  83.  Sheridan J, Butler R, Wheeler A. Initiation into methamphetamine use:  Qualitative findings from an exploration of first time use among a group of  New Zealand users. J Psychoactive Drugs 2009; 41(1):11‐17.  84.  Parsons JT, Kelly BC, Weiser JD. Initiation into methamphetamine use for  young gay and bisexual men. Drug Alcohol Depend 2007; 90(2‐3):135‐144.  85.  Shoptaw S, Reback CJ. Methamphetamine use and infectious disease‐related  behaviors in men who have sex with men: implications for interventions.  Addiction 2007; 102(Suppl 1):130‐135.  86.  Prestage G, Degenhardt L, Jin F, et al. Predictors of frequent use of  amphetamine type stimulants among HIV‐negative gay men in Sydney,  Australia. Drug Alcohol Depend 2007; 91(2‐3):260‐268.  87.  Shoptaw S, Reback CJ, Peck JA, et al. Behavioral treatment approaches for  methamphetamine dependence and HIV‐related sexual risk behaviors among  urban gay and bisexual men. Drug Alcohol Depend 2005; 78(2):125‐134.     143 88.  Shoptaw S, Frosch D. Substance abuse treatment as HIV prevention for men  who have sex with men. AIDS Behav 2000; 4(2):193‐203.  89.  Mausbach BT, Semple SJ, Strathdee SA, Zians J, Patterson TL. Efficacy of a  behavioral intervention for increasing safer sex behaviors in HIV‐positive MSM  methamphetamine users: results from the EDGE study. Drug Alcohol Depend  2007; 87(2‐3):249‐257.  90.  Buchacz K, McFarland W, Kellogg TA, et al. Amphetamine use is associated  with increased HIV incidence among men who have sex with men in San  Francisco. AIDS 2005; 19(13):1423‐1424.  91.  Vongsheree S, Ruchusatsawat N, Puangtabtim W, et al. High HIV‐1 prevalence  among metamphetamine users in central Thailand, 1999‐2000. J Med Assoc Thai  2001; 84(9):1263‐1267.  92.  Richards JR, Bretz SW, Johnson EB, Turnipseed SD, Brofeldt BT, Derlet RW.  Methamphetamine abuse and emergency department utilization. West J Med  1999; 170(4):198‐202.  93.  Gleghorn AA, Marx R, Vittinghoff E, Katz MH. Association between drug use  patterns and HIV risks among homeless, runaway, and street youth in northern  California. Drug Alcohol Depend 1998; 51(3):219‐227.     144 94.  Singleton J, Degenhardt L, Hall W, Zabransky T. Mortality among  amphetamine users: a systematic review of cohort studies. Drug Alcohol Depend  2009; 105(1‐2):1‐8.  95.  Iritani BJ, Hallfors DD, Bauer DJ. Crystal methamphetamine use among young  adults in the USA. Addiction 2007; 102(7):1102‐1113.  96.  Marshall BDL, Werb D. Health outcomes associated with methamphetamine  use among young people: a systematic review. Addiction 2010; 105(6):991‐1002.  97.  McKetin R, McLaren J, Riddell S, Robins L. The relationship between  methamphetamine use and violent behaviour. Sydney: Crime and Justice Bulletin  no. 97 August 2006, New South Wales Bureau of Crime Statistics and Research;  2006.  98.  Marshal MP, Friedman MS, Stall R, et al. Sexual orientation and adolescent  substance use: a meta‐analysis and methodological review. Addiction 2008;  103(4):546‐556.  99.  Saewyc E, Skay C, Richens K, Reis E, Poon C, Murphy A. Sexual orientation,  sexual abuse, and HIV‐risk behaviors among adolescents in the Pacific  Northwest. Am J Public Health 2006; 96(6):1104‐1110.  100.  Noell JW, Ochs LM. Relationship of sexual orientation to substance use,  suicidal ideation, suicide attempts, and other factors in a population of  homeless adolescents. J Adolesc Health 2001; 29(1):31‐36.     145 101.  Braine N, Des Jarlais DC, Goldblatt C, Zadoretzky C, Turner C. HIV risk  behavior among amphetamine injectors at U.S. syringe exchange programs.  AIDS Educ Prev 2005; 17(6):515‐524.  102.  Toumbourou JW, Stockwell T, Neighbors C, Marlatt GA, Sturge J, Rehm J.  Interventions to reduce harm associated with adolescent substance use. Lancet  2007; 369(9570):1391‐1401.  103.  Cunningham JK, Liu LM. Impacts of federal ephedrine and pseudoephedrine  regulations on methamphetamine‐related hospital admissions. Addiction 2003;  98(9):1229‐1237.  104.  Reuter P, Trautmann F. A report on Global Illicit Drug Markets 1998‐2007.  Utrecht, Netherlands: Trimbos Institutue; 2009.  105.  Darke S, Kaye S, McKetin R, Duflou J. Major physical and psychological harms  of methamphetamine use. Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):253‐262.  106.  Shrem MT, Halkitis PN. Methamphetamine abuse in the United States:  contextual, psychological and sociological considerations. J Health Psychol 2008;  13(5):669‐679.  107.  Maxwell JC. Emerging research on methamphetamine. Curr Opin Psychiatry  2005; 18(3):235‐242.  108.  Homer BD, Solomon TM, Moeller RW, Mascia A, DeRaleau L, Halkitis PN.  Methamphetamine abuse and impairment of social functioning: a review of the     146 underlying neurophysiological causes and behavioral implications. Psychol Bull  2008; 134(2):301‐310.  109.  Rawson RA, Gonzales R, McCann M, Ling W. Use of methamphetamine by  young people: is there reason for concern? Addiction 2007; 102(7):1021‐1022.  110.  Thomas GB, Davis CG. Comparing the perceived seriousness and actual costs of  substance abuse in Canada: Analysis drawn from the 2004 Canadian Addiction  Survey. Ottawa, ON: Canadian Centre on Substance Abuse; 2006.  111.  Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for  systematic reviews and meta‐analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009;  6(7):e1000097.  112.  World Health Organization. International statistical classification of diseases  and related health problems, 10th revision (ICD‐10). Available at:  <http://www.who.int/classifications/icd/en/>. Accessed August 25, 2009.  113.  American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental  Disorders: DSM‐IV. 4th ed., text revision. Washington, DC: American  Psychiatric Association; 2000.  114.  Downs SH, Black N. The feasibility of creating a checklist for the assessment of  the methodological quality both of randomised and non‐randomised studies of  health care interventions. J Epidemiol Community Health 1998; 52(6):377‐384.     147 115.  Yen CF, Chong MY. Comorbid psychiatric disorders, sex, and  methamphetamine use in adolescents: a case‐control study. Compr Psychiatry  2006; 47(3):215‐220.  116.  Yen C‐F, Shieh B‐L. Suicidal ideation and correlates in Taiwanese adolescent  methamphetamine users. J Nerv Ment Dis 2005; 193(7):444‐449.  117.  Gardner R, Connell PH. Amphetamine and other non‐opioid drug users  attending a special drug dependence clinic. Br Med J 1972; 2(5809):322‐325.  118.  Palmer GA, Daiss DD. Personality characteristics of adolescents with  hallucinogen, methamphetamine, and cannabis dependence: a comparative  study. J Child Adolesc Subst Abuse 2005; 15(1):37‐49.  119.  McGregor C, Srisurapanont M, Jittiwutikarn J, Laobhripatr S, Wongtan T,  White JM. The nature, time course and severity of methamphetamine  withdrawal. Addiction 2005; 100(9):1320‐1329.  120.  Uchida C. Drug abuse and psychosocial background among juvenile  delinquents: Correlation between self‐destructive behaviors and traumatic  experiences. Int Med J 1995; 2(1):34‐37.  121.  Little BB, Snell LM, Gilstrap ILC. Methamphetamine abuse during pregnancy:  Outcome and fetal effects. Obstet Gynecol 1988; 72(4):541‐544.  122.  Callor WB, Petersen E, Gray D, Grey T, Lamoreaux T, Bennett PJ. Preliminary  findings of noncompliance with psychotropic medication and prevalence of     148 methamphetamine intoxication associated with suicide completion. Crisis 2005;  26(2):78‐84.  123.  Kalant H, Kalant OJ. Death in amphetamine users: causes and rates. Can Med  Assoc J 1975; 112(3):299‐304.  124.  Pisetsky EM, Chao YM, Dierker LC, May AM, Striegel‐Moore RH. Disordered  eating and substance use in high school students: Results from the Youth Risk  Behavior Surveillance System. Int J Eat Disord 2008; 41(5):464‐470.  125.  Luncheon C, Bae S, Gonzalez A, Lurie S, Singh KP. Hispanic female  adolescentsʹ use of illicit drugs and the risk of suicidal thoughts. Am J Health  Behav 2008; 32(1):52‐59.  126.  Noffsinger S, Clements‐Nolle K, Lee W, Yang W. Violence and self‐harm  among methamphetamine using high school students: Implications for  programs and policy. 135th Annual Meeting and Exposition of the American Public  Health Association. November 3‐7, 2007; Washington, DC: Abstract no. 166254.  127.  Kessler RC, Andrews G, Colpe LJ, et al. Short screening scales to monitor  population prevalences and trends in non‐specific psychological distress.  Psychol Med 2002; 32(6):959‐976.  128.  Wu L, Schlenger WE, Galvin DM. Concurrent use of methamphetamine,  MDMA, LSD, ketamine, GHB, and flunitrazepam among American youths.  Drug Alcohol Depend 2006; 84(1):102‐113.     149 129.  Wu L, Pilowsky DJ, Schlenger WE, Galvin DM. Misuse of methamphetamine  and prescription stimulants among youths and young adults in the community.  Drug Alcohol Depend 2007; 89(2‐3):195‐205.  130.  Hall W, Hando J. Route of administration and adverse effects of amphetamine  use among young adults in Sydney, Australia. Drug Alcohol Rev 1994; 13(3):277‐ 284.  131.  Sommers I, Baskin D, Baskin‐Sommers A. Methamphetamine use among  young adults: health and social consequences. Addict Behav 2006; 31(8):1469‐ 1476.  132.  Rawson RA, Gonzales R, Obert JL, McCann MJ, Brethen P. Methamphetamine  use among treatment‐seeking adolescents in Southern California: participant  characteristics and treatment response. J Subst Abuse Treat 2005; 29(2):67‐74.  133.  Cox C, Smart RG. Social and psychological aspects of speed use. A study of  types of speed users in Toronto. Int J Addict 1972; 7(2):201‐217.  134.  Hawke JM, Jainchill N, De Leon G. Adolescent amphetamine users in  treatment: Client profiles and treatment outcomes. J Psychoactive Drugs 2000;  32(1):95‐105.  135.  Yen CF, Su YC. The associations of early‐onset methamphetamine use with  psychiatric morbidity among Taiwanese adolescents. Subst Use Misuse 2006;  41(1):35‐44.     150 136.  Celentano DD, Aramrattana A, Sutcliffe CG, et al. Associations of substance  abuse and sexual risks with self‐reported depressive symptoms in young adults  in northern Thailand. J Addict Med 2008; 2(2):66‐73.  137.  Sutcliffe CG, German D, Sirirojn B, et al. Patterns of methamphetamine use and  symptoms of depression among young adults in northern Thailand. Drug  Alcohol Depend 2009; 101(3):146‐151.  138.  Degenhardt L, Coffey C, Moran P, Carlin JB, Patton GC. The predictors and  consequences of adolescent amphetamine use: findings from the Victoria  Adolescent Health Cohort Study. Addiction 2007; 102(7):1076‐1084.  139.  Degenhardt L, Coffey C, Carlin JB, Moran P, Patton GC. Who are the new  amphetamine users? A 10‐year prospective study of young Australians.  Addiction 2007; 102(8):1269‐1279.  140.  Plüddemann A, Flisher AJ, Mathews C, Carney T, Lombard C. Adolescent  methamphetamine use and sexual risk behaviour in secondary school students  in Cape Town, South Africa. Drug Alcohol Rev 2008; 27(6):687‐692.  141.  Celentano DD, Sirirojn B, Sutcliffe CG, et al. Sexually transmitted infections and  sexual and substance use correlates among young adults in Chiang Mai,  Thailand. Sex Transm Dis 2008; 35(4):400‐405.  142.  Sutcliffe CG, Aramrattana A, Sherman SG, et al. Incidence of HIV and sexually  transmitted infections and risk factors for acquisition among young     151 methamphetamine users in northern Thailand. Sex Transm Dis 2009; 36(5):284‐ 289.  143.  Beyrer C, Razak MH, Jittiwutikarn J, et al. Methamphetamine users in northern  Thailand: changing demographics and risks for HIV and STD among  treatment‐seeking substance abusers. Int J STD AIDS 2004; 15(10):697‐704.  144.  Paz‐Bailey GMDM, Kilmarx PHM, Supawitkul SM, et al. Risk factors for  sexually transmitted diseases in Northern Thai adolescents: An audio‐ computer‐assisted self‐interview with noninvasive specimen collection. Sex  Transm Dis 2003; 30(4):320‐326.  145.  Wood E, Stoltz JA, Zhang R, Strathdee SA, Montaner JSG, Kerr T.  Circumstances of first crystal methamphetamine use and initiation of injection  drug use among high‐risk youth. Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):270‐276.  146.  Davis LE, Kalousek G, Rubenstein E. Hepatitis associated with illicit use of  intravenous methamphetamine. Public Health Rep 1970; 85(9):809‐813.  147.  Walls NE, Freedenthal S, Wisneski H. Suicidal ideation and attempts among  sexual minority youths receiving social services. Soc Work 2008; 53(1):21‐29.  148.  Baskin‐Sommers A, Sommers I. The co‐occurrence of substance use and high‐ risk behaviors. J Adolesc Health 2006; 38(5):609‐611.  149.  Werb D, Kerr T, Lai C, Montaner J, Wood E. Nonfatal overdose among a cohort  of street‐involved youth. J Adolesc Health 2008; 42(3):303‐306.     152 150.  Ochoa KC, Davidson PJ, Evans JL, Hahn JA, Page‐Shafer K, Moss AR. Heroin  overdose among young injection drug users in San Francisco. Drug Alcohol  Depend 2005; 80(3):297‐302.  151.  Di Cugno F, Perec CJ, Tocci AA. Salivary secretion and dental caries experience  in drug addicts. Arch Oral Biol 1981; 26(5):363‐367.  152.  McGrath C, Chan B. Oral health sensations associated with illicit drug abuse. Br  Dent J 2005; 198(3):159‐162.  153.  Montana Meth Project. Montana Meth: Use & Attitudes Survey 2008. New York,  NY: GfK Roper Public Affairs & Media; 2008.  154.  Erceg‐Hurn DM. Drugs, money, and graphic ads: A critical review of the  Montana Meth Project. Prev Sci 2008; 9(4):256‐263.  155.  Davey M. Grisly effect of one drug: ʹMeth Mouthʹ New York Times. June 11,  2005, A1.  156.  Canadian Dental Association. Meth mouth in the news. J Can Dent Assoc 2005;  71:454.  157.  Klasser GD, Epstein JB. The methamphetamine epidemic and dentistry. Gen  Dent 2006; 54(6):431‐439.  158.  Shaner JW. Caries associated with methamphetamine abuse. J Mich Dent Assoc  2002; 84(9):42‐47.     153 159.  Winters KC, Stinchfield RD, Henly GA, Schwartz RH. Validity of adolescent  self‐report of alcohol and other drug involvement. Int J Addict 1991;  25(11A):1379‐1395.  160.  Flisher AJ, Evans J, Muller M, Lombard C. Brief report: Test‐retest reliability of  self‐reported adolescent risk behaviour. J Adolesc 2004; 27(2):207‐212.  161.  Shew ML, Remafedi GJ, Bearinger LH, et al. The validity of self‐reported  condom use among adolescents. Sex Transm Dis 1997; 24(9):503‐510.  162.  Solbergsdottir E, Bjornsson G, Gudmundsson LS, Tyrfingsson T, Kristinsson J.  Validity of self‐reports and drug use among young people seeking treatment  for substance abuse or dependence. J Addict Dis 2004; 23(1):29‐38.  163.  Martin I, Palepu A, Wood E, Li K, Montaner J, Kerr T. Violence among street‐ involved youth: the role of methamphetamine. Eur Addict Res 2009; 15(1):32‐38.  164.  Poulin C. From attention‐deficit/hyperactivity disorder to medical stimulant  use to the diversion of prescribed stimulants to non‐medical stimulant use:  connecting the dots. Addiction 2007; 102(5):740‐751.  165.  Miura HM, Fujiki M, Shibata AM, Ishikawa K. Prevalence and profile of  methamphetamine users in adolescents at a juvenile classification home.  Psychiatry Clin Neurosci 2006; 60(3):352‐357.  166.  Harawa NT, Greenland S, Bingham TA, et al. Associations of race/ethnicity  with HIV prevalence and HIV‐related behaviors among young men who have     154 sex with men in 7 urban centers in the United States. J Acquir Immune Defic  Syndr 2004; 35(5):526‐536.  167.  Plankey MW, Ostrow DG, Stall R, et al. The relationship between  methamphetamine and popper use and risk of HIV seroconversion in the  multicenter AIDS cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45(1):85‐92.  168.  Fairbairn N, Wood E, Stoltz JA, Li K, Montaner J, Kerr T. Crystal  methamphetamine use associated with non‐fatal overdose among a cohort of  injection drug users in Vancouver. Public Health 2008; 122(1):70‐78.  169.  Brecht ML, Greenwell L, Anglin MD. Substance use pathways to  methamphetamine use among treated users. Addict Behav 2007; 32(1):24‐38.  170.  Nakamura N, Semple SJ, Strathdee SA, Patterson TL. Methamphetamine  initiation among HIV‐positive gay and bisexual men. AIDS Care 2009;  21(9):1176‐1184.  171.  Hayatbakhsh MR, Najman JM, Bor W, Williams GM. Predictors of young  adultsʹ amphetamine use and disorders: A prospective study. Drug Alcohol Rev  2009; 28(3):275‐283.  172.  Brecht ML, OʹBrien A, Von Mayrhauser C, Anglin MD. Methamphetamine use  behaviors and gender differences. Addict Behav 2004; 29(1):89‐106.     155 173.  Inglez‐Dias A, Hahn JA, Lum PJ, Evans J, Davidson P, Page‐Shafer K. Trends in  methamphetamine use in young injection drug users in San Francisco from  1998 to 2004: the UFO Study. Drug Alcohol Rev 2008; 27(3):286‐291.  174.  Harrell FE. Regression modeling strategies with applications to linear models, logistic  regression, and survival analysis. New York, NY: Springer Series in Statistics;  2001.  175.  Lima VD, Harrigan R, Murray M, et al. Differential impact of adherence on  long‐term treatment response among naive HIV‐infected individuals. AIDS  2008; 22(17):2371‐2380.  176.  Messina N, Marinelli‐Casey P, Hillhouse M, Rawson R, Hunter J, Ang A.  Childhood adverse events and methamphetamine use among men and women.  J Psychoactive Drugs 2008; Suppl 5:399‐409.  177.  Halkitis PN, Shrem MT. Psychological differences between binge and chronic  methamphetamine using gay and bisexual men. Addict Behav 2006; 31(3):549‐ 552.  178.  Jaffe C, Bush KR, Straits‐Troster K, et al. A comparison of methamphetamine‐ dependent inpatients childhood attention deficit hyperactivity disorder  symptomatology. J Addict Dis 2005; 24(3):133‐152.  179.  Ompad DC, Ikeda RM, Shah N, et al. Childhood sexual abuse and age at  initiation of injection drug use. Am J Public Health 2005; 95(4):703‐709.     156 180.  Stoltz JA, Shannon K, Kerr T, Zhang R, Montaner JS, Wood E. Associations  between childhood maltreatment and sex work in a cohort of drug‐using  youth. Soc Sci Med 2007; 65(6):1214‐1221.  181.  Neaigus A, Miller M, Friedman SR, et al. Potential risk factors for the transition  to injecting among non‐injecting heroin users: a comparison of former injectors  and never injectors. Addiction 2001; 96(6):847‐860.  182.  Des Jarlais DC, Arasteh K, Perlis T, et al. The transition from injection to non‐ injection drug use: long‐term outcomes among heroin and cocaine users in  New York City. Addiction 2007; 102(5):778‐785.  183.  Neaigus A, Gyarmathy VA, Miller M, Frajzyngier VM, Friedman SR, Des  Jarlais DC. Transitions to injecting drug use among noninjecting heroin users:  social network influence and individual susceptibility. J Acquir Immune Defic  Syndr 2006; 41(4):493‐503.  184.  Darke S, Kaye S, Ross J. Transitions between the injection of heroin and  amphetamines. Addiction 1999; 94(12):1795‐1803.  185.  Hser YI, Huang D, Brecht ML, Li L, Evans E. Contrasting trajectories of heroin,  cocaine, and methamphetamine use. J Addict Dis 2008; 27(3):13‐21.  186.  Wylie JL, Shah L, Jolly A. Incorporating geographic settings into a social  network analysis of injection drug use and bloodborne pathogen prevalence.  Health Place 2007; 13(3):617‐628.     157 187.  Kerr T, Small W, Moore D, Wood E. A micro‐environmental intervention to  reduce the harms associated with drug‐related overdose: Evidence from the  evaluation of Vancouverʹs safer injection facility. Int J Drug Policy 2007;  18(1):37‐45.  188.  Corneil TA, Kuyper LM, Shoveller J, et al. Unstable housing, associated risk  behaviour, and increased risk for HIV infection among injection drug users.  Health Place 2006; 12(1):79‐85.  189.  Borders TF, Booth BM, Han X, et al. Longitudinal changes in  methamphetamine and cocaine use in untreated rural stimulant users: racial  differences and the impact of methamphetamine legislation. Addiction 2008;  103(5):800‐808.  190.  Blankenship KM, Friedman SR, Dworkin S, Mantell JE. Structural  interventions: Concepts, challenges and opportunities for research. J Urban  Health 2006; 83(1):59‐72.  191.  Des Jarlais DC. Structural interventions to reduce HIV transmission among  injecting drug users. AIDS 2000; 14(Suppl 1):S41‐S46.  192.  Shubert V, Bernstine N. Moving from fact to policy: Housing is HIV prevention  and health care. AIDS Behav 2007; 11(Suppl 2):S172‐S181.     158 193.  Rawson RA, Marinelli‐Casey P, Anglin MD, et al. A multi‐site comparison of  psychosocial approaches for the treatment of methamphetamine dependence.  Addiction 2004; 99(6):708‐717.  194.  Hser YI, Evans E, Huang YC. Treatment outcomes among women and men  methamphetamine abusers in California. J Subst Abuse Treat 2005; 28(1):77‐85.  195.  Rose ME, Grant JE. Pharmacotherapy for methamphetamine dependence: a  review of the pathophysiology of methamphetamine addiction and the  theoretical basis and efficacy of pharmacotherapeutic interventions. Ann Clin  Psychiatry 2008; 20(3):145‐155.  196.  Public Health Agency of Canada (PHAC). Street Youth in Canada: Findings from  Enhanced Surveillance of Canadian Street Youth, 1999‐2003. Ottawa: PHAC; 2006.  197.  Mayer KH, Bradford JB, Makadon HJ, Stall R, Goldhammer H, Landers S.  Sexual and gender minority health: what we know and what needs to be done.  Am J Public Health 2008; 98(6):989‐995.  198.  Dean L, Meyer IH, Robinson K, et al. Lesbian, gay, bisexual, and transgender  health: findings and concerns. J Gay Lesbian Med Assoc 2002; 4(3):102‐151.  199.  Mays VM, Yancey AK, Cochran SD, Weber M, Fielding JE. Heterogeneity of  health disparities among African American, Hispanic, and Asian American  women: unrecognized influences of sexual orientation. Am J Public Health 2002;  92(4):632‐639.     159 200.  Wolitski RJ, Stall R, Valdiserri RO. Unequal Opportunity: Health Disparities  Affecting Gay and Bisexual Men in the United States. New York, NY: Oxford  University Press; 2007.  201.  Shoveller JA, Johnson JL. Risky groups, risky behaviour, and risky persons:  Dominating discourses on youth sexual health. Crit Public Health 2006; 16(1):47‐ 60.  202.  Diderichsen F, Evans T, Whitehead M. The social basis of disparities in health.  In: Evans T, ed. Challenging Inequities in Health: From Ethics to Action. New York,  NY: Oxford University Press, 2001: pp. 12‐23.  203.  Díaz RM, Ayala G, Bein E, Henne J, Marin BV. The impact of homophobia,  poverty, and racism on the mental health of gay and bisexual Latino men:  findings from 3 US cities. Am J Public Health 2001; 91(6):927‐932.  204.  Singer M, Clair S. Syndemics and public health: reconceptualizing disease in  bio‐social context. Med Anthropol Q 2003; 17(4):423‐441.  205.  Hughes TL, Eliason M. Substance use and abuse in lesbian, gay, bisexual and  transgender populations. J Prim Prev 2002; 22(3):263‐298.  206.  McCabe SE, Hughes TL, Bostwick WB, West BT, Boyd CJ. Sexual orientation,  substance use behaviors and substance dependence in the United States.  Addiction 2009; 104(8):1333‐1345.     160 207.  Frosch D, Shoptaw S, Huber A, Rawson RA, Ling W. Sexual HIV risk among  gay and bisexual male methamphetamine abusers. J Subst Abuse Treat 1996;  13(6):483‐486.  208.  Koblin BA, Husnik MJ, Colfax G, et al. Risk factors for HIV infection among  men who have sex with men. AIDS 2006; 20(5):731‐739.  209.  Parsons JT, Kelly BC, Wells BE. Differences in club drug use between  heterosexual and lesbian/bisexual females. Addict Behav 2006; 31(12):2344‐2349.  210.  Dluzen DE, Liu B. Gender differences in methamphetamine use and responses:  A review. Gend Med 2008; 5(1):24‐35.  211.  Dunkle KL, Jewkes RK, Brown HC, Gray GE, McIntryre JA, Harlow SD.  Gender‐based violence, relationship power, and risk of HIV infection in women  attending antenatal clinics in South Africa. Lancet 2004; 363(9419):1415‐1421.  212.  Jaffe A, Shoptaw S, Stein J, Reback CJ, Rotheram‐Fuller E. Depression ratings,  reported sexual risk behaviors, and methamphetamine use: latent growth curve  models of positive change among gay and bisexual men in an outpatient  treatment program. Exp Clin Psychopharmacol 2007; 15(3):301‐307.  213.  Radloff LS. The CES‐D Scale: A self‐report depression scale for research in the  general population. Appl Psych Meas 1977; 1(3):385‐401.     161 214.  Fast D, Small W, Wood E, Kerr T. Coming ʹdown hereʹ: young peopleʹs  reflections on becoming entrenched in a local drug scene. Soc Sci Med 2009;  69(8):1204‐1210.  215.  Dandurand Y, Griffiths C, Chin V, Chan J. Confident policing in a troubled  community: Evaluation of the Vancouver Policy Departmentʹs city‐wide enforcement  team initiative. Vancouver, BC: University College of the Fraser Valley; 2004.  216.  Liang KY, Zeger SL. Longitudinal data analysis using generalized linear  models. Biometrika 1986; 73(1):13‐22.  217.  Purcell DW, Moss S, Remien RH, Woods WJ, Parsons JT. Illicit substance use,  sexual risk, and HIV‐positive gay and bisexual men: differences by serostatus  of casual partners. AIDS 2005; 19(Suppl 1):S37‐S47.  218.  Mansergh G, Shouse RL, Marks G, et al. Methamphetamine and sildenafil  (Viagra) use are linked to unprotected receptive and insertive anal sex,  respectively, in a sample of men who have sex with men. Sex Transm Infect  2006; 82(2):131‐134.  219.  Carey JW, Mejia R, Bingham T, et al. Drug use, high‐risk sex behaviors, and  increased risk for recent HIV infection among men who have sex with men in  Chicago and Los Angeles. AIDS Behav 2009; 13(6):1084‐1096.  220.  Cochran BN, Stewart AJ, Ginzler JA, Cauce AM. Challenges faced by homeless  sexual minorities: Comparison of gay, lesbian, bisexual, and transgender     162 homeless adolescents with their heterosexual counterparts. Am J Public Health  2002; 92(5):773‐777.  221.  Tyler KA, Whitbeck LB, Hoyt DR, Cauce AM. Risk factors for sexual  victimization among male and female homeless and runaway youth. J Interpers  Violence 2004; 19(5):503‐520.  222.  Shannon K, Kerr T, Allinott S, Chettiar J, Shoveller J, Tyndall MW. Social and  structural violence and power relations in mitigating HIV risk of drug‐using  women in survival sex work. Soc Sci Med 2008; 66(4):911‐921.  223.  Kerrigan D, Ellen JM, Moreno L, et al. Environmental‐structural factors  significantly associated with consistent condom use among female sex workers  in the Dominican Republic. AIDS 2003; 17(3):415‐423.  224.  Shannon K, Strathdee SA, Shoveller J, Rusch M, Kerr T, Tyndall MW. Structural  and environmental barriers to condom use negotiation with clients among  female sex workers: implications for HIV‐prevention strategies and policy. Am  J Public Health 2009; 99(4):659‐665.  225.  Rhodes T, Kimber J, Small W, et al. Public injecting and the need for ʹsafer  environment interventionsʹ in the reduction of drug‐related harm. Addiction  2006; 101(10):1384‐1393.     163 226.  Small W, Kerr T, Charette J, Schechter MT, Spittal P. Impacts of intensified  police activity on injection drug users: Evidence from an ethnographic  investigation. Int J Drug Policy 2006; 17(2):85‐95.  227.  Marshall BDL, Kerr T, Shoveller JA, Montaner JS, Wood E. Structural factors  associated with an increased risk of HIV and sexually transmitted infection  transmission among street‐involved youth. BMC Public Health 2009; 9:7.  228.  Kerrigan D, Moreno L, Rosario S, et al. Environmental‐structural interventions  to reduce HIV/STI risk among female sex workers in the Dominican Republic.  Am J Public Health 2006; 96(1):120‐125.  229.  Bradley BS, Deighton J, Selby J. The ʹVoicesʹ project: capacity‐building in  community development for youth at risk. J Health Psychol 2004; 9(2):197‐212.  230.  Kerr T, Douglas D, Peeace W, Pierre A, Wood E. Responding to an emergency:  Education, advoacy and community care by a peer‐driven organization of drug users:  A case study of the Vancouver Area Network of Drug Users (VANDU). Ottawa, ON:  Hepatitis C Prevention Support and Research Program, Hepatitis C Division  Population and Public Health Branch, Health Canada; 2001.  231.  DeBeck K, Wood E, Zhang R, Tyndall M, Montaner J, Kerr T. Police and public  health partnerships: Evidence from the evaluation of Vancouverʹs supervised  injection facility. Subst Abuse Treat Prev Policy 2008; 3:11.     164 232.  Reback CJ, Larkins S, Shoptaw S. Changes in the meaning of sexual risk  behaviors among gay and bisexual male methamphetamine abusers before and  after drug treatment. AIDS Behav 2004; 8(1):87‐98.  233.  Colfax G, Shoptaw S. The methamphetamine epidemic: implications for HIV  prevention and treatment. Curr HIV/AIDS Rep 2005; 2(4):194‐199.  234.  Young RM, Meyer IH. The trouble with ʺMSMʺ and ʺWSWʺ: erasure of the  sexual‐minority person in public health discourse. Am J Public Health 2005;  95(7):1144‐1149.  235.  Farrow JA, Deisher RW, Brown R, Kulig JW, Kipke MD. Health and health  needs of homeless and runaway youth. A position paper of the Society for  Adolescent Medicine. J Adolesc Health 1992; 13(8):717‐726.  236.  Ensign J, Gittelsohn J. Health and access to care: Perspectives of homeless  youth in Baltimore City, U.S.A. Soc Sci Med 1998; 47(12):2087‐2099.  237.  Morey MA, Friedman LS. Health care needs of homeless adolescents. Curr Opin  Pediatr 1993; 5(4):395‐399.  238.  Christiani A, Hudson AL, Nyamathi A, Mutere M, Sweat J. Attitudes of  homeless and drug‐using youth regarding barriers and facilitators in delivery  of quality and culturally sensitive health care. J Child Adolesc Psychiatr Nurs  2008; 21(3):154‐163.     165 239.  Kushel MB, Yen IH, Gee L, Courtney ME. Homelessness and health care access  after emancipation: results from the Midwest Evaluation of Adult Functioning  of Former Foster Youth. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161(10):986‐993.  240.  Kipke MD, Montgomery SB, Simon TR, Iverson EF. ʺSubstance abuseʺ  disorders among runaway and homeless youth. Subst Use Misuse 1997; 32(7‐ 8):969‐986.  241.  Klein JD, Woods AH, Wilson KM, Prospero M, Greene J, Ringwalt C. Homeless  and runaway youthsʹ access to health care. J Adolesc Health 2000; 27(5):331‐339.  242.  Kerr T, Wood E, Grafstein E, et al. High rates of primary care and emergency  department use among injection drug users in Vancouver. J Public Health 2005;  27(1):62‐66.  243.  Tylee A, Haller DM, Graham T, Churchill R, Sanci LA. Youth‐friendly primary‐ care services: how are we doing and what more needs to be done? Lancet 2007;  369(9572):1565‐1573.  244.  Marshall BDL, Kerr T, Livingstone C, Li K, Montaner JS, Wood E. High  prevalence of HIV infection among homeless and street‐involved Aboriginal  youth in a Canadian setting. Harm Reduct J 2008; 5:35.  245.  Roberts RE, Lewinsohn PM, Seeley JR. Screening for adolescent depression: a  comparison of depression scales. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1991;  30(1):58‐66.     166 246.  Maldonado G, Greenland S. Simulation study of confounder‐selection  strategies. Am J Epidemiol 1993; 138(11):923‐936.  247.  Lima VD, Geller J, Bangsberg DR, et al. The effect of adherence on the  association between depressive symptoms and mortality among HIV‐infected  individuals first initiating HAART. AIDS 2007; 21(9):1175‐1183.  248.  Marshall BDL, Kerr T, Shoveller JA, Patterson TL, Buxton JA, Wood E.  Homelessness and unstable housing associated with an increased risk of HIV  and STI transmission among street‐involved youth. Health Place 2009; 15(3):753‐ 760.  249.  Brubacher JR, Mabie A, Ngo M, et al. Substance‐related problems in patients  visiting an urban Canadian emergency department. CJEM 2008; 10(3):198‐204.  250.  Hendrickson RG, Cloutier R, McConnell KJ. Methamphetamine‐related  emergency department utilization and cost. Acad Emerg Med 2008; 15(1):23‐31.  251.  Binks S, Hoskins R, Salmon D, Benger J. Prevalence and healthcare burden of  illegal drug use among emergency department patients. Emerg Med J 2005;  22(12):872‐873.  252.  Marsh DC, Fair BR. Addiction treatment in Vancouver. Int J Drug Policy 2006;  17(2):137‐141.  253.  Friedmann PD, Hendrickson JC, Gerstein DR, Zhang Z, Stein MD. Do  mechanisms that link addiction treatment patients to primary care influence     167 subsequent utilization of emergency and hospital care? Med Care 2006; 44(1):8‐ 15.  254.  Ensign J, Panke A. Barriers and bridges to care: voices of homeless female  adolescent youth in Seattle, Washington, USA. J Adv Nurs 2002; 37(2):166‐172.  255.  Thompson SJ, McManus H, Lantry J, Windsor L, Flynn P. Insights from the  street: Perceptions of services and providers by homeless young adults. Eval  Program Plann 2006; 29(1):34‐43.  256.  Sin DD, Svenson LW, Cowie RL, Man SF. Can universal access to health care  eliminate health inequities between children of poor and nonpoor families?: A  case study of childhood asthma in Alberta. Chest 2003; 124(1):51‐56.  257.  Kerr T, Small W, Buchner C, et al. Syringe sharing and HIV incidence among  injection drug users and increased access to sterile syringes. Am J Public Health  2010; 100(8):1449‐1453.  258.  Pouget ER, Deren S, Fuller CM, et al. Receptive syringe sharing among  injection drug users in Harlem and the Bronx during the New York State  Expanded Syringe Access Demonstration Program. J Acquir Immune Defic Syndr  2005; 39(4):471‐477.  259.  Des Jarlais C, Perlis T, Friedman SR, et al. Behavioral risk reduction in a  declining HIV epidemic: Injection drug users in New York City, 1990‐1997. Am  J Public Health 2000; 90(7):1112‐1116.     168 260.  Gibson DR, Flynn NM, Perales D. Effectiveness of syringe exchange programs  in reducing HIV risk behavior and HIV seroconversion among injecting drug  users. AIDS 2001; 15(11):1329‐1341.  261.  Wodak A, Cooney A. Do needle syringe programs reduce HIV infection among  injecting drug users: a comprehensive review of the international evidence.  Subst Use Misuse 2006; 41(6‐7):777‐813.  262.  Golub ET, Strathdee SA, Bailey SL, et al. Distributive syringe sharing among  young adult injection drug users in five U.S. cities. Drug Alcohol Depend 2007;  91(Suppl 1):S30‐38.  263.  Lloyd‐Smith E, Kerr T, Zhang R, Montaner JSG, Wood E. High prevalence of  syringe sharing among street involved youth. Addict Res Theory 2008; 16(4):353‐ 358.  264.  Wagner KD, Hudson SM, Latka MH, et al. The effect of intimate partner  violence on receptive syringe sharing among young female injection drug  users: an analysis of mediation effects. AIDS Behav 2009; 13(2):217‐224.  265.  Bailey SL, Huo D, Garfein RS, Ouellet LJ. The use of needle exchange by young  injection drug users. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34(1):67‐70.  266.  Sherman S, Rusch M, Golub ET. Correlates of safe syringe acquisition and  disposal practices among young IDUs: Broadening our notion of risk. J Drug  Issues 2004; 34(4):895‐911.     169 267.  Gindi RM, Rucker MG, Serio‐Chapman CE, Sherman SG. Utilization patterns  and correlates of retention among clients of the needle exchange program in  Baltimore, Maryland. Drug Alcohol Depend 2009; 103(3):93‐98.  268.  Wood E, Tyndall MW, Spittal PM, et al. Factors associated with persistent high‐ risk syringe sharing in the presence of an established needle exchange  programme. AIDS 2002; 16(6):941‐943.  269.  Taussig JA, Weinstein B, Burris S, Jones TS. Syringe laws and pharmacy  regulations are structural constraints on HIV prevention in the US. AIDS 2000;  14(Suppl 1):S47‐S51.  270.  Finlinson HA, Oliver‐Vélez D, Colón HM, et al. Syringe acquisition and use of  syringe exchange programs by Puerto Rican drug injectors in New York and  Puerto Rico: Comparisons based on quantitative and qualitative methods.  AIDS Behav 2000; 4(4):341‐351.  271.  Baron RM, Kenny DA. The moderator‐mediator variable distinction in social  psychological research: conceptual, strategic, and statistical considerations. J  Pers Soc Psychol 1986; 51(6):1173‐1182.  272.  Wood E, Montaner JS, Li K, et al. Burden of HIV infection among Aboriginal  injection drug users in Vancouver, British Columbia. Am J Public Health 2008;  98(3):515‐519.     170 273.  Sherman SG, Latkin CA, Gielen AC. Social factors related to syringe sharing  among injecting partners: a focus on gender. Subst Use Misuse 2001; 36(14):2113‐ 2136.  274.  Kerr T, Tyndall M, Li K, Montaner J, Wood E. Safer injection facility use and  syringe sharing in injection drug users. Lancet 2005; 366(9482):316‐318.  275.  Gu J, Wang R, Chen H, et al. Prevalence of needle sharing, commercial sex  behaviors and associated factors in Chinese male and female injecting drug  user populations. AIDS Care 2009; 21(1):31‐41.  276.  Smith KW, McGraw SA, Costa LA, McKinlay JB. A self‐efficacy scale for HIV  risk behaviors: Development and evaluation. AIDS Educ Prev 1996; 8(2):97‐105.  277.  Sobel ME. Asymptotic intervals for indirect effects in structural equation  models. In: Leinhardt S, ed. Sociological Methodology. San Fransisco, CA: Jossey‐ Bass Publishers, 1982: pp. 290‐312.  278.  van Griensvan F, Keawkungwal J, Tappero JW, et al. Lack of increased HIV risk  behavior among injection drug users participating in the AIDSVAX B/E HIV  vaccine trial in Bangkok, Thailand. AIDS 2004; 18(2):295‐301.  279.  Wood E, Tyndall MW, Spittal PM, et al. Needle exchange and difficulty with  needle access during an ongoing HIV epidemic. Int J Drug Policy 2002; 13(2):95‐ 102.     171 280.  Rockwell R, Des Jarlais DC, Friedman SR, Perlis TE, Paone D. Geographic  proximity, policy and utilization of syringe exchange programmes. AIDS Care  1999; 11(4):437‐442.  281.  Bruneau J, Daniel M, Kestens Y, Zang G, Genereux M. Associations between  HIV‐related injection behaviour and distance to and patterns of utilisation of  syringe‐supply programmes. J Epidemiol Community Health 2008; 62(9):804‐810.  282.  Fast D, Shoveller J, Shannon K, Kerr T. Safety and danger in downtown  Vancouver: Understandings of place among young people entrenched in an  urban drug scene. Health Place 2010; 16(1):51‐60.  283.  Zule WA, Desmond DP. An ethnographic comparison of HIV risk behaviors  among heroin and methamphetamine injectors. Am J Drug Alcohol Abuse 1999;  25(1):1‐23.  284.  Sears C, Guydish JR, Weltzien EK, Lum PJ. Investigation of a secondary syringe  exchange program for homeless young adult injection drug users in San  Francisco, California, U.S.A. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27(2):193‐201.  285.  Darke S, Ross J, Cohen J, Hando J, Hall W. Injecting and sexual risk‐taking  behaviour among regular amphetamine users. AIDS Care 1995; 7(1):19‐26.  286.  Kaye S, Darke S. A comparison of the harms associated with the injection of  heroin and amphetamines. Drug Alcohol Depend 2000; 58(1‐2):189‐195.     172 287.  Shaw SY, Shah L, Jolly AM, Wylie JL. Identifying heterogeneity among  injection drug users: a cluster analysis approach. Am J Public Health 2008;  98(8):1430‐1437.  288.  Hahn JA, Page‐Shafer K, Lum PJ, Ochoa K, Moss AR. Hepatitis C virus  infection and needle exchange use among young injection drug users in San  Francisco. Hepatology 2001; 34(1):180‐187.  289.  Sherman SG, Cheng Y, Kral AH. Prevalence and correlates of opiate overdose  among young injection drug users in a large U.S. city. Drug Alcohol Depend  2007; 88(2‐3):182‐187.  290.  Montgomery SB, Hyde J, De Rosa CJ, et al. Gender differences in HIV risk  behaviors among young injectors and their social network members. Am J Drug  Alcohol Abuse 2002; 28(3):453‐475.  291.  Cooper HL, Bossak B, Tempalski B, Des Jarlais DC, Friedman SR. Geographic  approaches to quantifying the risk environment: drug‐related law enforcement  and access to syringe exchange programmes. Int J Drug Policy 2009; 20(3):217‐ 226.  292.  Roy E, Haley N, Leclerc P, et al. HIV incidence among street youth in Montreal,  Canada. AIDS 2003; 17(7):1071‐1075.  293.  Bruneau J, Lamothe F, Soto J, et al. Sex‐specific determinants of HIV infection  among injection drug users in Montreal. Can Med Assoc J 2001; 164(6):767‐773.     173 294.  Galea S, Nandi A, Vlahov D. The social epidemiology of substance use.  Epidemiol Rev 2004; 26:36‐52.  295.  Poundstone KE, Strathdee SA, Celentano DD. The social epidemiology of  human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome.  Epidemiol Rev 2004; 26:22‐35.  296.  Degenhardt L, Mathers B, Vickerman P, Rhodes T, Latkin C, Hickman M.  Prevention of HIV infection for people who inject drugs: why individual,  structural, and combination approaches are needed. Lancet 2010; 376(9737):285‐ 301.  297.  Marshall BDL, Wood E. Towards a comprehensive approach to HIV prevention  for people who use drugs. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; (in press).  298.  Colfax G, Santos GM, Chu P, et al. Amphetamine‐group substances and HIV.  Lancet 2010; 376(9739):458‐474.  299.  Flanders WD, Lin L, Pirkle JL, Caudill SP. Assessing the direction of causality  in cross‐sectional studies. Am J Epidemiol 1992; 135(8):926‐935.  300.  Fergusson DM, Horwood LJ, Swain‐Campbell NR. Cannabis dependence and  psychotic symptoms in young people. Psychol Med 2003; 33(1):15‐21.  301.  Cheng WS, Garfein RS, Semple SJ, Strathdee SA, Zians JK, Patterson TL.  Differences in sexual risk behaviors among male and female HIV‐seronegative     174 heterosexual methamphetamine users. Am J Drug Alcohol Abuse 2009; 35(5):295‐ 300.  302.  Patterson TL, Semple SJ, Zians JK, Strathdee SA. Methamphetamine‐using  HIV‐positive men who have sex with men: correlates of polydrug use. J Urban  Health 2005; 82(Suppl 1):i120‐i126.  303.  Schroder KE, Carey MP, Vanable PA. Methodological challenges in research on  sexual risk behavior: II. Accuracy of self‐reports. Ann Behav Med 2003; 26(2):104‐ 123.  304.  McFarlane M, St Lawrence JS. Adolescentsʹ recall of sexual behavior:  consistency of self‐report and effect of variations in recall duration. J Adolesc  Health 1999; 25(3):199‐206.  305.  Hammersley R. A digest of memory phenomena for addiction research.  Addiction 1994; 89(3):283‐293.  306.  Needle R, Fisher DG, Weatherby N, et al. Reliability of self‐reported HIV risk  behaviors of drug users. Psychol Addict Behav 1995; 9(4):242‐250.  307.  Darke S. Self‐report among injecting drug users: a review. Drug Alcohol Depend  1998; 51(3):253‐263.  308.  McElrath K, Chitwood DD, Griffin DK, Comerford M. The consistency of self‐ reported HIV risk behavior among injection drug users. Am J Public Health  1994; 84(12):1965‐1970.     175 309.  Donoghoe MC, Verster A, Pervilhac C, Williams P. Setting targets for universal  access to HIV prevention, treatment and care for injecting drug users (IDUs):  towards consensus and improved guidance. Int J Drug Policy 2008; 19(Suppl  1):S5‐S14.  310.  World Health Organization (WHO). WHO, UNODC, UNAIDS technical guide for  countries to set targets for universal access to HIV prevention, treatment and care for  injecting drug users. Geneva: WHO, UNODC, UNAIDS; 2009.  311.  Sumartojo E, Carey JW, Doll LS, Gayle H. Targeted and general population  interventions for HIV prevention: towards a comprehensive approach. AIDS  1997; 11(10):1201‐1209.  312.  Sherman SG, Sutcliffe C, Srirojn B, Latkin CA, Aramratanna A, Celentano DD.  Evaluation of a peer network intervention trial among young  methamphetamine users in Chiang Mai, Thailand. Soc Sci Med 2009; 68(1):69‐79.  313.  Four Pillars Coalition. Integrating stakeholders around crystal meth. City of  Vancouver. Available at: <http://vancouver.ca/fourpillars/newsletter/Feb05/  data/Integratingstakeholdersaro~.htm>. Accessed September 9, 2010.  314.  Paterson BL, Panessa C. Engagement as an ethical imperative in harm  reduction involving at‐risk youth. Int J Drug Policy 2008; 19(1):24‐32.     176 315.  Brecht ML, Huang D, Evans E, Hser YI. Polydrug use and implications for  longitudinal research: ten‐year trajectories for heroin, cocaine, and  methamphetamine users. Drug Alcohol Depend 2008; 96(3):193‐201.  316.  Darke S, Hall W. Levels and correlates of polydrug use among heroin users and  regular amphetamine users. Drug Alcohol Depend 1995; 39(3):231‐235.  317.  Ling W, Rawson R, Shoptaw S. Management of methamphetamine abuse and  dependence. Curr Psychiatry Rep 2006; 8(5):345‐354.  318.  Srisurapanont M, Sombatmai S, Boripuntakul T. Brief intervention for students  with methamphetamine use disorders: a randomized controlled trial. Am J  Addict 2007; 16(2):111‐116.  319.  Bonell C, Hargreaves J, Strange V, Pronyk P, Porter J. Should structural  interventions be evaluated using RCTs? The case of HIV prevention. Soc Sci  Med 2006; 63(5):1135‐1142.  320.  Kidder DP, Wolitski RJ, Royal S, et al. Access to housing as a structural  intervention for homeless and unstably housed people living with HIV:  Rationale, methods, and implementation of the housing and health study. AIDS  Behav 2007; 11(Suppl 2):S149‐S161.  321.  Topp L, Day C, Degenhardt L. Changes in patterns of drug injection concurrent  with a sustained reduction in the availability of heroin in Australia. Drug  Alcohol Depend 2003; 70(3):275‐286.     177 322.  Ellis RJ, Childers ME, Cherner M, Lazzaretto D, Letendre S, Grant I. Increased  human immunodeficiency virus loads in active methamphetamine users are  explained by reduced effectiveness of antiretroviral therapy. J Infect Dis 2003;  188(12):1820‐1826.  323.  Gavrilin MA, Mathes LE, Podell M. Methamphetamine enhances cell‐ associated feline immunodeficiency virus replication in astrocytes. J Neurovirol  2002; 8(3):240‐249.  324.  Krieger N. Theories for social epidemiology in the 21st century: an ecosocial  perspective. Int J Epidemiol 2001; 30(4):668‐677.  325.  Galea S, Hall C, Kaplan GA. Social epidemiology and complex system dynamic  modelling as applied to health behaviour and drug use research. Int J Drug  Policy 2009; 20(3):209‐216.  326.  Halkitis PN, Mukherjee PP, Palamar JJ. Multi‐level modeling to explain  methamphetamine use among gay and bisexual men. Addiction 2007; 102(Suppl  1):76‐83.  178  APPENDIX 1: Electronic search strategy to identify studies examining health outcomes associated with  methamphetamine use  Database  Search Strategies  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  Ovid MEDLINE® 1950 to  Present with Daily Update  Searched:  January 2, 2009  472 results,  48 duplicates =   424 potentially relevant  studies  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21    23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     179 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25 to (english language)  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.  Ovid MEDLINE® In‐ Process & Other Non‐ Indexed Citations  Searched:  January 2, 2009  37 results, 20 duplicates =   441 potentially relevant  studies  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21  23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     180 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25 to (english language)  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.    All EBM Review –  Cochrane DSR, ACP  Journal Club, DARE,  CCTR, CMR, HTA, and  NHSEED  Searched:   January 2, 2009  36 results, 0 duplicates =  477 potentially relevant  studies  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21  23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     181 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25 to (english language)  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.  EMBASE 1988 to 2008  Week 52  Searched:   January 2, 2009  395 results,   136 duplicates =  736 potentially relevant  studies  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21  23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     182 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25 to (english language)  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.  International  Pharmaceutical Abstracts  1970 to Nov 2008  Searched:   January 2, 2009  4 results, 3 dupliates =  737 potentially relevant  studies  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21  23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     183 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25 to (english language)  1. (meth?amphetamine$ or metamphetamine$ or methylamphetamine$ or “crystal meth$” or  metamfetamine$ or “d‐methamphetamine$” or “dextro‐methamphetamine$”).mp.  Journals@Ovid Full Text  Dec 31, 2008  Searched:   January 2, 2009  616 results, 27 duplicates =  1326 potentially relevant  studies  2. randomized controlled trial.pt.  3. controlled clinical trial.pt.  4. “randomi?ed controlled trial$”.mp.  5. “random allocation”.mp.  6. “double blind method”.mp.  7. “single blind method”.mp.  8. clinical trial.pt.  9. exp Clinical Trial/  10. ((clin$ or control$) adj25 trial$).ti,ab.  11. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.  12. Placebos/  13. placebo$.ti,ab.  14. random$.ti,ab.  15. Research Design/  16. Comparative Study/  17. exp case‐control studies/ or exp cohort studies/ or exp longitudinal studies/ or exp follow‐up studies/ or  exp prospective studies/ or exp evaluation studies/ or exp cross‐sectional studies/  18. (cohort or “case?control$” or control$ or observational or prospectiv$ or retrospectiv$ or ʺtime seriesʺ or  ʺtime?seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase?comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase?referentʺ or ʺcross  sectionalʺ or ʺcross?sectionalʺ or risk$ or effectiveness or ʺmulti cent$ʺ or multi?cent$ or multi?site or ʺmulti  site”).ti,ab.  19. multicenter study.pt  20. (ct or di or ep or et or pc or rh or th or dm).fs.  21. exp Risk Factors/ or exp Causality/ or exp Behavior Therapy/ or exp Substance Abuse Treatment Centers/  or exp Substance‐Related Disorders/  22. or/2‐21  23. 22 and 1  24. (child$ or schoolchild$ or p?ediatric or adolescent$ or juvenil$ or teen$5 or youth$ or “young adult$” or     184 Database  Search Strategies  highschool$ or “high school$”).mp.  25. 24 and 23  26. limit 25  CINAHL with Full Text  (EBSCOhost)  Searched:  January 3, 2009  199 results, 57 duplicates =  1468 potentially relevant  studies  S1. (MH “Methamphetamine+”)  S2. methamphetamine* or “meth amphetamine*” or “meth‐amphetamine*”  or metamphetamine* or  methylamphetamine* or “crystal meth*”  S3. S2 or S1  S4. child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”  S5. S4 and S3  S6. S5 limit language: English  PsychINFO (EBSCOhost)  Searched:  January 3, 2009  402 results,  145 duplictes =  1725 potentially relevant  studies  S1. MJ “Methamphetamine*” or DE “Methamphetamine*”  S2. methamphetamine* or “meth amphetamine*” or “meth‐amphetamine*”  or metamphetamine* or  methylamphetamine* or “crystal meth*”  S3. S2 or S1  S4. S3 limit publication year: 1990‐2009; language: English  S5. S4 limit population group: Human, Male, Female, Inpatient, Outpatient  S6. S5 limit age groups: Childhood (birth‐12 yrs), School Age (6‐12 yrs), Adolescence (13‐17 yrs), Young  Adulthood (18‐29 yrs)  S7. child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”   S8. S5 and S7  S9. S6 or S8  Science Citation Index  Expanded and Social  Sciences Citation Index  (via Web of Science®)  Searched:  January 3, 2009  206 results,  125 duplicates =  1806 potentially relevant  1. TS=(meth$amphetamine* or metamphetamine* or methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ or  metamfetamine* or ʺd‐methamphetamine*ʺ or ʺdextro‐methamphetamine*ʺ or ʺmeth amphetamine*ʺ)  2. TS=(ʺrandomi$ed controlled trial*ʺ)   3. TS=(ʺcontrolled clinical trial*ʺ)  4. TS=(ʺrandom allocationʺ)   5. TS=(ʺdouble blindʺ OR ʺsingle blind*ʺ)  6. TS=(ʺclinical trial*ʺ)  7. TS=(placebo* or random*)   8. TS=(ʺresearch designʺ)  9. TS=(ʺcomparative stud*ʺ or ʺevaluation stud*ʺ or ʺfollow$up stud*ʺ or ʺprospective stud*ʺ or ʺcontrolled     185 Database  Search Strategies  studies  trial*ʺ)  10. TS=(cohort or ʺcase$control*ʺ or ʺcase controlʺ or control* or observational or prospectiv* or retrospectiv*  or ʺtime seriesʺ or ʺtime$seriesʺ or ʺcase comparisonʺ or ʺcase$comparisonʺ or ʺcase referentʺ or  ʺcase$referentʺ or ʺcross sectionalʺ or ʺcross$sectionalʺ or risk* or effectiveness or ʺmulti cent*ʺ or multi$cent*  or multi$site or ʺmulti siteʺ or longitudinal or predict* or prevent* or risk* or causal*)  11. #10 OR #9 OR #8 OR #7 OR #6 OR #5 OR #4 OR #3 OR #2  12. #11 AND #1  13. TS=(child* or schoolchild* or p$ediatric or adolescent* or juvenil* or teen* or youth* or ʺyoung adult*ʺ or  highschool* or ʺhigh school*ʺ)   14. #13 AND #12  15. #14 AND Language=(English) AND Document Type=(Article OR Correction, Addition OR Correction,  Addition OR Database Review OR Discussion OR Editorial Material OR Letter OR Meeting Abstract OR  Meeting Summary OR Meeting‐Abstract OR Proceedings Paper OR Reprint OR Review)  CAB Direct (CAB  Abstracts and Global  Health) – Dec 24, 2008  Searched:  January 3, 2009  47 results, 33 duplicates =   1820 potentially relevant  studies  1. child* or youth* or adolescen* or “young adult”  2. methamphetamine*  3. methylamphetamine*  4. 2 or 3  5. 4 and 1  ERIC  Searched:  January 3, 2009  23 results,  1843 potentially relevant  studies  1. methamphetamine* or “crystal meth” or “meth amphetamine” or “meth‐amphetamine” or  metaphetamine* or methylamphetamine* or metafetamine*  2. publication types: journal articles and/or numerical/quantitative data OR reports descriptive OR reports  evaluative OR reports research  PubMed ®  Searched:  January 4, 2009  1. methamphetamine[MeSH]  2. methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or methylamphetamine* or “crystal  meth*” or metamfetamine* or ʺd‐methamphetamine*ʺ or ʺdextro‐methamphetamine*ʺ  3. #2 or #1     186 Database  Search Strategies  446 results,  336 duplicates =   1953 potentially relevant  studies  4. child or children or schoolchild* or pediatric* or paediatric* or adolescent* or juvenil* or teen* or youth* or  ʺyoung adult*ʺ or highschool* or ʺhigh school*ʺ  5. #4 and #3  6. #5 Limits: Publication Date from 1990/01/01 to 2009/01/04, Humans, Clinical Trial, Letter, Meta‐Analysis,  Randomized Controlled Trial, Review, Classical Article, Comparative Study, Controlled Clinical Trial,  Corrected and Republished Article, English Abstract, Evaluation Studies, Government Publications,  Historical Article, Journal Article, Lectures, Multicenter Study, Validation Studies, English  Sociological Abstracts  Searched:  January 9, 2009  61 results, 21 duplicates =   1993 potentially relevant  studies  1. methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or methylamphetamine* or ʺcrystal  meth*ʺ or metaphetamine* or metafetamine*  2. child* or schoolchild* or pediatric* or paediatric* or adolescent* or juvenil* or teen* or ʺyoung adult*ʺ or  youth*  SocINDEX with Full Text  (EBSCOhost)  Searched:  January 9, 2009  121 results, 27 duplicates =  2087 potentially relevant  studies  1. SU methamphetamine  2.  methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or metamphetamine* or  methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ   3. S2 or S1  4.  child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”    5. S4 and S3  6. limit S5:  Document Type: Abstract, Article, Book Chapter, Book Entry, Conference Paper, Dissertation,  Editorial, Erratum, Essay, Letter, Proceeding, Report  Academic Search  Complete (EBSCOhost)  Searched:  January 9, 2009  97 results, 59 duplicates =   2125 potentially relevant  studies  1. SU methamphetamine  2. methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or metamphetamine* or  methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ    3. S2 or S1  4. child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”    5. S4 and S3  6. limit S5: Scholarly (Peer Reviewed) Journals;  7. random* or control* or trial* or blind* or placebo* or comparative* or ʺcase‐controlʺ or ʺcase controlʺ or  cohort or longitudinal or ʺfollow‐upʺ or ʺtime seriesʺ or ʺtime‐seriesʺ or prospective or retrospective or ʺcase     187 Database  Search Strategies  comparisonʺ or ʺcase‐comparisonʺ or ʺcase referentʺ or ʺcase‐referentʺ or ʺcross sectionalʺ or ʺcross‐sectionalʺ  or risk* or effectiveness or evaluation or ʺmulti cent*ʺ or ʺmulti‐cent*ʺ or ʺmulti‐siteʺ or ʺmulti siteʺ or  epidemiol* or ʺpublic healthʺ or observational    8. S7 and S6  LGBT Life with Full Text  Searched:  January 19, 2009  8 results, 0 duplicates =   2133 potentially relevant  studies  1. SU methamphetamine  2. methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or metamphetamine* or  methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ    3. S2 or S1  4. child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”    5. S4 and S3  6. limit S5 to Publication Type: Academic Journal  Biomedical Reference  Collection:  Comprehensive  (EBSCOhost)  Searched:  January 19, 2009  11 results, 0 duplicates =   2144 potentially relevant  studies  1. SU methamphetamine  2. methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or metamphetamine* or  methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ    3. S2 or S1  4. child* or schoolchild* or pediatric or paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or “young  adult*” or highschool* or “high school*”    5. S4 and S3  ProQuest Dissertations  and Theses – Full Text  Searched:  January 19, 2009  30 results, 9 duplicates =  2165 potentially relevant  studies  1. (methamphetamine* or ʺmeth amphetamine*ʺ or ʺmeth‐amphetamine*ʺ or metamphetamine* or  methylamphetamine* or ʺcrystal meth*ʺ or metafetamine) AND (child* or schoolchild* or pediatric or  paediatric or adolescent* or juvenile* or teen* or youth* or ʺyoung adult*ʺ or highschool* or ʺhigh school*ʺ)  Conference Papers Index  Searched:  1. (methamphetamine* or (ʺmeth amphetamine*ʺ) or ʺmeth‐amphetamine*ʺ) or (metaphetamine* or (ʺcrystal  meth*ʺ) or methylamphetamine*)  2.  (child* or schoolchild* or pediatric*) or (paediatric* or adolescent* or juvenile*) or (teen* or youth* or     188 Database  Search Strategies  January 19, 2009  20 results, 0 duplicates =   2185 potentially relevant  studies  (ʺyoung adult*ʺ)  3. 1 and 2  Native Health Research  Database  Searched:  January 19, 2009  2 results, 0 duplicates =   2187 potentially relevant  studies  1. methamphetamine  2. limit 1 to publication type: journal article, research manuscript, conference paper, evaluation study,  comment, conference report, special studies/intiatives, review, multidisciplinary case study, commentary,  review article, report, validation study, journal article comment, statistical report  BioMed Central  Searched:  January 31, 2009  20 results, 0 duplicates =   2207 potentially relevant  studies  1. (methamphetamine* OR ʺmeth amphetamine*ʺ OR ʺmeth‐amphetamine*ʺ OR metamphetamine* OR  methylamphetamine* OR ʺcrystal meth*ʺ [TIAB])  2. (child* OR schoolchild* OR pediatric OR paediatric OR adolescent* OR juvenile* OR teen* OR youth* OR  ʺyoung adult*ʺ OR highschool* OR ʺhigh school*ʺ) [TIAB]  3. 2 and 1  NLM Gateway Meeting  Abstracts  Searched:  January 31, 2009  107 results, 1 duplicates =   2313 potentially relevant  studies  1. methamphetamine  * 228 additional duplicates found = 2085 potentially relevant unique records found     189 APPENDIX 2: Checklist for quality assessment of eligible studies in systematic review  Domain  Criteria  Scoring  Is the hypothesis/aim/objective of the study clearly described?  yes (1) or no (0)  Are the main outcomes to be measured clearly described in the Introduction or Methods  section?  yes (1) or no (0)  Are the characteristics of the individuals included in the study clearly described?  yes (1) or no (0)  Are the distributions of principal confounders in each group of subjects to be compared clearly  described?  yes (1) or no (0)  Are the main findings of the study clearly described?  yes (1) or no (0)  Does the study provide estimates of the random variability in the data for the main outcome  (IQR, standard deviation, etc.)?  yes (1) or no (0)  Reporting  Have actual probability values been reported (e.g., 0.035 rather than <0.05 for the main  outcomes except where the probability value is <0.001?  yes (1) or no (0)  Were the subjects that were asked to participate in the study representative of the entire  population from which they were recruited?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  External  Validity  Were those subjects who were prepared to participate in the study representative of the entire  population from which they were recruited?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  If the results of the study were based on “data dredging”, was this made clear?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  In trials and cohort studies, do the analyses adjust for different lengths of follow‐up of patients,  or in case‐control studies, is the time period between the exposure and outcomes the same for  cases and controls?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Were the statistical tests used to assess the main outcomes appropriate?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Internal  Validity – Bias  Were the main outcome measures used accurate (valid and reliable)?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)     190 Domain  Criteria  Scoring  Were the patients in different groups (trials or cohort studies) or were cases and controls (case‐ control studies) recruited from the same population?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Were study subjects in different groups (trial and cohort studies) or were the cases and  controls (case‐control studies) recruited over the same period of time?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Was there adequate adjustment for confounding in the analyses from which the main findings  were drawn?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Internal  Validity –  Confounding  Were losses to follow‐up taken into account?  yes (1), no () or  undetermined (0)  Power  Did the study have sufficient power to detect a significant different between the two groups  (trial and cohort studies) or cases and controls (case‐control studies)?  yes (1), no (0) or  undetermined (0)  Total    /18